林敏，陳寶安

(東南大學附屬中大醫(yī)院 血液科，江蘇 南京 210009)

·綜 述·

沙利度胺對骨髓增生異常綜合征治療的研究進展

林敏，陳寶安

(東南大學附屬中大醫(yī)院 血液科，江蘇 南京 210009)

沙利度胺曾因其致畸作用而被禁用，但近年來的基礎研究和臨床試驗讓人們對它有了新的認識。在惡性腫瘤的治療中，沙利度胺也扮演著越來越重要的角色，其免疫調節(jié)以及抗血管新生作用在治療骨髓增生異常綜合征上取得了一定的療效。作者就近年來沙利度胺治療骨髓增生異常綜合征的研究進展作一綜述。

沙利度胺；骨髓增生異常綜合征；文獻綜述

沙利度胺，又名反應停。化學名稱為α-酞胺哌啶酮。曾于20世紀50年代作為鎮(zhèn)靜劑用于早孕反應的治療，1961年因其致畸作用而被禁用。但近年來的基礎研究和臨床試驗使人們對于沙利度胺有了新的認識。它的抗血管生成及免疫調節(jié)作用使其在多種惡性腫瘤治療中的應用日益廣泛。作者對沙利度胺在骨髓增生異常綜合征(MDS)治療中的應用作一綜述。

1 沙利度胺治療MDS可能的作用機制

在MDS中，骨髓衰竭表現為無效造血，這是由于有大量的造血祖細胞和成熟細胞通過促凋亡細胞因子的介導而凋亡，這些因子包括TNF-α、IL-6、IL-1β和IL-10等。Mariana等[1]研究認為，沙利度胺是作用于MDS患者骨髓微環(huán)境的藥物之一，并有促進IL-10、IL-6、IL-1β等細胞因子分泌的作用。有研究者對6例MDS患者的骨髓樣本進行長期體外培養(yǎng)，對10 ml 約含有107個細胞的培養(yǎng)皿給予10 μmmol·L-1的沙利度胺，并以加入0.01%的二甲基亞砜(DMSO)作為對照。在37 ℃、5%CO2的環(huán)境下培養(yǎng)4周后發(fā)現，沙利度胺能夠誘導細胞分泌IL-10、IL-6、IL-1β。此外，核轉錄因子kappa B(NF-κB)是TNF-α的重要調控因子，沙利度胺可以通過抑制IκB激酶而阻止轉錄因子NF-κB的激活，從而抑制TNF-α的分泌[2-4]。

在抗新生血管生成方面，沙利度胺主要通過抑制來自腫瘤細胞的血管內皮生長因子(VEGF)和成纖維細胞生長因子(bFGF)的分泌而產生抗腫瘤效應。VEGF和bFGF是強大的促腫瘤細胞分裂因子，并且在多種惡性腫瘤中過表達。在小鼠的淋巴瘤和直腸癌移植模型實驗中，沙利度胺具有減少腫瘤微血管形成的作用，并且對直腸癌的抗新生血管效應與TNF-α抑制效應或內皮細胞的增殖無關，呈現出劑量或濃度依賴性[5]。

2 沙利度胺治療MDS的單獨用藥

Raza等[6]最早應用沙利度胺治療MDS。他們對83例[36例難治性貧血(RA)、24例難治性貧血伴原始細胞增多(RAEB)、6例難治性貧血伴原始細胞增多轉化型(RAEB-t)、13例環(huán)形鐵粒幼細胞性難治性貧血(RARS)、4例慢性粒-單核細胞白血病(CMML)]接受沙利度胺治療的MDS患者進行臨床試驗，沙利度胺的起始劑量為100 mg·d-1，可耐受的最大劑量為400 mg·d-1。在51例完成了12周治療的患者中，有16例外周血象得到改善，其中10例不再依賴于定期輸血(有1例血小板數量稍有增加)，但無一例達到完全緩解或細胞遺傳學改善；療效維持中位時間為306 d。在治療中，原始細胞比例較低者和高血小板基數者獲益明顯。

Moreno等[7]對73例(5例RA， 13例RARS， 6例CMML， 31例RAEB， 2例RAEB-t， 16例未分類)接受沙利度胺治療的MDS患者進行研究，起始劑量為200 mg·d-1，根據患者的耐受性逐漸增加到1 000 mg·d-1。結果顯示在32例完成了至少3個月治療的患者中，1例有細胞遺傳學改善的患者達到部分緩解，7例患者達到外周血改善或部分緩解，盡管他們的IPSS積分都較高，但大多數患者的骨髓原始細胞都不到10%。另外有11例患者發(fā)展為急性髓系白血病(AML)。

