李云波 潘雪 吳彥輝 張雅冬 蘇琳 毛燕茹 胡蘭蘭

1967年，Moraes-Ruehsen 和Jones 將40 歲前自然絕經(jīng)的臨床現(xiàn)象命名為卵巢早衰［1］。卵巢功能早衰(premature ovarian failure，POF)是一種生殖內(nèi)分泌失調(diào)性疾病，指40 歲之前，除妊娠以外，閉經(jīng)持續(xù)4 個(gè)月及其更長時(shí)間、血激素檢測2 次(間隔＞30天)以上，均顯示雌激素缺乏，雌二醇(Estradiol，E2)＜73.2 pmol/L)、促性腺激素異常升高，卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)＞40 U/L)。本病多發(fā)于青春期前后或育齡期，在原發(fā)性閉經(jīng)患者中占10% ～28%，在繼發(fā)性閉經(jīng)患者中占4% ～18%［2］。POF 是引起不孕的重要原因之一，主要在于卵巢內(nèi)卵泡數(shù)量減少，促性腺激素的敏感度降低，從而影響卵泡發(fā)育和排卵。

中醫(yī)學(xué)典籍中并無與卵巢功能早衰相對應(yīng)的病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可歸屬月經(jīng)過少、血枯、血隔、閉經(jīng)、經(jīng)水早斷、不孕、斷經(jīng)前后諸證等范疇。POF 患者的雌激素水平低下，可引發(fā)抑郁、煩躁等情緒改變及月經(jīng)失調(diào)、性欲減退等一系列癥狀，且增加罹患骨質(zhì)疏松癥、脂代謝紊亂和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn);不僅影響女性身心健康，還會增加家庭與社會的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。POF 治療相對困難，如何恢復(fù)或保護(hù)受損的卵巢功能，有待于進(jìn)一步探索研究。

1 西醫(yī)學(xué)對卵巢早衰的認(rèn)識

1.1 病因病機(jī)研究進(jìn)展

1.1.1 遺傳學(xué)因素 卵巢早衰的發(fā)病始因與發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，僅有少數(shù)病因能被查出。卵巢功能低下的主要原因是由于卵巢內(nèi)卵泡數(shù)量減少、對促性腺激素敏感性降低引起的卵泡發(fā)育障礙。卵巢早衰患者中染色體異常比例較高，遺傳檢測繼發(fā)性閉經(jīng)的POF 患者，有13%染色體核型異常，其中最常見的是X 染色體缺失。家族史對卵巢早衰患者尤為重要，對POF 患者行染色體檢查是必要的，對POF 的不孕患者開展遺傳學(xué)研究具有重要意義。POF 患者還可表現(xiàn)為FSH 受體基因突變［3］。

1.1.2 醫(yī)源性因素 卵巢是由卵巢動脈和子宮動脈雙重血液供應(yīng)的器官，任何一條血液供應(yīng)途徑的中斷均會影響卵巢功能。因此既往有手術(shù)史，尤其是婦科手術(shù)史如子宮全切術(shù)、卵巢腫瘤剝除術(shù)等醫(yī)源性因素，皆可能影響卵巢功能。卵泡閉鎖加速是POF 發(fā)病的另一主要原因，其本質(zhì)是卵泡顆粒細(xì)胞及卵母細(xì)胞凋亡［4］。隨著化療藥物在腫瘤及自身免疫性疾病的廣泛應(yīng)用，由其導(dǎo)致的卵巢功能低下及不孕患者日漸增多，有研究顯示化療藥物引起的卵巢損傷與卵母細(xì)胞和顆粒細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。

1.1.3 自身免疫因素 約有30%的POF 與自身免疫失調(diào)有關(guān)，相當(dāng)多的POF 患者攜帶至少一類自身抗體。研究表明［5-6］，細(xì)胞免疫與POF 的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，許多文獻(xiàn)均報(bào)道［6-9］，POF 具有T 淋巴細(xì)胞亞群的改變，如免疫組化檢測提示POF 是一種T淋巴細(xì)胞調(diào)控改變導(dǎo)致的細(xì)胞免疫異常反應(yīng)。另有研究報(bào)道，自身免疫性卵巢疾病以及利用卵巢抗原作為免疫避孕疫苗所引起的卵巢免疫損傷是導(dǎo)致POF 的另一個(gè)重要原因［10］。

