劉榮泉 朱海杭

非糜爛性反流?。∟ERD）是指具有反流癥狀，而內(nèi)鏡下沒有食管黏膜異常表現(xiàn)的一種常見的慢性疾病，臨床上常表現(xiàn)為上腹部灼痛、反酸、胸骨后灼燒感等，為胃食管反流?。℅ERD）的一種常見類型。美國(guó)一項(xiàng)通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)調(diào)查的流行病學(xué)研究顯示，成年人GERD的發(fā)病率可達(dá)26%［1］，而NERD約占GERD的70%［2］。國(guó)內(nèi)目前還沒有完整的流行病學(xué)資料，近年來(lái)研究報(bào)道的發(fā)病率為2.3%～16.98%［3］。NERD可引起反流和胸痛，使生活質(zhì)量下降，且較難與功能性胸痛相鑒別。食管鱗狀上皮細(xì)胞間隙增寬（DIS）是反流病發(fā)生的早期形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，且與正常人相比較，NERD患者的細(xì)胞間隙可擴(kuò)大2～3倍，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［4］，為鑒別功能性胸痛提供了可靠途徑［5］。隨著國(guó)內(nèi)外NERD發(fā)病率的升高，相關(guān)的研究也越來(lái)越多，但其發(fā)病機(jī)制以及癥狀產(chǎn)生的機(jī)制尚不明確，本文就國(guó)內(nèi)外NERD的臨床癥狀與食管鱗狀上皮細(xì)胞間隙的相關(guān)研究作一簡(jiǎn)要綜述。

1 非糜爛性反流病DIS研究回顧

自1996年Tobey等［6］研究發(fā)現(xiàn)反流性食管炎患者食管上皮DIS后，食管復(fù)層鱗狀上皮的細(xì)胞間隙成為了現(xiàn)階段NERD的研究熱點(diǎn)，研究認(rèn)為DIS可能是NERD敏感的形態(tài)學(xué)指標(biāo)。然而，DIS診斷NERD的cut－off值存在較大差異，Tobey等［6］研究DIS的最大值得出cut－off值為＞2.4μm，Calabrese等［7］通過(guò)光鏡下平均細(xì)胞間隙（L MIS）確定黏膜損傷產(chǎn)生DIS的cut－off值分別為0.74μm（光鏡下平均最小細(xì)胞間隙，L MINMIS）和0.79μm（光鏡下平均最大細(xì)胞間隙，L MAXMIS）。然而，能造成食管損傷的因素均可導(dǎo)致DIS，如果只考慮DIS，對(duì)于NERD的診斷會(huì)有較大的假陽(yáng)性率，若是結(jié)合患者反酸、燒心等反流癥狀，則DIS對(duì)于NERD的診斷價(jià)值將大大提高。有研究表明光鏡下測(cè)量DIS的cut－off值為0.85μm，綜合臨床癥狀、內(nèi)鏡和24 h p H監(jiān)測(cè)作為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，其診斷的敏感性為95.5%，特異性為100%［8］。

2 非糜爛性反流病DIS的形成機(jī)制

2.1 反流物對(duì)食管的損傷

食管上皮主要為鱗狀上皮細(xì)胞，缺乏分泌能力，若使其缺乏對(duì)抗酸的能力，則食管黏膜更易被胃十二指腸反流液中的胃酸、胃蛋白酶及膽汁所侵犯，進(jìn)而導(dǎo)致DIS。Zhong等［9］通過(guò)24 h食管多通道腔內(nèi)阻抗p H技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，NERD患者存在酸反流、弱酸反流及混合反流等癥狀，表明食管反酸可降低齒狀線的阻抗，且DIS與齒狀線阻抗呈負(fù)相關(guān)。

然而有研究表明，單純胃酸不易引起明顯的食管黏膜形態(tài)學(xué)改變，只有在胃酸濃度較大時(shí)可導(dǎo)致DIS［10］，在合并膽汁反流的GERD患者中即使酸反流很少，也會(huì)存在DIS［11］，表明膽汁酸對(duì)食管黏膜有很強(qiáng)的侵襲力。這可能因?yàn)槟懼嶂心扄}為陰離子去垢劑，可使食管上皮連接蛋白浸出，反流物中的胃蛋白酶、胰蛋白酶易與其接觸，從而破壞連接蛋白結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致DIS。

2.2 食管黏膜防御屏障相關(guān)蛋白的表達(dá)異常

食管黏膜防御主要為上皮屏障，結(jié)構(gòu)上主要由細(xì)胞膜、橋粒蛋白（DP）和緊密連接蛋白組成，緊密連接蛋白由跨膜蛋白（occl udin、claudin）、胞質(zhì)附著蛋白（ZO）、細(xì)胞骨架蛋白相連組成。DIS的產(chǎn)生可能與食管黏膜防御屏障相關(guān)蛋白表達(dá)異常有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，NERD 患者claudin－1、claudin－2蛋白和 DP 表 達(dá) 異 常［4，12］，而 occl udin 蛋 白 和 ZO－1、ZO－2的表達(dá)水平差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上表明部分緊密連接蛋白表達(dá)異常參與了DIS的形成。