Tamburini等[8]對87例患有低風險MDS(中位年齡73歲，36例RA，24例RAEB，27例RARS。IPSS積分有30例低危，43例INT-1，9例INT-2，5例未知)患者進行沙利度胺治療的臨床試驗。由于第1次試驗時一部分人因為劑量問題而終止治療，故在2次試驗時，研究者將87例患者分為200 mg·d-1組(59例)和50 mg·d-1組(28例)。治療12周后， 200 mg·d-1組16例(27.1%)、50 mg·d-1組 6例(21.4%)外周血得到改善。因此他們認為，低劑量的沙利度胺在治療低風險MDS上是有效的。

3 沙利度胺治療MDS的聯合用藥

3.1 三氧化二砷和沙利度胺的聯合治療[9]

Wei等對22例患有MDS的患者行沙利度胺聯合三氧化二砷治療:沙利度胺口服起始劑量是50 mg·d-1，在3～7 d內增加至100 mg；三氧化二砷的用法是10 mg·d-1靜脈滴注，每周滴注5 d，用2周，停2周，一共治療16周。另有22例MDS患者只是給予支持治療作為對照。16周后治療組4例(18.2%)得到緩解(1例完全緩解，1例部分緩解)，15例(68.2%)得到血液學改善，無進展生存期為26個月，總生存期為36個月；對照組無得到緩解的病例，有6例患者得到血液學改善，無進展生存期為10個月，總生存期為16個月。研究者得出結論:兩藥聯合用于治療MDS是安全且有效的。

3.2 5-氮雜胞苷(5-AZA)和沙利度胺的聯合治療[10]

RAZA等對40例血液病患者，包括19例MDS(6例RA、2例RARS、10例RAEB、1例RAEB-t)、AML(16例)、1例慢性髓性白血病和1例先天性白血病的患者給予5-AZA 75 mg·m-2皮下注射，并協(xié)同沙利度胺50 mg·d-1(隨患者的耐受情況逐漸增加劑量至100 mg·d-1)。有36例患者完成治療。結果表明，有15例(42%)患者能夠觀察到外周血改善(HI)，5例(14%)患者病情平穩(wěn)，10例(28%)患者病情有所發(fā)展，還有6例患者出現完全緩解。值得注意的是，在完成治療的14例AML患者中9例是由MDS發(fā)展而來，其中有2例獲得完全緩解，有6例獲得外周血改善，還有1例病情平穩(wěn)。因此研究者得出結論，小劑量的5-AZA聯合沙利度胺對于MDS或者由MDS發(fā)展而來的AML治療有效。

3.3 環(huán)孢素A(CsA)和沙利度胺的聯合治療[11]

XIAO等對37例伴有血細胞減少的MDS進行環(huán)孢素A聯合沙利度胺治療。CsA的口服用量為3 mg·kg-1·d-1，并進行每周監(jiān)測使得血液中的CsA水平維持在100～200 ng-1·ml-1；沙利度胺的初始口服劑量為50 mg·d-1，并根據患者的耐受能力逐漸增加至200 mg·d-1，治療持續(xù)12周。結果19例(51.4%)紅細胞血液學改善(HI-E)，9例(31.0%)血小板血液學改善(HI-P)，7例(21.2%)患者得到了中性粒細胞血液學改善(HI-N)，且三者的平均反應時間分別為88周、78周和78周。另外，在32例需輸血的患者中有15例(46.9%)脫離輸血需求。因此，研究者認為，沙利度胺聯合環(huán)孢素A治療MDS是有效的。

4 不良反應

一般沙利度胺在400 mg·d-1以內，患者的耐受性能夠良好，且由其引起的不良反應也多能在適度減藥后得到控制。該藥物在非血液系統(tǒng)引起的副反應主要有:疲乏、便秘、液體潴留、周圍神經病變、皮疹、呼吸困難、嗜睡等。根據世界衛(wèi)生組織(WHO)抗癌藥急性及亞急性毒性分級標準[12]進行判定，這些不良反應大多數為Ⅲ、Ⅳ級。在血液系統(tǒng)，主要是中性粒細胞及血小板減少，也基本可判斷為Ⅲ、Ⅳ兩級。此外，有研究[7]認為，在血液系統(tǒng)，沙利度胺治療的毒性表現難以評估，因為難以區(qū)分血液系統(tǒng)改變究竟是由MDS本身引起的還是由藥物毒副作用引起的。此外，沙利度胺在與化療藥物聯用時，還容易引起深靜脈血栓。值得一提的是，沙利度胺的衍生物，雷那度胺產生的不良反應普遍小于沙利度胺，且其在治療低風險伴有5q染色體缺失的MDS中已成為一線用藥[13]。

