曾 艷，童 瑞，王翔耀，梁 浩解放軍總醫(yī)院 消化內(nèi)科，北京 00853；總政治部機關(guān)醫(yī)院 消化內(nèi)科，北京 000

惡性腹膜間皮瘤26例臨床特點及預(yù)后影響因素分析

曾 艷1,2，童 瑞1，王翔耀1，梁 浩1
1解放軍總醫(yī)院 消化內(nèi)科，北京 100853；2總政治部機關(guān)醫(yī)院 消化內(nèi)科，北京 100011

目的探討惡性腹膜間皮瘤的臨床特點及影響該病預(yù)后的相關(guān)因素。方法收集解放軍總醫(yī)院2005 - 2013年收治的26例惡性腹膜間皮瘤患者的臨床資料，回顧性分析預(yù)后影響因素。結(jié)果26例患者平均年齡57歲，3例男性患者有石棉接觸史，主要臨床表現(xiàn)為腹脹、腹痛、腹水及腹部腫塊。CT示腹膜或大網(wǎng)膜增厚/占位性腫塊。組織分型：上皮型20例，肉瘤型/雙相型6例。TMN分期：Ⅰ～Ⅱ期12例，Ⅲ～Ⅳ期14例。8例手術(shù)及腹腔熱灌注化療，14例手術(shù)及全身化療，4例僅手術(shù)治療。全部患者中位生存期為20個月，6個月、12個月、18個月及24個月的生存率分別為96.15%、80.27%、52.90%及26.45%。單因素分析顯示，年齡(P＜0.001)、組織分型(P＜0.001)、TMN分期(P=0.016)及治療方法(P=0.019)是預(yù)后的影響因素，而性別、大體分型與預(yù)后關(guān)系不大，多因素分析顯示，組織分型(P=0.002)及TMN分期(P=0.021)是獨立的預(yù)后影響因素。結(jié)論病理分型為上皮型，TMN分期為Ⅰ～Ⅱ期時預(yù)后較好，早期診斷及綜合治療對提高惡性腹膜間皮瘤患者的生存率有重要意義。

惡性腹膜間皮瘤；組織病理；TMN分期；預(yù)后

惡性腹膜間皮瘤(malignant peritoneal mesothelioma，MPM)是一種少見疾病，起源于腹膜間皮細(xì)胞，發(fā)病率為1 ～ 2/1 000 000[1]。該病起病隱匿，臨床表現(xiàn)不典型，極易誤診為結(jié)核性腹膜炎、腸道及卵巢腫瘤等疾病。預(yù)后極差，平均生存期為5 ～12個月[2]。本文對解放軍總醫(yī)院26例MPM患者的臨床資料進(jìn)行總結(jié)，探討其臨床特點，分析預(yù)后影響因素。

資料和方法

1 一般資料 收集2005 - 2013年解放軍總醫(yī)院收治的資料完整的惡性腹膜間皮瘤患者26例，其中男性14例，女性12例，年齡32 ～ 76歲，中位年齡57歲，男女比例為1.17∶1。有石棉接觸史3例，均為男性，接觸時間分別為41年、33年、20年。所有患者均經(jīng)病理確診。

2 方法 對26例惡性腹膜間皮瘤患者的臨床表現(xiàn)、病理結(jié)果、臨床分期和治療方法進(jìn)行回顧性總結(jié)并分析預(yù)后影響因素。

3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件。以Kaplan-Meier法進(jìn)行單變量分析；時序檢驗(log-rank test)比較其差異；采用Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行多因素生存分析，發(fā)現(xiàn)并評價預(yù)后生存指標(biāo)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 臨床表現(xiàn) 臨床主要表現(xiàn)為非特異性的消化系統(tǒng)癥狀，腹脹17例(65.4%)，腹痛16例(61.5%)，腹水24例(92.3%)，腹部腫塊5例(19.2%)，其他伴隨癥狀有消瘦、腸梗阻、發(fā)熱等。腹水為中至大量腹水，放腹水后易再生，腹水性質(zhì)為滲出液，呈洗肉水樣或淡黃色，以洗肉水樣多見。

2 影像學(xué)檢查 1)B超：患者均行B超檢查，發(fā)現(xiàn)腹水24例，腹部腫塊8例，大網(wǎng)膜或腹膜增厚12例，2例女性發(fā)現(xiàn)附件有低回聲結(jié)節(jié)。2)CT：患者均行CT檢查，7例顯示大網(wǎng)膜彌漫性增厚，10例顯示腹膜增厚，8例顯示軟組織腫塊影，4例顯示多發(fā)腫大淋巴結(jié)，24例有中量至大量腹水。3)PET：11例行PET檢查，均發(fā)現(xiàn)腹膜或大網(wǎng)膜密度增厚伴代謝增高。