E－鈣黏蛋白（E－cadherin）是鈣依賴性黏附蛋白家族中的重要成員，其基因位于第16號(hào)染色體長(zhǎng)臂，為跨膜黏蛋白，羧基（C）末端駐留在細(xì)胞質(zhì)中，而其氨基（N）末端位于細(xì)胞間隙，在Ca2＋的參與下通過(guò)胞漿連環(huán)素與細(xì)胞骨架蛋白相連，介導(dǎo)細(xì)胞間及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附作用［13］。Jovov等［14］研究發(fā)現(xiàn)，GERD患者食管黏膜上皮的E－cadherin蛋白斷裂，缺乏E－cadherin蛋白的大鼠模型中食管黏膜存在DIS，說(shuō)明斷裂的E－cadherin蛋白降低或失去了連接細(xì)胞的功能，從而導(dǎo)致DIS。

2.3 DIS與胃食管黏膜內(nèi)源性保護(hù)因素的關(guān)系

胃食管黏膜內(nèi)源性保護(hù)因素有一氧化氮（NO）、血管活性腸肽（VIP）、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）和前列腺素等。食管下端括約肌組織內(nèi)NO及VIP對(duì)維持正常的食管括約肌壓力起著重要作用。對(duì)GERD患者的研究發(fā)現(xiàn)，食管下端括約肌組織中NO及VIP含量增加，且與壓力呈負(fù)相關(guān)［15］。但目前對(duì)于它們與DIS關(guān)系的研究較少。

EGFR是原癌基因c－erb B1的主要表達(dá)產(chǎn)物之一，屬于受體酪氨酸蛋白激酶家族［16］。當(dāng)EGFR與EGF結(jié)合后，通過(guò)有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑及磷脂酰肌醇－3－激酶（PI3 K）途徑將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞核內(nèi)，激活細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的合成，使受損組織修復(fù)［17］。Solis等［18］研究發(fā)現(xiàn)，EGFR 磷酸化可影響E－cadherin蛋白調(diào)節(jié)細(xì)胞間連接及運(yùn)動(dòng)功能，且EGFR與E－cadherin蛋白的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)［19］，即 EGFR蛋白的高表達(dá)能夠抑制E－cadherin蛋白的表達(dá)，影響E－cadherin的功能，使得細(xì)胞間的黏附作用減弱或消失，導(dǎo)致DIS形成。

3 DIS與NERD患者臨床表現(xiàn)的相關(guān)性

NERD患者的癥狀較復(fù)雜，以反酸、燒心、胸痛為主要癥狀。Savarino等［20］對(duì)77例被診斷為GERD的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，DIS與NERD癥狀的發(fā)生相關(guān)，燒心和胸痛患者的DIS變化更為明顯。Xue等［21］研究發(fā)現(xiàn)，GERD患者經(jīng)埃索美拉唑治療4周后，臨床癥狀改善明顯，DIS亦有較大改善。這表明了DIS與NERD患者癥狀存在相關(guān)性，提示DIS可作為臨床療效的客觀指標(biāo)之一。

然而，NERD患者癥狀與DIS的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議。有觀點(diǎn)認(rèn)為DIS會(huì)引起細(xì)胞鈉泵功能障礙，導(dǎo)致通透性降低，水鈉潴留［22］。細(xì)胞膜通透性下降導(dǎo)致組織內(nèi)H＋等化學(xué)物質(zhì)內(nèi)流，從而刺激位于細(xì)胞間隙的食管神經(jīng)末梢，并上傳中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生燒心、胸痛等癥狀。另一觀點(diǎn)認(rèn)為由于食管上皮前屏障的破壞，DIS后神經(jīng)末梢暴露，對(duì)各種刺激的反應(yīng)敏感化，甚至使分布于黏膜上層內(nèi)的神經(jīng)突起產(chǎn)生興奮，從而導(dǎo)致軸突末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì)，直接作用于黏膜下血管及腸神經(jīng)元，引起神經(jīng)源性炎性反應(yīng)，導(dǎo)致食管感覺異常［23］。

4 小結(jié)

綜上所述，結(jié)合患者的臨床癥狀，DIS作為診斷NERD的敏感指標(biāo)有較高的敏感性和特異性，亦可作為臨床療效的客觀指標(biāo)之一。然而NERD患者DIS的形成機(jī)制較為復(fù)雜，影響因素眾多，其發(fā)生與酸、膽汁等反流物相關(guān)，且與細(xì)胞連接蛋白表達(dá)異常、內(nèi)源性保護(hù)因子等相關(guān)。DIS與NERD患者癥狀之間的聯(lián)系還存在爭(zhēng)議，其是否能作為評(píng)價(jià)NERD病情程度、病情變化的指標(biāo)尚需進(jìn)一步深入研究。

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