James H-C. Wang 周義欽

·述評·

肌腱干細(xì)胞研究新進(jìn)展

James H-C. Wang 周義欽

如何恢復(fù)損傷肌腱的正常結(jié)構(gòu)和功能是目前骨科以及運動醫(yī)學(xué)領(lǐng)域面臨的最大挑戰(zhàn)之一。近年來，學(xué)者們認(rèn)識到肌腱干細(xì)胞(又稱肌腱祖細(xì)胞)在肌腱病(一種慢性肌腱損傷)的退行性改變過程中起到重要作用。作為肌腱特異性來源的干細(xì)胞，肌腱干細(xì)胞與其他組織來源的干細(xì)胞相比表達(dá)更多的肌腱特異性基因，有望作為理想的種子細(xì)胞促進(jìn)肌腱修復(fù)和再生。同時，將自體富血小板血漿(PRP)用于急慢性肌腱損傷的治療在這一領(lǐng)域已得到極大關(guān)注。最近的研究發(fā)現(xiàn)，PRP的作用機(jī)制可能與促進(jìn)肌腱干細(xì)胞參與體內(nèi)肌腱損傷修復(fù)有關(guān)。該文將圍繞以上方面就目前肌腱干細(xì)胞的研究進(jìn)展作一綜述，并探討其在肌腱損傷修復(fù)中的應(yīng)用價值。

肌腱干細(xì)胞；肌腱??；肌腱損傷；富血小板血漿

肌腱的主要功能是在肌肉與骨骼之間傳遞力量并帶動關(guān)節(jié)活動，因此常會承受高強(qiáng)度的力學(xué)負(fù)荷，而這樣的力學(xué)負(fù)荷易導(dǎo)致肌腱損傷并最終影響其功能。肌腱和韌帶損傷是目前人類最常見的健康問題之一。據(jù)統(tǒng)計，美國每年約有1 440萬人出現(xiàn)肌腱或韌帶問題[1-2]，消耗數(shù)十億的醫(yī)療保健費用[3-4]。在中國，隨著人口老齡化的加劇、不健康運動方式的增多，肌腱損傷的發(fā)生率更是持續(xù)上升。

肌腱損傷的愈合十分緩慢并易形成瘢痕組織，降低肌腱的韌性，從而影響肌腱的力學(xué)性能[1,5-6]。經(jīng)修復(fù)后的損傷肌腱往往更容易再次受傷[7]。而慢性損傷可導(dǎo)致肌腱出現(xiàn)諸多退行性改變，如單一或同時出現(xiàn)脂質(zhì)沉積、蛋白多糖積累以及組織鈣化等，最終導(dǎo)致肌腱病(一種慢性肌腱損傷)的發(fā)生[8]。

目前肌腱損傷的治療方法主要是非手術(shù)治療，臨床常見的非手術(shù)治療包括使用非甾體類抗炎藥(NSAID)[9-11]、冷凍療法[12-13]、低強(qiáng)度脈沖超聲刺激[14-15]和物理治療[16-17]等。這些治療方法大多可以減輕炎癥及相關(guān)疼痛，但治療后容易復(fù)發(fā)。對肌腱損傷修復(fù)機(jī)制和方法的研究一直是骨科或運動醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點，近年來肌腱干細(xì)胞(又稱肌腱祖細(xì)胞)的發(fā)現(xiàn)為針對肌腱損傷的治療方法提供了新的視角。

1 肌腱干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)

肌腱細(xì)胞曾被認(rèn)為是肌腱中唯一的細(xì)胞類型，但近年來肌腱干細(xì)胞相繼在人類、小鼠、大鼠以及兔的肌腱組織中被發(fā)現(xiàn)[18-21]，打破了這一觀念。肌腱干細(xì)胞可通過自我更新維持代謝平衡。與其他成人干細(xì)胞一樣，肌腱干細(xì)胞也具有多向分化的潛能，這意味著它不僅可以分化為肌腱細(xì)胞，在一定的病理條件下還能轉(zhuǎn)變?yōu)榉羌‰旒?xì)胞，包括脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞以及骨細(xì)胞[18,21]。肌腱細(xì)胞與肌腱干細(xì)胞不同，其屬于特異性成熟細(xì)胞，已不具備分化為其他類型細(xì)胞的能力，也不能像肌腱干細(xì)胞那樣表達(dá)干細(xì)胞相關(guān)基因，如Oct-4、SSEA-1/4以及nucleostemin。從體外培養(yǎng)結(jié)果來看，肌腱干細(xì)胞的培養(yǎng)增殖速度比肌腱細(xì)胞更快；當(dāng)肌腱干細(xì)胞長滿培養(yǎng)皿后，其形態(tài)呈小鵝卵石樣，細(xì)胞核較大，而肌腱細(xì)胞則形態(tài)細(xì)長如成纖維細(xì)胞，核較小[21]。