1.1.4 其他因素 特發(fā)性POF 占高促性腺激素性閉經(jīng)者的81%［11］，是POF 最常見的類型。除上述因素外，其他導(dǎo)致POF 的高危因素還涉及代謝異常、感染及心理因素等。心理因素是隨著生活節(jié)奏加快、工作或?qū)W習(xí)壓力增大、鍛煉或睡眠相對減少而凸現(xiàn)出來的一個(gè)致病原因;又因環(huán)境、飲食、生活習(xí)慣等因素影響，近年來POF 發(fā)病率有所增高且趨于年輕化。卵巢早衰的前期狀態(tài)是卵巢儲備功能下降(decreasing ovarian reservation，DOR)，已有研究顯示，部分DOR 患者經(jīng)過藥物及心理治療后，卵巢功能可恢復(fù)，并成功受孕。故早期發(fā)現(xiàn)、干預(yù)、治療DOR 具有重要的臨床意義。

1.2 輔助檢查

超聲檢查是診斷POF 患者卵巢纖維化的重要手段，有助于評估卵巢功能。卵巢纖維化本應(yīng)為絕經(jīng)后婦女卵巢的特征，而卵巢早衰患者，B 型超聲檢查同樣提示卵巢體積薄小，存在不同程度萎縮，直接呈纖維化改變;子宮內(nèi)膜薄，卵巢間質(zhì)動脈收縮期峰值及舒張末期的流速均降低，阻力指數(shù)及搏動指數(shù)增高，卵巢血流信號稀少［12］，性激素水平測定也是診斷卵巢早衰的重要輔助手段。

1.3 治療方式

1.3.1 藥物治療 西醫(yī)學(xué)對POF 的治療主要是激素替代(hormonere placement therapy，HRT)［13］，以雌孕激素治療為主。HRT 可明顯改善POF 患者的雌激素缺失癥狀，減少心血管疾病及骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率，可能恢復(fù)排卵，但停藥易反復(fù)，并可能存在增加子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)。

許多研究認(rèn)為口服避孕藥負(fù)反饋降低促性腺激素的合成與分泌，使卵巢處于靜止?fàn)顟B(tài)，免受細(xì)胞毒性藥物損傷，上調(diào)Bcl-2 表達(dá)及下調(diào)Bax 表達(dá)，抑制卵泡顆粒細(xì)胞及卵母細(xì)胞凋亡，通過減少氧自由基產(chǎn)生，保護(hù)和改善細(xì)胞膜的完整性和流動性，調(diào)節(jié)卵巢組織細(xì)胞功能［14］。

1.3.2 干細(xì)胞移植 干細(xì)胞移植是目前國內(nèi)外學(xué)者研究較多的一種疾病治療新方法，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的突破性成果。干細(xì)胞是一類具有自我更新和多向分化潛能的細(xì)胞，根據(jù)個(gè)體發(fā)育過程中出現(xiàn)的順序差異，分為胚胎干細(xì)胞(embryonic stem cells，ESCs)和成體干細(xì)胞(adult stem cells，ASCs)。ESCs 有全能分化性，它可以在體外培養(yǎng)并無限增殖、具有自我更新能力及多向分化性。ASCs 是成體組織中保留的未完全分化的原始細(xì)胞，可在多種組織器官中被發(fā)現(xiàn)，其優(yōu)點(diǎn)為獲取相對容易，來源于患者自身的ASCs，并且在應(yīng)用時(shí)不存在組織相容性問題，理論上致瘤風(fēng)險(xiǎn)很低、倫理學(xué)爭議較少，且具有多向分化潛能［15］。對造血干細(xì)胞(hematopoietic stem cells，HSC)的關(guān)注始于20世紀(jì)60年代，目前已成為研究最為清楚、臨床應(yīng)用最為成熟的ASCs。通過移植HSC 治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的方法，也已成為臨床廣泛開展的常用治療手段，該治療手段對于其他系統(tǒng)惡性腫瘤、自身免疫病和遺傳性疾病等，也取得了令人矚目的療效。