3 實驗室檢查 1)血清腫瘤標(biāo)記物：患者均行血清腫瘤標(biāo)記物檢查，其中CA125升高15例(57.7%)，平均值為310 U/ml，CEA、CA19-9均正常。2)腹水細(xì)胞學(xué)檢查：24例腹水患者均行腹水細(xì)胞學(xué)檢查，其中4例腹水中發(fā)現(xiàn)增生的間皮細(xì)胞，有核異質(zhì)改變。3)腹水腫瘤標(biāo)記物檢查：CA125增高13例(50.0%)，CA153增高4例(15.4%)，CYFRA21-1增高8例(30.8%)，SCC增高4例(15.4%)，NSE增高5例(19.2%)，絨毛膜促性腺激素β亞單位增高3例(11.5%)，血清鐵蛋白增高2例(7.7%)。

4 病理及免疫組化 所有患者均經(jīng)病理確診，病理診斷符合2012年美國《間皮瘤病理學(xué)診斷指南》標(biāo)準(zhǔn)[3]。1)大體分型：彌漫型16例(61.5%)，局限型10例(38.5%)。2)組織學(xué)分型：上皮型20例(76.9%)，肉瘤型2例(7.7%)，雙相型4例(15.4%)。3)免疫組化：鈣結(jié)合蛋白陽性26例，波形蛋白陽性19例，細(xì)胞角蛋白5陽性14例，癌胚抗原陰性26例，細(xì)胞角蛋白20陰性16例。

5 TMN分期 惡性腹膜間皮瘤臨床上分為4期。Ⅰ期：腫瘤局限于腹膜；Ⅱ期：腫瘤侵及臟器腹膜面、腹腔膈肌面等和(或)腹腔淋巴結(jié)；Ⅲ期：腫瘤向腹腔以外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；Ⅳ期：遠(yuǎn)處血行轉(zhuǎn)移。本組患者Ⅰ期3例，Ⅱ期9例，Ⅰ～Ⅱ期共12例(46.2%)，Ⅲ期8例，Ⅳ期6例，Ⅲ～Ⅳ期共14例(53.8%)。

6 治療 所有患者均手術(shù)治療，手術(shù)方式為減瘤術(shù)，其中8例術(shù)后行腹腔內(nèi)熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)，腹腔內(nèi)熱灌注化療用藥為順鉑；14例術(shù)后行全身化療，全身化療用藥為培美曲塞、順鉑，紫杉醇等；4例術(shù)后未化療。

7 影響預(yù)后的單因素分析 隨訪26例患者的生存時間，生存期定義為疾病確診至死亡或2014年8月，隨訪時間為5 ～ 31個月。至隨訪止，19例死亡，7例存活。26例中位生存期20個月；6個月、12個月、18個月及24個月的生存率分別為96.15%、80.27%、52.90%及26.45%。將患者年齡、性別、組織分型、病灶大體分型、分期及治療方法進(jìn)行單因素分析，顯示年齡(P＜0.001)、組織分型(P＜0.001)、分期(P=0.016)及治療方法(P=0.019)差異有統(tǒng)計學(xué)差異，而性別及病灶大體分型無統(tǒng)計學(xué)差異，見表1。生存曲線見圖1 ～ 圖4。

8 影響預(yù)后的多因素分析 采用Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行多因素生存分析表明，組織分型(P=0.002)和分期(P=0.021)是惡性腹膜間皮瘤的獨立預(yù)后因素。見表2。

表1 26例MPM患者預(yù)后相關(guān)因素的單因素分析Tab. 1 Univariate analysis results of prognosis factors for 26 patients with MPM

表2 26例MPM患者預(yù)后相關(guān)因素的多因素分析Tab. 2 Multivariate Cox regression analysis of survival predictors for 26 patients with MPM

圖 1 不同年齡的Kaplan-Meier生存曲線Fig. 1 Kaplan-Meier survival curves of age

圖 2 不同組織類型的Kaplan-Meier生存曲線Fig. 2 Kaplan-Meier survival curves of histologic subtypes

圖 3 不同臨床分期的Kaplan-Meier生存曲線Fig. 3 Kaplan-Meier survival curves of different stages

圖 4 不同治療方法的Kaplan-Meier生存曲線Fig. 4 Kaplan-Meier survival curves of different treatment methods