2 肌腱干細(xì)胞介導(dǎo)的肌腱病退變機(jī)制

除維持肌腱生理平衡的作用外[18-19,21]，最近肌腱干細(xì)胞還被認(rèn)為可能與退行性肌腱病有關(guān)[22-23]。肌腱內(nèi)環(huán)境及相關(guān)因子的改變可使肌腱干細(xì)胞的行為發(fā)生改變。在我們以往的研究中，當(dāng)兔的髕腱和跟腱承受高強(qiáng)度的力學(xué)負(fù)荷(形變量為8%)時，肌腱干細(xì)胞會增加非肌腱細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)量，如PPARγ、Sox-9和Runx-2，導(dǎo)致肌腱干細(xì)胞分別向脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞或者骨細(xì)胞分化[22]。這些異常分化的細(xì)胞可能會導(dǎo)致患者肌腱單一或同時出現(xiàn)脂質(zhì)沉積、蛋白多糖積累以及組織鈣化等情況[8]。但肌腱細(xì)胞在相同強(qiáng)度的力學(xué)負(fù)荷(形變量為8%)下卻不會出現(xiàn)非肌腱細(xì)胞相關(guān)基因表達(dá)水平的上升，而只有肌腱相關(guān)基因(Ⅰ型膠原蛋白和tenomodulin)處于高表達(dá)水平。不過，當(dāng)對鼠肌腱干細(xì)胞和肌腱細(xì)胞施以相同強(qiáng)度的力學(xué)負(fù)荷(形變量為4%)后，兩種細(xì)胞的增殖速度均增加，肌腱干細(xì)胞和肌腱細(xì)胞相關(guān)基因(Nanog、Ⅰ型膠原蛋白和tenomodulin)的表達(dá)量也均增加[23]。上述結(jié)果表明，肌腱干細(xì)胞與肌腱細(xì)胞對不同強(qiáng)度的力學(xué)負(fù)荷可產(chǎn)生不同反應(yīng)；只有肌腱干細(xì)胞會在承受過高強(qiáng)度力學(xué)負(fù)荷的情況下分化為非肌腱細(xì)胞，由此形成的非肌腱組織將導(dǎo)致退行性肌腱病的發(fā)生。

在最近開展的研究中，我們還試圖探索這種力學(xué)負(fù)荷誘導(dǎo)的向非肌腱細(xì)胞方向的分化是否只是暫時性的。在一項實驗中，我們對人肌腱干細(xì)胞持續(xù)12 h施加形變量分別為4%和8%的力學(xué)牽拉負(fù)荷，然后分別對牽拉完即刻檢測的標(biāo)本和牽拉完休息15 d后進(jìn)行檢測的標(biāo)本進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)休息前后的基因表達(dá)結(jié)果類似[22]；在另一項實驗中，我們對人肌腱干細(xì)胞進(jìn)行12 h形變量為4%或8%的力學(xué)負(fù)荷牽拉處理，然后將其與磷酸鹽緩沖液(PBS)混勻后注入裸鼠的髕腱和跟腱中，5 d后收集標(biāo)本并采用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)進(jìn)行基因表達(dá)分析，結(jié)果表明4%形變量的力學(xué)負(fù)荷可以提高肌腱細(xì)胞相關(guān)基因(Ⅰ型膠原蛋白和tenascin C)的表達(dá)水平，而8%形變量的力學(xué)負(fù)荷則可以同時提高肌腱細(xì)胞和非肌腱細(xì)胞相關(guān)基因(Sox-9、PPARγ和Runx-2)的表達(dá)水平(未發(fā)表數(shù)據(jù))。上述體內(nèi)外實驗均表明一旦肌腱干細(xì)胞開始分化，這個過程就將是不可逆的，即使后續(xù)不再有力學(xué)負(fù)荷的作用。這個現(xiàn)象也解釋了為什么長時間(12～16周)的跑步試驗可以導(dǎo)致大鼠肌腱中軟骨細(xì)胞的形成以及蛋白多糖的沉積[24-25]。