相關(guān)研究成果為干細(xì)胞移植治療POF、卵巢損傷的研究奠定了基礎(chǔ)，但是胚胎干細(xì)胞因來源困難、具有致瘤性、免疫排斥及倫理等問題限制了其在臨床應(yīng)用。目前研究較多的是骨髓源間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)、外周血MSCs、臍帶MSCs、胎盤MSCs 及羊水MSCs。國內(nèi)只局限于動物實(shí)驗(yàn)研究，各種MSCs 抑制顆粒細(xì)胞凋亡和干細(xì)胞在動物體內(nèi)遷移分布等方面的機(jī)制尚需進(jìn)一步探索。MSCs 向生殖細(xì)胞分化的潛能、細(xì)胞最佳移植方式、移植部位與數(shù)量、移植時(shí)間窗、移植后干細(xì)胞在體內(nèi)的歸巢、轉(zhuǎn)歸及對卵巢損傷修復(fù)作用的理想評價(jià)指標(biāo)等均需進(jìn)一步探索研究［16］。

1.3.3 其他治療 除上述治療以外，還有免疫治療、手術(shù)治療、贈卵治療，卵巢冷凍治療、基因靶向技術(shù)治療等。

卵巢血管因素可影響卵巢營養(yǎng)供應(yīng)情況，該類型POF 患者可在卵巢功能喪失殆盡之前盡早行血管搭橋手術(shù)，進(jìn)而重建或恢復(fù)卵巢血供。

贈卵治療實(shí)現(xiàn)生育的成功案例國內(nèi)已有報(bào)道，1994年中山醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院報(bào)道Z 中國第一例POF 患者經(jīng)HRT 周期卵子贈送和胚胎移植獲正常新生兒［17］，已證實(shí)POF 患者的贈卵治療成功率與正常人的贈卵成功率沒有明顯差異。新興醫(yī)療技術(shù)——試管嬰兒日益進(jìn)展，贈卵治療是目前POF 患者的可行性選擇，但該治療技術(shù)需要規(guī)范化，并保證雙方的權(quán)利。

卵巢冷凍移植(OTCP)分為卵巢異種移植、卵巢異體移植和卵巢自體異位移植。其中，自體異位移植是將術(shù)中因腫瘤等病變而行手術(shù)切除的卵巢組織冷凍保存，消融后植入體內(nèi)，為人類生殖臨床研究奠定基礎(chǔ)。目前異體移植研究較多的是人胚胎卵巢移植［18］。

基因治療是一種新的手段，向靶細(xì)胞或靶組織引入外源基因片段，通過糾正或填補(bǔ)缺陷基因，抑制異?；虻谋磉_(dá)，以減緩卵巢衰退進(jìn)程。部分基因治療方案構(gòu)建攜帶FSHR 基因的腺病毒載體后，直接注射至由于FSHR 基因突變導(dǎo)致POF 的小鼠的雙側(cè)卵巢內(nèi)，實(shí)驗(yàn)表明該方法能使小鼠恢復(fù)正常動情周期，E2值上升2 倍，F(xiàn)SH 值下降50%，竇狀卵泡數(shù)目明顯增加，從而認(rèn)為FSHR 基因治療可促進(jìn)卵泡發(fā)育，逆轉(zhuǎn)卵巢衰退進(jìn)程，改善卵巢功能［19］。此外，POF 也是一類對生存質(zhì)量有較重影響的身心疾病，所以越來越多的學(xué)者更關(guān)注心理治療在干預(yù)POF 中所發(fā)揮的重要作用。

