黃松熙

(揭陽市揭東區(qū)慢性病防治中心，廣東 揭陽 522000)

·臨床實(shí)踐·

73例抗結(jié)核藥物致藥物性肝炎的臨床分析

黃松熙

(揭陽市揭東區(qū)慢性病防治中心，廣東 揭陽 522000)

目的:探討抗結(jié)核藥物致藥物性肝炎的患病規(guī)律及臨床特點(diǎn)。方法：回顧性分析2010年1月至2014年1月揭陽市揭東區(qū)慢性病防治中心收治的767例肺結(jié)核患者的臨床資料。結(jié)果：在767例肺結(jié)核患者中出現(xiàn)藥物性肝炎73例，男43例，女30例；年齡15～64歲，平均年齡(41.28±5.89)歲，30歲以下12例、30～50歲28例、50歲以上33例。血行播散型肺結(jié)核27例、繼發(fā)性肺結(jié)核32例、結(jié)核性胸膜炎24例。初治結(jié)核56例、復(fù)治結(jié)核患者17例。HBV-M(1、3、5)陽性者39例、HBV-M(1、4、5)陽性者18例、HBV-M陰性者16例。肝功能損害時間<10 d者19例、10～30 d者38例、>30 d者16例。肝功能輕度異常11例、中度異常43例(58.90%)、重度異常19例(26.03%)?？菇Y(jié)核治療強(qiáng)化期內(nèi)出現(xiàn)藥物性肝炎60例、鞏固期內(nèi)出現(xiàn)藥物性肝炎13例。所有患者出現(xiàn)藥物性肝炎后，即刻停用抗結(jié)核藥物等，予護(hù)肝藥物治療，67例患者在1個月內(nèi)肝功能恢復(fù)正常，反復(fù)遷延不愈者4例，重癥性肝炎2例。結(jié)論：抗結(jié)核藥物治療肺結(jié)核過程中常出現(xiàn)藥物性肝炎，應(yīng)早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療，有效預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。

肺結(jié)核；藥物性肝炎；抗結(jié)核治療

抗結(jié)核藥物治療肺結(jié)核療程一般較長，常采用多種藥物聯(lián)合使用，易引起藥物性肝炎[1]。藥物性肝炎作為不良反應(yīng)之一，可導(dǎo)致抗結(jié)核治療終止，嚴(yán)重時甚至引起患者死亡。本研究回顧性分析2010年1月至2014年1月于本院門診及住院治療的767例肺結(jié)核患者的臨床資料，旨在探討抗結(jié)核藥所致藥物性肝炎的臨床特點(diǎn)及診治方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

767例接受2H3R3Z3E3/4H3R3抗結(jié)核治療(H 異煙肼、R 利福平、E 乙胺丁醇、Z 吡嗪酰胺)的肺結(jié)核患者中，73例(9.5%)出現(xiàn)藥物性肝炎。

藥物性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：①存在用藥前肝功能檢查正常，服藥期間或服藥后1～4周出現(xiàn)消化道癥狀、黃疸或過敏表現(xiàn)。如出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、瘙癢等變態(tài)反應(yīng)表現(xiàn)，或血常規(guī)檢查周圍血嗜酸性粒細(xì)胞所占比例≥6%，巨噬細(xì)胞或淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)陽性，肝功能檢查結(jié)果異常等。②停藥后肝功能損害癥狀好轉(zhuǎn)或恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)肝功能損害表現(xiàn)。③排除脂肪性肝炎及乙醇性肝炎等其他肝病。

肝功能損害程度分級[3]：①輕度異常：ALT、AST 3倍于正常上限和/或血清總膽紅素( TBIL)<2倍于正常上限；②中度異常：ALT、AST>正常上限3倍和/或TBIL≥2～5倍于正常上限；③重度異常：ALT、AST>正常上限3倍和/或TBIL≥5倍于正常上限或符合重型肝炎的診斷指標(biāo)者。