3 干細(xì)胞在肌腱損傷治療中的應(yīng)用

干細(xì)胞自我更新的能力和向肌腱細(xì)胞分化的潛力有望幫助重建損傷肌腱的結(jié)構(gòu)和功能，其在肌腱損傷治療中的應(yīng)用也早已開始探討。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSC)促進(jìn)肌腱損傷修復(fù)的研究已較廣泛開展并取得了不錯的結(jié)果。例如，在膠原酶誘導(dǎo)的馬屈肌腱病或兔跟腱急性損傷模型中，應(yīng)用BMSC后肌腱的組織學(xué)結(jié)構(gòu)獲得了改善，膠原纖維結(jié)構(gòu)更加清晰，與未應(yīng)用BMSC組相比Ⅰ型膠原蛋白和Ⅲ型膠原蛋白的表達(dá)比例更高[26-28]，表明BMSC具有促進(jìn)肌腱損傷修復(fù)的能力。但BMSC用于肌腱損傷修復(fù)也存在一些潛在的問題，如一些報道稱應(yīng)用BMSC后可能誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生[29-30]以及異位骨化出現(xiàn)[31]。為了更有效地修復(fù)肌腱損傷，應(yīng)用自體組織來源的干細(xì)胞可能是更好的選擇。

最近的一項研究結(jié)果證實肌腱干細(xì)胞可有效修復(fù)肌腱損傷。該研究[32]發(fā)現(xiàn)，對有窗口樣缺損的大鼠髕腱植入自體肌腱干細(xì)胞可以促進(jìn)肌腱損傷修復(fù)，植入4周后可以觀察到膠原蛋白表達(dá)水平上升，肌腱細(xì)胞和纖維束排列更加規(guī)則有序；接受肌腱干細(xì)胞治療的肌腱力學(xué)性能(極限應(yīng)力和彈性模量)顯著高于未接受肌腱干細(xì)胞治療者，表明肌腱干細(xì)胞在肌腱損傷修復(fù)過程中起關(guān)鍵作用。盡管尚未有直接將肌腱干細(xì)胞與BMSC進(jìn)行比較的研究，但因該兩種干細(xì)胞性能不同，其對肌腱損傷的修復(fù)作用也不盡相同。肌腱干細(xì)胞增殖潛能更好，可形成更多的細(xì)胞集落，且可比BMSC表達(dá)更多的肌腱標(biāo)志基因(scleraxis、tenomodulin等)，產(chǎn)生更多肌腱細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)成分，如核心蛋白聚糖、Ⅰ型膠原蛋白和Ⅲ型膠原蛋白等。這些性能都表明肌腱干細(xì)胞可以作為修復(fù)肌腱損傷的理想細(xì)胞[18,33]。

4 應(yīng)用肌腱干細(xì)胞修復(fù)肌腱損傷的潛在問題

從生物學(xué)上講，使用自體來源肌腱干細(xì)胞修復(fù)肌腱損傷可能是最理想的選擇；但由于正常肌腱中干細(xì)胞數(shù)量有限(在肌腱的所有細(xì)胞中所占比例小于5%)，從自體獲取大量肌腱干細(xì)胞比較困難[18-19]。已有研究[34]結(jié)果表明，同種異體肌腱干細(xì)胞具有促進(jìn)肌腱損傷修復(fù)的效果，且不會誘導(dǎo)異位軟骨骨化；但植入的干細(xì)胞數(shù)量隨時間推移逐漸減少，表明同種異體肌腱干細(xì)胞的作用主要是通過誘導(dǎo)細(xì)胞的分化而不是直接分化起作用。

移植肌腱干細(xì)胞前通常需先對其進(jìn)行培養(yǎng)擴(kuò)增以獲得足夠的數(shù)量，但如何在長期培養(yǎng)過程中保持其干性尚有待解決。有研究表明肌腱干細(xì)胞在低氧[35-36]以及低前列腺素E2(PGE2)水平[37]的環(huán)境下可更好地維持其干性。此外，盡管提取方法已在不斷優(yōu)化[18,21]，但是如何防止其他細(xì)胞混入，提取高純度的肌腱干細(xì)胞仍是一個比較棘手的問題。

目前肌腱干細(xì)胞在骨科領(lǐng)域的應(yīng)用還處于早期，要成為主流治療方法還有許多條件有待優(yōu)化?，F(xiàn)有的間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)應(yīng)用經(jīng)驗可作為制定肌腱干細(xì)胞應(yīng)用方案的參考。例如，最近一項研究[38]表明，采用負(fù)載有MSC的手術(shù)縫線修復(fù)大鼠跟腱比采用普通縫線或普通縫線加傷處注射MSC的效果更明顯，其所修復(fù)組織的力學(xué)強(qiáng)度及組織學(xué)評分也更佳。在馬足底筋膜炎模型的研究[27]中，應(yīng)用MSC或者經(jīng)胰島素樣生長因子(IGF)轉(zhuǎn)導(dǎo)的MSC進(jìn)行治療同樣也可顯著提高所修復(fù)組織的組織學(xué)評分。