2 中醫(yī)學(xué)對卵巢早衰的研究進(jìn)展

2.1 病因病機(jī)研究進(jìn)展

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎藏精、主生殖，為先天之本、陰陽之根，腎虛是卵巢功能減退的主要病因病機(jī)。月經(jīng)是否正常與腎氣盛衰和天癸至竭密切相關(guān)，“腎者主蟄，封藏之本，精之處也”和“經(jīng)水出諸腎”等中醫(yī)理論說明腎主藏精;先后天之精合稱腎精，精能生血，血能化精，共為月經(jīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，也是孕育的必要條件。卵子是腎藏之“精”，腎陰是其物質(zhì)儲備，腎陽是其生長動力。腎精與腎氣不足，則天癸不能如期而至，導(dǎo)致卵子匱乏或不能成熟。

郁結(jié)，是女性諸多疾病的重要發(fā)病機(jī)制，也是卵巢功能衰退的始發(fā)原因。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝藏血，主升發(fā)和疏泄，性喜條達(dá)而惡抑郁，具有疏泄月經(jīng)與調(diào)節(jié)經(jīng)量的功能，對月經(jīng)的行止起重要調(diào)節(jié)作用?！皨D人以血為基本”卻又陰血常虧，故與男性相比，更易肝失濡養(yǎng)而致情志郁結(jié)，進(jìn)而干擾“腎氣—天癸—沖任—胞宮”軸的功能?！陡登嘀髋啤吩?“有年未至七七而經(jīng)水先斷者，人以為血枯閉也，誰知是心肝脾之氣郁乎!”［20］心肝脾氣機(jī)郁結(jié)，即可導(dǎo)致腎精無源以化生，也可使血行不暢，沖任脈氣阻滯而胞宮失養(yǎng)，由此影響月事，月經(jīng)量少、經(jīng)閉不行、婚久不孕、卵巢功能早衰。

瘀血，是卵巢功能減退的病理環(huán)節(jié)。天癸至，需要沖脈盛而任脈通，才能維持正常月經(jīng)。女性經(jīng)孕產(chǎn)乳等均以血為用，容易暗耗或?qū)沂ш幯?，若有氣機(jī)不暢則血脈滯澀而不行，日久導(dǎo)致血瘀，使沖任、胞宮閉阻?！熬貌”仞觥保I精不足、血少氣虛、血運(yùn)遲緩，腎陽虛衰、寒凝血滯，陰虧熱灼、血稠難流，均可發(fā)生血瘀。虛實(shí)夾雜是卵巢功能衰退的最終表現(xiàn)，其基本病機(jī)為腎虛，可兼郁、瘀、痰、火等本虛標(biāo)實(shí)之證。

2.2 臨床治療進(jìn)展

夏桂成教授認(rèn)為卵巢功能低下的女性，心(腦)—腎—子宮軸失調(diào)，腎中陰陽失調(diào)為本，多見腎陰虧虛、癸水不足;心肝郁火為發(fā)病之標(biāo)，耗傷陰津、血?？仗?，神魂失寧。證候發(fā)于心，而本于腎，關(guān)乎肝脾;故辨證要點(diǎn)在于腎陰虧虛、陰虛火旺，常兼有陽虛、氣郁等，日久可夾痰夾瘀［21］。治法上，可補(bǔ)腎寧心以助水火陰陽交合，推動陰陽消長轉(zhuǎn)動發(fā)展。反之則腎衰心氣不降，血枯經(jīng)閉而發(fā)為本病。在補(bǔ)腎的同時(shí)應(yīng)加蓮子心、合歡皮等寧心安神之品，以保證在靜的前提下較好地恢復(fù)腎陰。此外，治療時(shí)要注意患者精神心理變化，輔以心理疏導(dǎo)，使其樂觀開朗，心氣下通，胞脈暢達(dá)，則有助于月經(jīng)來潮［22］。腎虛影響卵巢排卵功能，久病必致瘀，因瘀而加重腎虛，互為因果而形成惡性循環(huán)［23］。

金哲教授據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)自擬益經(jīng)滋癸飲(菟絲子、杜仲、丹參、紅景天、柴胡、白芍、山藥、白術(shù)、麥冬、酸棗仁、懷牛膝、甘草)，乃心肝脾腎同治方藥，妙在補(bǔ)以通之，散以開之，宣心肝脾之郁而達(dá)補(bǔ)腎活血、調(diào)沖通經(jīng)之效也［24］。

