褚蘊(yùn) 趙宏利

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)·杭州 310053）

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指的是連續(xù)發(fā)生2次或2次以上自然流產(chǎn)，且妊娠時(shí)間在28周之內(nèi)的現(xiàn)象。RSA是生殖育齡期女性的常見(jiàn)疾病，發(fā)生率高，占所有妊娠丟失的15%～20%[1]。RSA病因復(fù)雜，目前已被證實(shí)的病因主要包括染色體異常、母體內(nèi)分泌異常、母體生殖道異常、生殖道感染、免疫功能異常、血栓前狀態(tài)等。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)RSA與血栓前狀態(tài)之間有著密切聯(lián)系，其凝血功能障礙引起的高凝狀態(tài)可直接導(dǎo)致胎盤(pán)組織出現(xiàn)血栓傾向、胎盤(pán)纖維沉著等，使胎盤(pán)供血量減少，導(dǎo)致胚胎死亡，發(fā)生自然流產(chǎn)。本文就血栓前狀態(tài)與RSA的已有相關(guān)研究做以下綜述。

1 血栓前狀態(tài)概述

由多種因素引起的凝血、抗凝及纖溶系統(tǒng)功能失調(diào)或障礙稱為血栓前狀態(tài)（prethrombotic state,PTS），又稱易栓癥，它導(dǎo)致機(jī)體處于持續(xù)高血凝狀態(tài)，增加血栓形成等風(fēng)險(xiǎn)[1]。非孕時(shí)，正常人體的凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)處于協(xié)同、制約的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)中。而在妊娠期間，由于各凝血因子濃度及蛋白C、蛋白S水平發(fā)生變化，打破了動(dòng)態(tài)平衡，易發(fā)生病理性高凝，形成PTS。

2 血栓前狀態(tài)病因

2.1 遺傳性PTS

遺傳性PTS主要與凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)相關(guān)的基因突變有關(guān)。目前研究認(rèn)為與活化蛋白C抵抗（activated protein C resistance ,APCR），凝血因子Ⅴ（FⅤ）突變，蛋白C（PC）缺陷癥、蛋白S（PS）缺陷癥，凝血酶原基因突變，PAI-1基因表達(dá)，以及遺傳性高同型半胱氨酸血癥及亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR）基因突變等相關(guān)[2-3]。

2.2 獲得性PTS

獲得性血栓前狀態(tài)主要與抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)、獲得性高同型半胱氨酸血癥以及其他可引起血液高凝狀態(tài)的疾病有關(guān)。其中，以APS最為常見(jiàn)。APS是指由抗磷脂抗體（antiphospholipid antibody,APA）引起的一組臨床征象的總稱。抗心肌磷脂抗體(ACA)，狼瘡抗凝因子(LA)等抗磷脂抗體(APA)陽(yáng)性為特征的自身免疫性疾病。其主要臨床表現(xiàn)主要為血栓形成、習(xí)慣性流產(chǎn)和血小板減少等。APA能與β2糖蛋白1結(jié)合，形成復(fù)合體，其不但能抑制二磷酸腺苷介導(dǎo)的血小板凝集及FⅩ、FⅪ的活化，還能通過(guò)補(bǔ)體經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)。因此在APS患者胎盤(pán)中可發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體成分大量沉積，補(bǔ)體過(guò)度激活后發(fā)生了補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，導(dǎo)致了自然流產(chǎn)。

3 血栓前狀態(tài)的檢測(cè)

3.1 凝血功能及血液流變學(xué)檢測(cè)

常見(jiàn)的實(shí)驗(yàn)室血液檢測(cè)指標(biāo)有：血小板聚集率（AA、ADP）、血栓彈力圖（thromboela-stogram,TEG）、全血粘度、凝血相關(guān)因子（F1+2）、抗凝血因子（AT-Ⅲ、TAT）、交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)物（D-D）、組織型纖溶酶原激活物（t-PA）、纖溶酶原活化物抑制因子-1（PAI-1）、纖溶酶原降解產(chǎn)物（FDP）、PC活性、PS活性等。