討 論

惡性腹膜間皮瘤是原發(fā)于腹膜的惡性腫瘤，目前病因不清，有資料報道其與石棉密切接觸有關(guān)，本組3例男性患者有石棉接觸史。也有研究表明，猿病毒40感染也是獨立的致病因子[4]。惡性腹膜間皮瘤還可見于接觸放射性物質(zhì)[5]及霍奇金病患者[6]。惡性腹膜間皮瘤男性多見，男女比例約為2∶1。發(fā)病年齡以50 ～ 70歲多見，本組的平均年齡為57歲，多項研究表明，高齡是負(fù)性影響因素[7-8]，可能與手術(shù)創(chuàng)傷后修復(fù)能力差有關(guān)，本組結(jié)果顯示，年齡是預(yù)后影響因子(P＜0.001)，＞60歲組生存期明顯短于＜60歲組生存期，而性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.700)。

惡性腹膜間皮瘤起病緩慢，潛伏期長，癥狀不典型，極易誤診為結(jié)核性腹膜炎、卵巢腫瘤等疾病，主要臨床表現(xiàn)為腹脹、腹痛、腹水及腹部腫塊，腹痛常為首發(fā)癥狀，多為持續(xù)性鈍痛，腹水通常為頑固性，抽液后又迅速長出，顏色多為淡黃色、洗肉水樣，為滲出液，細(xì)胞學(xué)檢查4例發(fā)現(xiàn)增生的間皮細(xì)胞，有核異質(zhì)改變。腹水腫瘤標(biāo)記物檢測可見部分患者的CA125、CA153、CYFRA21-1、SCC、NSE增高。文獻(xiàn)報道腹膜惡性間皮瘤患者的血清CA125值顯著高于正常人[9]，本組有15例患者血清CA125升高，平均值為310 U/ml，聯(lián)合腹水CA125檢測可顯著提高惡性腹膜間皮瘤的檢出率，同時對監(jiān)測腫瘤是否復(fù)發(fā)也是一種簡單易行的方法，可作為腫瘤的隨訪指標(biāo)[10]。B超、CT、PET等影像學(xué)檢查對惡性腹膜間皮瘤有重要的診斷價值，彌漫型CT下主要表現(xiàn)為腹膜或大網(wǎng)膜彌漫性增厚，可見大小不等的結(jié)節(jié)，局限型CT下主要表現(xiàn)為囊實性占位性腫塊。PET主要表現(xiàn)為腹膜或大網(wǎng)膜密度增厚伴代謝增高，對疾病的早期診斷有重要價值。

惡性腹膜間皮瘤最終的確診要依靠病理學(xué)。WHO將惡性腹膜間皮瘤按組織學(xué)分為3型：1)上皮型，約占70%，可呈乳頭狀、腺瘤樣及實性等多種形態(tài)；2)肉瘤型，呈纖維肉瘤樣及梭形細(xì)胞樣，預(yù)后較差；3)雙相型，同時有上皮及間質(zhì)成分。多項研究表明，上皮型的預(yù)后明顯好于肉瘤型及雙相型[11-14]。本研究也顯示，上皮型的中位生存期為23個月，長于肉瘤型及雙相型的11個月(P＜0.001)，Cox多因素分析表明，組織分型是惡性腹膜間皮瘤的獨立預(yù)后因素(P=0.002)。大體分型可分為彌漫型和局限型兩類，彌漫型的病理特征是腹膜廣泛受累，腹膜或腸系膜表面可見大小不一的腫瘤結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)可相互融合，導(dǎo)致腹膜或網(wǎng)膜彌漫型增厚。局限型好發(fā)于上腹部或盆腔，常為較大腫塊附著于臟器表面或腸系膜，腹膜或網(wǎng)膜增厚較彌漫型輕。臨床上彌漫型較多見，本組彌漫型16例(61.5%)，局限型10例(38.5%)，單因素分析顯示，腫瘤大體類型差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.548)。由于腫瘤細(xì)胞形態(tài)及結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣，需要結(jié)合免疫組化檢查確診，在間皮瘤的診斷上沒有高度敏感和特異的抗體，一般鈣結(jié)合蛋白、細(xì)胞角蛋白5、波形蛋白呈不同程度陽性，CEA及CK20一般為陰性[3]。

Baratti等[13]報道腫瘤淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者預(yù)后較差，Ⅰ～Ⅱ期患者中位生存期23個月，明顯長于Ⅲ～Ⅳ期的中位生存期(P=0.016)，Cox多因素分析顯示，分期是惡性腹膜間皮瘤的獨立預(yù)后因素(P=0.021)，因而早期診斷是提高生存期的關(guān)鍵。