補(bǔ)腎活血促卵方(菟絲子、川斷、枸杞子、雞血藤、女貞子、澤蘭、蒲黃、當(dāng)歸、川牛膝等)以補(bǔ)腎為主，兼以活血化瘀，使腎精充盈，精化陽氣，“兩神相搏合而成形”，共奏補(bǔ)腎促排卵之功［25］。研究證實(shí)腎虛為排卵障礙性不孕的內(nèi)在根本，血瘀是貫穿始終的重要因素［26］。補(bǔ)腎填精法常用藥物，如菟絲子、覆盆子、蛇床子、鹿角霜、巴戟天、紫石英、熟地黃、杜仲等;通調(diào)沖任法常用藥物，如當(dāng)歸、丹參、益母草、雞血藤、王不留行、紫河車、牛膝、皂角刺等［27］。多項(xiàng)研究證實(shí)腎氣在月經(jīng)產(chǎn)生過程中起主導(dǎo)作用，通過針灸［28］、中藥補(bǔ)腎治療POF 也可獲良好療效［29］。

肝經(jīng)郁滯、脾胃虛弱皆可使沖任阻滯或失養(yǎng)而成為POF 發(fā)生發(fā)展的不利因素，《傅青主女科》提出柔肝解郁，以及養(yǎng)血、健脾可解郁結(jié)的重要見解，因此在治肝時(shí)，著重理順肝血、腎精、脾氣之間相互協(xié)調(diào)、相互依存、相互為用的關(guān)系［20］。另有補(bǔ)水柔木方(當(dāng)歸、白芍、柴胡、白術(shù)、茯苓、甘草、香附、橘葉、熟地、山藥、山茱萸、仙茅、淫羊藿)以滋腎補(bǔ)陽為主，疏肝柔木為輔，使精足而天癸充盛，血足而陰可制陽，患者能睡眠充足，五志七情調(diào)暢，諸證可解［30］。臨床也用針刺配合補(bǔ)腎調(diào)沖中藥治療者，可使癥狀普遍緩解，基礎(chǔ)體溫雙相率提高，F(xiàn)SH、E2、促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)均有改善，說明針刺配合補(bǔ)腎調(diào)沖中藥對女性內(nèi)分泌失調(diào)性疾病有良好療效，改善卵巢功能，調(diào)整性激素水平，促進(jìn)恢復(fù)自主月經(jīng)［31］。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明中醫(yī)藥具有多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)、多方式的綜合調(diào)控作用，補(bǔ)腎活血中藥本身不是激素類藥物，但在防治卵巢排卵功能障礙方面顯示出獨(dú)特的療效優(yōu)勢，特別是能提高卵巢對促性腺激素的反應(yīng)性，改善生殖內(nèi)分泌激素環(huán)境，促進(jìn)卵細(xì)胞發(fā)育，提高卵細(xì)胞質(zhì)量，提高子宮內(nèi)膜容受性。如熟地黃、山茱萸能增強(qiáng)免疫、延緩衰老、提高促性腺激素水平、促進(jìn)下丘腦—垂體—卵巢軸的反饋控制作用;菟絲子能興奮子宮，具有雌激素樣作用;當(dāng)歸具有孕酮分泌作用;淫羊藿、仙茅能提高雌激素水平，增加子宮內(nèi)膜雌激素受體水平等［32-35］。

3 結(jié)語

POF 是一種病因復(fù)雜的疾病，治療難度大，中西醫(yī)婦科學(xué)對于治療POF 的理念不同，但是都取得了一定進(jìn)展［36-38］。隨著基因治療、干細(xì)胞移植、試管嬰兒等技術(shù)的逐漸成熟完善，為治療帶來了新的研究方向和希望。中醫(yī)治療POF 強(qiáng)調(diào)機(jī)體與自然和諧統(tǒng)一，提倡“治未病”。無論中醫(yī)還是西醫(yī)，對于卵巢早衰如何早期診斷和早期治療，才是恢復(fù)卵巢功能的關(guān)鍵，需要醫(yī)者與學(xué)者進(jìn)行多學(xué)科、多領(lǐng)域、多層次深入細(xì)致的研究。

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