5 結 語

免疫抑制劑沙利度胺的抗腫瘤生成機制尚不完全明確，但近年來的研究已逐漸向其抗血管生成、調節(jié)細胞因子表達、調節(jié)細胞表面黏附分子表達以及調節(jié)T淋巴細胞的作用等方面靠攏。在治療上，也有眾多的臨床研究顯示，其無論是單一用藥還是聯合用藥，對MDS都能表現出較好的臨床療效和應用前景。但是，關于沙利度胺的治療范圍、應用方式以及對毒副作用的控制方面，仍然需要作出進一步的研究[14]。

[1] LAZARINI M,TRAINA F,WINNISCHOFER S M,et al.Effects of thalidomide on long-term bone marrow cultures from patients with myelodysplastic syndromes:Induction of IL-10 expression in the stromal layers[J].Leuk Res,2011,35(8):1102-1107.

[2] HERNANDEZ MDE O,FULCO TDE O,PINHEIRO RO,et al.Thalidomide modulates Mycobacterium leprae-induced NF-κB pathway and lower cytokine response[J].Eur J Pharmacol,2011,670(1):272-279.

[3] KEIFER J A,GUTTRIDGE D C,ASHBURNER B P,et al.Inhibition of NF-kappa B activity by thalidomide through suppression of IkappaB kinase activity[J].J Biol Chem,2001,276(25):22382-22387.

[4] MAJUMDAR S.Thalidomide suppresses NF-κB activation induced by TNF and H2O2,but not that activated by ceramide,lipopolysaccharides,or phorbol ester[J].J Immunol,2002,168(3):2644-2684.

[5] DREDGE K,MARRIOTT J B,MACDONALD C D,et al.Novel thalidomide analogues display anti-angiogenic activity independently of immunomodulatory effects[J].Br J Cancer,2002,87(10):1166-1172.

[6] RAZA A,MEYER P,DUTT D,et al.Thalidomide produces transfusion independence in long-standing refractory anemias of patients with myelodysplastic syndromes[J].Blood,2001,98(4):958-65.

[7] MORENO A A,GEYER S,LI C Y,et al.Multicenter phase Ⅱ trial of thalidomide in adult patients with myelodysplastic syndromes[J].Blood,2002,100(11):96A-96A.

[8] TAMBURINI J,ELIE C,PARK S,et al.Effectiveness and tolerance of low to very low dose thalidomide in low-risk myelodysplastic syndromes[J].Leuk Res,2009,33(4):547-550.

[9] WEI W,ZHOU F,ZHANG Y,et al.A combination of thalidomide and arsenic trioxide is effective and well tolerated in patients with myelodysplastic syndromes[J].LeuK Res,2012,36(6):715-719.

[10] RAZA A,MEHDI M,ALI F,et al.Combination of 5-Azacytidine and thalidomide for the treatment of myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia[J].Cancer,2008,113(7):1596-604.

[11] XIAO Z,XU Z,ZHANG Y,et al.Cyclosporin A and thalidomide in patients with myelodysplastic syndromes:results of a pilot study[J].Leuk Res,2011,35(1):61-65.

[12] MILLER A B,HOOGSTRATEN B,STAQUET M,et al.Reporting results of cancer trement[J].Cancer,1981,47(1):207-207.

[13] ADES L,FENAUX P.Immunomodulating drugs in myelodysplastic syndromes[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2011,2011(1):556-560.

[14] PELLEGRINO M.Thalidomide therapy for myelodysplastic syndromes:current status and future perspectives[J].Leuk Res,2004,28(4):325-332.

2014-11-24

2015-01-21

國家自然科學基金資助項目(81370673)；江蘇省科技廳醫(yī)學重點項目(BL2014078)

林敏(1992-)，女，江蘇南通人，在讀本科生。E-mail:linmin_seu@163.com

陳寶安 E-mail:cba8888@hotmail.com

林敏，陳寶安.沙利度胺對骨髓增生異常綜合征治療的研究進展[J].東南大學學報：醫(yī)學版，2015，34(3)：469-471.

R551.3

A

1671-6264(2015)03-0469-03

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.03.035