李金科等[4]通過(guò)對(duì)RSA檢查及治療的循證分析研究發(fā)現(xiàn)，所有RSA患者及妊娠10周以后不明原因死胎的孕婦都應(yīng)進(jìn)行抗磷脂綜合征等相關(guān)檢測(cè)。而基于遺傳性PTS，對(duì)于有血栓既往史或家族史的RSA患者，推薦進(jìn)行FⅤL、PC活性、PS活性、抗凝血酶原等因子檢查。

龔波等[5]通過(guò)不同時(shí)期（未孕、早孕、中孕、晚孕）婦女進(jìn)行TEG檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)妊娠后的R、K 值降低，而MA、Angel值以及CI 指數(shù)升高。早孕組與未孕組相比，Angle 值有明顯增加；孕中晚期K 值、Angel、MA 值以及CI 指數(shù)明顯升高。

祝麗瓊[6]等在研究PTS標(biāo)志物對(duì)早期RSA的預(yù)測(cè)價(jià)值中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)1+2 和D-D 的最佳篩查界值為55.11nmol/L（AUC=0.767）及233.50μg/L （AUC=0.636）。但Nishii[7]等發(fā)現(xiàn)在妊娠6～14周母體D-D濃度為（1.1±1.0）mg/L，且隨孕周增加而上升。因此，母體D-D水平的各階段參考值及其監(jiān)測(cè)的必要性仍值得商榷。

3.2 超聲子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)

超聲下子宮動(dòng)脈動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)已成為近年來(lái)臨床普及率明顯增高的非創(chuàng)傷性檢測(cè)方法。子宮胎盤(pán)循環(huán)主要來(lái)自子宮動(dòng)脈血流，在黃體中期，子宮動(dòng)脈血流阻力最小，流速最高，有助于胚胎著床。隨孕齡的增長(zhǎng)，子宮的血管進(jìn)行性增粗，血流速度增快，阻力逐漸降低，血流量增加。若子宮動(dòng)脈血流阻力增加，則會(huì)影響子宮內(nèi)膜的容受性，從而影響胚胎發(fā)育和胎盤(pán)循環(huán)，導(dǎo)致流產(chǎn)。

而健康人群的子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參考值一直存在爭(zhēng)議，畢玉堂[8]發(fā)現(xiàn)健康生育期女性黃體中期RI為0.80±0.03，較增生期低。王磊[9]等觀察復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)研究時(shí)發(fā)現(xiàn)：RSA組的子宮動(dòng)脈RI為0.84±0.04；正常對(duì)照組為0.81±0.12。此外，只通過(guò)單一血流參數(shù)RI的監(jiān)測(cè)，被認(rèn)為存在一定局限性，因此，很多學(xué)者開(kāi)始嘗試將舒張?jiān)缙谇雄E結(jié)合RI值進(jìn)行研究，二者結(jié)合對(duì)于早期流產(chǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值明顯提高。Poon等[10]使用PI值加用平均動(dòng)脈壓作為監(jiān)測(cè)指標(biāo)，也有明確參考價(jià)值。對(duì)于差異較大的健康人群平均值，可能由于樣本數(shù)量、超聲儀器型號(hào)差異及檢測(cè)手法準(zhǔn)確度等造成，這有待進(jìn)一步研究。若能明確相對(duì)合理的參考范圍，并將各參數(shù)綜合運(yùn)用，即可增強(qiáng)評(píng)估作用的客觀性，有助于PTS的診斷。

4 血栓前狀態(tài)的治療

4.1 西醫(yī)治療

目前，PTS導(dǎo)致的RSA的西藥治療主要以小劑量阿司匹林和低分子肝素藥物聯(lián)合抗凝為主。對(duì)于APA陽(yáng)性等自身免疫性疾病所致流產(chǎn)，多數(shù)加用免疫抑制劑。