5 富血小板血漿對肌腱干細(xì)胞的可能作用

移植肌腱干細(xì)胞后，為促進(jìn)其在體內(nèi)向肌腱細(xì)胞分化，常需進(jìn)行適當(dāng)?shù)母深A(yù)，如施加適度的力學(xué)刺激[23,39]和(或)加入富血小板血漿釋放物(PRCR)[40]。近年來富血小板血漿(PRP)已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于骨科和運動醫(yī)學(xué)領(lǐng)域[41-43]。據(jù)估算，美國和歐洲每年有超過86 000名運動員因急慢性肌腱、韌帶或肌肉損傷而接受PRP治療[44]。

體內(nèi)外研究表明，PRP可通過促進(jìn)膠原蛋白的合成表達(dá)[45-46]刺激血管生成[47-48]，增強(qiáng)細(xì)胞的遷移、分化、增殖[49-50]和基質(zhì)生成能力[51]等方面來促進(jìn)肌腱損傷修復(fù)。但PRP對肌腱干細(xì)胞的作用尚不清楚?，F(xiàn)有研究表明PRP可以促進(jìn)成人MSC增殖[52]，因此我們認(rèn)為PRP對肌腱干細(xì)胞可能具有類似作用。我們的一項體外實驗證實，經(jīng)PRCR處理后的成人肌腱細(xì)胞(肌腱干細(xì)胞與肌腱細(xì)胞的混合物)增殖能力可得到提升。另一項肌腱損傷動物模型實驗也得到了相似的結(jié)果：PRCR可促進(jìn)肌腱干細(xì)胞分化為肌腱細(xì)胞，加快其增殖速度，并表達(dá)更多的Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原。重要的是，PRCR不會導(dǎo)致非肌腱相關(guān)基因，如PPARγ、Sox-9和Runx-2等脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞標(biāo)志基因表達(dá)水平的上升[40]。此外，最近研究表明PRP還具有抗炎作用，這與PRP中含有抗炎因子干細(xì)胞生長因子(HGF)有關(guān)[53]。

總之，目前以抗炎為主的肌腱損傷治療方案療效欠佳，如何重建和恢復(fù)損傷肌腱的正常結(jié)構(gòu)和功能一直是基礎(chǔ)和臨床研究中的一大挑戰(zhàn)。近年來，肌腱干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)使學(xué)者們得以從新的角度認(rèn)識慢性肌腱損傷和肌腱病的相關(guān)發(fā)病機(jī)制。有研究表明肌腱干細(xì)胞在承受高強(qiáng)度力學(xué)負(fù)荷時很有可能誘發(fā)肌腱退變，在這種情況下對肌腱病進(jìn)行治療時不應(yīng)局限于單一抗炎治療，而是要同時防止肌腱退變，即采取措施阻斷肌腱干細(xì)胞異常分化。此外，PRP在治療包括肌腱損傷在內(nèi)的骨骼肌肉疾病方面已展現(xiàn)了巨大的應(yīng)用潛力，其作用機(jī)制較為復(fù)雜，初步研究提示其可能促進(jìn)體內(nèi)肌腱干細(xì)胞的增殖分化。

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(收稿：2014-12-29；優(yōu)先出版：2015-02-09)

(本文編輯：易欣)

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主編

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副主編(以姓氏拼音為序)

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劉忠軍 羅從風(fēng) 牛曉輝 沈慧勇 田曉濱 王 蕾 王栓科 王義生 王 臻

衛(wèi)小春 吳海山 夏 春 許建中 徐永清 閻作勤 楊述華 姚振均 查振剛

張先龍 趙勁民 鄭秋堅 周東生

編委(以姓氏拼音為序)

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呂維加 梅 炯 潘志軍 尚 劍 孫月華 湯亭亭 湯 欣 童培建 王 鋼

王 友 王 躍 王志堅 吳景明 吳克儉 肖建如 肖漣波 徐向陽 徐又佳

楊 軍 楊鐵毅 尹宗生 禹寶慶 俞光榮 于秀淳 張保中 張開剛 張 堃

張世民 張亞東 趙 杰 趙金忠 趙 黎 趙 群 周 方 周一新 周 躍

朱仕文

秘書

楊慶誠

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美國， 匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院骨科力學(xué)生物學(xué)實驗室(James H-C. Wang)；200003， 上海長征醫(yī)院關(guān)節(jié)外科(周義欽)

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