惡性腹膜間皮瘤缺乏規(guī)范有效的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，臨床上多根據(jù)臨床分期采用不同的治療方法。本組所有患者均手術(shù)治療，對惡性腹膜間皮瘤患者，如無手術(shù)禁忌證應(yīng)盡可能行腫瘤細(xì)胞減瘤術(shù)(cytoreductive surgery，CRS)，可最大限度切除腫瘤及粘連臟器。其中8例患者術(shù)后行腹腔內(nèi)熱灌注化療，14例患者術(shù)后行全身化療，培美曲塞聯(lián)合順鉑是腹膜間皮瘤患者全身化療的首選方案[15]，4例患者術(shù)后未化療。腹腔熱灌注化療的常用藥物為順鉑，由于化療藥物直接接觸腫瘤組織，局部濃度高，并且血-腹膜屏障的原因化療不良反應(yīng)較靜脈化療少，治療安全有效，即使復(fù)發(fā)后再次治療依然有效[16]。腫瘤細(xì)胞減瘤術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療最近幾年在臨床上得到了廣泛應(yīng)用，多項研究[12,17-19]表明，嚴(yán)格選擇的病例經(jīng)過CRS+HIPEC治療后可以顯著延長患者的中位生存期，Yan等[20]的研究顯示，經(jīng)過嚴(yán)格篩選的病情較輕的294例病人應(yīng)用CRS+HIPEC治療后，中位生存期可達(dá)67個月。在本組患者中，應(yīng)用CRS+HIPEC的患者中位生存期為27個月，顯著長于單純手術(shù)組(14個月)及手術(shù)加化療組(20個月)，治療方法與預(yù)后有關(guān)(P=0.019)，而在多因素分析中，治療方法差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.663)，可能與本組病例較少有關(guān)。

由于惡性腹膜間皮瘤臨床少見，大樣本分析較少，因而不同學(xué)者對惡性腹膜間質(zhì)瘤預(yù)后影響因素的分析常有不同結(jié)論。Yan等[12]的報道顯示，組織分型、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)及HIPEC是獨立的預(yù)后影響因素。Damhuis等[8]的報道顯示，年齡及性別是獨立的預(yù)后影響因素。Jin等[21]的報道顯示，年齡、腹痛及CRS+輔助治療是獨立的預(yù)后影響因素。本研究顯示，年齡、組織類型、臨床分期及治療與預(yù)后有關(guān)，而組織類型和臨床分期是獨立的預(yù)后影響因素，但本組患者例數(shù)相對較少，后續(xù)還需大樣本進(jìn)一步研究。

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Clinical characteristics and prognostic factors of patients with malignant peritoneal mesothelioma: An analysis of 26 cases

ZENG Yan1,2, TONG Rui1, WANG Xiangyao1, LIANG Hao1
1Department of Gastroenterology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China;2Department of Gastroenterology, Medical Clinic of Chinese PLA General Political Department, Beijing 100011, China

LIANG Hao. Email: lianghao301@163.com

ObjectiveTo analyze the clinical characteristics and potential prognostic factors of patients with malignant peritoneal mesothelioma (MPM).MethodsClinical data about 26 MPM patients who admitted to Chinese PLA General Hospital from 2005 to 2013 were retrospectively analyzed.ResultsThe mean age of 26 patients was 57 years old. Of the 26 cases, 3 male patients had a history of asbestos exposure. The main clinical symptoms of the patients were abdominal distension, abdominal pain, ascites and peritoneal cavity mass. Peritoneum or omentum thickening and space- occupying mass were the main signs on CT scans. There were 20 epithelioid patterns and 6 sarcomatoid /mixed patterns in MPM. There were 12 patients in StageⅠ-Ⅱand 14 patients in StageⅢ-Ⅳ. Surgery plus hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) were performed in 8 patients, surgery plus chemotherapy in 14 patients, and single surgery in 4 patients. The median survival time was 20 months, with a 6-, 12-, 18-, and 24-month survival rate of 96.15%, 80.27%, 52.90% and 26.46%, respectively. Significant prognostic factors were age (P＜0.001), histologic subtype (P＜0.001), TMN staging (P=0.016) and treatment strategy (P=0.019), while gender and general classification were uncorrelated with prognosis by univariate analysis, only histologic subtype (P=0.002) and TMN staging (P=0.021) showed statistical significance by multivariate analysis.ConclusionPatients with epithelioid patterns and TMN staging in stageⅠ-Ⅱhave positive prognosis, so early diagnosis and comprehensive treatment can improve the survival rate in PMP patients.

malignant peritoneal mesothelioma; histopathology; TMN staging; prognosis

R 735.5

A

2095-5227(2015)06-0559-05

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.06.010

時間：2015-03-10 09:41

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150310.0941.004.html

2014-11-20

曾艷，女，在讀碩士，主治醫(yī)師。研究方向：胃腸疾病。Email: zengy24@sohu.com

梁浩，男，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。Email: lianghao301 @163.com