1.2 研究方法

查閱患者住院病歷，對其原患病史、臨床癥狀、用藥情況、血常規(guī)、肝功能檢驗(yàn)、肝炎病毒學(xué)指標(biāo)、凝血酶原時間檢查等進(jìn)行記錄。

2 結(jié) 果

73例藥物性肝炎患者中，男43例，女30例，男女比例為1.43:1；年齡15～64歲，平均年齡(41.28 ± 5.89)歲，30歲以下12例、30～50歲28例、50歲以上33例。血行播散型肺結(jié)核患者27例、繼發(fā)性肺結(jié)核患者32例、結(jié)核性胸膜炎患者24例。初治56例、復(fù)治17例。HBV-M(1、3、5)陽性39例、HBV-M(1、4、5)陽性18例、HBV-M陰性16例。肝功能損害時間<10 d 19例、10～30 d 38例、>30 d 16例。肝功能輕度異常11例、中度異常43例、重度異常19例(26.03%)?？菇Y(jié)核治療強(qiáng)化期內(nèi)出現(xiàn)藥物性肝炎60例、鞏固期內(nèi)出現(xiàn)藥物性肝炎13例。

所有患者出現(xiàn)藥物性肝炎后，立刻停用抗結(jié)核藥物，同時停用其他可能造成肝功能損害的藥物，并囑患者合理膳食，臥床休息。均予復(fù)方甘草酸單胺、甘草酸二胺注射液、雙環(huán)醇、多烯磷脂酰膽堿、谷胱甘肽等護(hù)肝藥物治療，營養(yǎng)支持、抗病毒等對癥治療。密切監(jiān)測肝功能變化，每周復(fù)查肝功能1～2次，根據(jù)其變化調(diào)整治療方案。67例患者在1個月內(nèi)肝功能恢復(fù)正常，無不適癥狀；反復(fù)遷延不愈者4例；重癥性肝炎2例。

3 討 論

藥物對肝臟的毒性損害、機(jī)體對藥物的特異性反應(yīng)和藥物干擾肝臟的血流等機(jī)制均可能導(dǎo)致藥物性肝炎的發(fā)生。根據(jù)患病機(jī)制不同，可將藥物性肝炎分為中毒性肝炎和變態(tài)反應(yīng)性肝炎。藥物性肝炎是由于藥物本身或其代謝產(chǎn)物對肝臟的毒性作用所致，藥物通過細(xì)胞色素P450酶系作用可以產(chǎn)生有活性甚至是具有潛在細(xì)胞毒性的成分，藥物毒性代謝物與細(xì)胞內(nèi)大分子結(jié)合造成肝細(xì)胞壞死；另外藥物作為半抗原，藥物或其代謝產(chǎn)物與肝特異蛋白質(zhì)結(jié)合成為抗原，使機(jī)體產(chǎn)生抗體，引起過敏反應(yīng)，造成肝細(xì)胞損害[4]。

抗結(jié)核治療所致藥物性肝炎臨床較為多見。近年來，隨著抗結(jié)核治療方案的改進(jìn)，其發(fā)生率呈下降趨勢[5，6]。本組中，767例肺結(jié)核患者發(fā)生藥物性肝炎73例，占9.5%，與以往研究相似?？菇Y(jié)核治療過程中出現(xiàn)藥物性肝炎，可能與以下因素有關(guān)：①結(jié)核類型；②有無乙型肝炎病毒感染史；③抗結(jié)核治療時間。本組中繼發(fā)性肺結(jié)核患者出現(xiàn)藥物性肝炎相對較多，可能與繼發(fā)性肺結(jié)核療程長，且多數(shù)選用4種以上抗結(jié)核藥物聯(lián)合應(yīng)用，患者一般情況較差等有關(guān)。乙型肝炎病毒感染可能增加藥物性肝炎發(fā)生率[7]，乙型肝炎病毒攜帶者肝臟常有不同程度損傷，肝臟解毒功能較差，在應(yīng)用抗結(jié)核藥物過程中肝損害發(fā)生率較高。本組中60例患者在抗結(jié)核治療強(qiáng)化期出現(xiàn)藥物性肝炎，考慮與強(qiáng)化期多種抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用有關(guān)。有報(bào)道顯示，異煙肼在常量單用時較利福平和吡嗪酰胺對肝毒性低，但與利福平合用時，兩種藥物的肝臟損害明顯增加，吡嗪酰胺單用時的肝臟不良反應(yīng)在2%～5%左右，與異煙肼、利福平合用后，肝損害將增加數(shù)倍[8]。

抗結(jié)核治療過程中，對易發(fā)生肝功能損害的患者更應(yīng)做到早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療。用藥初期應(yīng)每1～2周檢查肝功能1次，治療過程中出現(xiàn)惡心、嘔吐、黃疸、發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、嗜酸細(xì)胞增多等不適癥狀時高度重視。藥物性肝炎一旦發(fā)生，應(yīng)立即停用抗結(jié)核藥物及其他可能引起肝功能損害的藥物，臥床休息，應(yīng)用護(hù)肝藥物及其他對癥處理[9]。

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[6] 袁 虹，鐘菊珍. 抗癆藥致藥物性肝炎103例臨床分析[J]. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志, 2003, 13(6): 367.

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[8] 陳 濤，何小琴，蔡雄茂，等. 結(jié)核性腦膜炎患者抗結(jié)核治療致藥物性肝炎臨床分析[J]. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2010,26(6):812-814.

[9] 王 雯. 還原型谷胱甘肽治療藥物性肝炎中的療效觀察[J]. 安徽衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報(bào), 2013(6): 38-39.

(本文編輯:鄭穎)

Clinical analysis of drug-induced hepatitis caused by anti-tuberculosis drugs in patients with pulmonary tuberculosis

HuangSongxi

(JiedongChronicDiseaseControlCenter,Jieyang,Guangdong522000,China)

Objective:To investigate the pathogenesis and clinical characteristics of drug-induced hepatitis in patients with pulmonary tuberculosis caused by anti-tuberculosis drugs. Methods: A retrospective study was performed on the clinical data of 767 patients with pulmonary tuberculosis, who were hospitalized in Jiedong Chronic Disease Control Center between January 2010 and January 2014.Results:Among 767 patients with pulmonary tuberculosis, there were 73 with drug-induced hepatitis, including 43 males and 30 females; aged 15～64 yrs, mean age 41.28±5.89 yrs; 12 aged under 30 yrs, 28 aged between 30 and 50 yrs, 33 aged over 50 yrs. There were 27 hematogenous disseminated pulmonary tuberculosis, 32 secondary pulmonary tuberculosis, and 24 tuberculous pleuritis. There were 56 primary treated tuberculosis and 17 re-treated tuberculosis. There were 39 positive hepatitis B virus (HBV)-M (1, 3, 5), 18 positive HBV-M (1, 4, 5), and 16 negative HBV-M. There were 19 with liver function damage less than 10d, 38 with liver function damage between 10 and 30d, and 16 with liver function damage more than 30d. There were 11 with mild liver dysfunction, 43 with moderate liver dysfunction (58.90%), and 19 with severe liver dysfunction (26.03%). Sixty had drug-induced hepatitis during intensive period of anti-tuberculosis therapy, and 13 had drug-induced hepatitis during consolidated period. After all patients had drug-induced hepatitis, anti-tuberculosis drugs should be immediately stopped taking. Then, patients were given drug treatment of liver protection. Sixty-seven patients had recovered liver function in 1 month, 4 had recurrent and protracted course of disease, and 2 had severe hepatitis.Conclusion:Drug-induced hepatitis often occurres in patients with pulmonary tuberculosis during the treatment of using anti-tuberculosis drugs, which be early determined, diagnosed and treated, effectively preventing the occurrence of complications.

pulmonary tuberculosis; drug-induced hepatitis; anti-tuberculosis treatment

10.3969/j.issn.2095-9664.2015.02.022

黃松熙(1974-)，男，大專，主治醫(yī)師。

R521

A

2095-9664(2015)02-0074-02

2014-12-23)

研究方向：結(jié)核病的防治新進(jìn)展。