阿司匹林的作用主要是對(duì)抗血小板聚集和血栓形成，具有較好的臨床療效[11]。阿司匹林一般自25mg/d小劑量起始，從孕前開(kāi)始使用并維持整個(gè)孕期，常用劑量在75mg～100mg（每日一次），在分娩前一周停藥 。低分子肝素不僅具有抗血栓形成、抗凝作用，還具有抗炎、抑制補(bǔ)體活性、影響滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)育能力及侵襲力的作用，改善胎盤(pán)微循環(huán)障礙。然而Jong PG[12]等在研究中發(fā)現(xiàn)，無(wú)論使用何種抗凝藥物，都不能提高胎兒出生率。對(duì)于APA陽(yáng)性的患者，潑尼松可降低其滴度，減少蛻膜子宮血管內(nèi)皮損傷，從而減少血管內(nèi)血栓形成和胎盤(pán)缺血，增加妊娠成功率。

雖然抗凝療法和免疫療法療效顯著，但其用藥仍存在很多不足，如用藥指征不明確、用藥劑量不規(guī)范、療效監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)不明確等，長(zhǎng)期用藥會(huì)出現(xiàn)血小板減少造成的出血性疾病，感染及骨質(zhì)疏松等藥物的副作用，都會(huì)影響治療的安全性，且在已出現(xiàn)陰道出血的先兆流產(chǎn)患者用藥的選擇上，更為棘手。

4.2 中醫(yī)治療

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)可歸于中醫(yī)的“滑胎”、“數(shù)墮胎”、“屢孕屢墮”等范疇，《景岳全書(shū)·婦人規(guī)·安胎》曰：“蓋胎氣不安，必有所因，或虛或?qū)崳蚝驘?，皆能為胎氣之病?！北静〉牟∫虿C(jī)大體可歸納為腎虛、脾腎兩虛、氣血虛弱、血寒、血熱、血瘀、外傷等，而致沖任不調(diào)，胎元不固，引起流產(chǎn)。國(guó)醫(yī)大師夏桂成[13]首推心腎不交為主要病因，尤以腎虛為前提。馬寶璋教授等[14]認(rèn)為，RSA患者除見(jiàn)脾腎兩虛者外，還可見(jiàn)心陽(yáng)氣虛者。李光榮教授[15]認(rèn)為脾腎虛弱、氣血不足、血瘀損胎均可致使本病發(fā)生。

PTS所致的RSA與中醫(yī)的“血瘀證”所致的滑胎相似。血瘀，指離經(jīng)之血不能及時(shí)消散而瘀滯于某一處，或血流不暢，運(yùn)行受阻，阻滯于經(jīng)脈及臟腑內(nèi)之中的瘀血。瘀血既是病理產(chǎn)物，又是致病因素?！堆C論》云：“離經(jīng)之血雖清，鮮血亦是瘀血”。若瘀阻沖任，沖任不暢，則胎失所養(yǎng)而致胎動(dòng)不安、滑胎。唯有化瘀安胎，瘀散絡(luò)通，沖任通暢，則胎有所養(yǎng)。

在臨床診治中，應(yīng)結(jié)合不同患者的病因病機(jī)及臨床表現(xiàn)，根據(jù)中醫(yī)辨證論治，對(duì)本病進(jìn)行防治。對(duì)于孕前調(diào)理患者，大多數(shù)學(xué)者從病因入手。李衛(wèi)紅等[16]將因瘀所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中醫(yī)病因歸納為：腎虛致瘀、氣虛致瘀、血虛致瘀、血熱致瘀、肝郁致瘀、寒凝致瘀、瘀血阻滯等。程聚玲等[17]認(rèn)為免疫性習(xí)慣性流產(chǎn)的病因多為脾腎虧虛、瘀毒阻滯、胞絡(luò)失養(yǎng)，并運(yùn)用予自擬補(bǔ)腎健脾活血解毒方治療后療效明顯。

而對(duì)于早孕期患者，治療上多采用標(biāo)本同治。楊承慧[18]運(yùn)用補(bǔ)腎活血清熱方加減治療抗心磷脂抗體陽(yáng)性先兆流產(chǎn)患者，有效率高達(dá)94.4%。陳慧儂教授[19]運(yùn)用當(dāng)歸芍藥散合壽胎丸加減，治療PTS所致RSA，取其補(bǔ)腎安胎，益氣活血之效，使胎得以養(yǎng)，達(dá)到壯母固胎的療效。

5 總結(jié)與展望

目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，其中血栓前狀態(tài)所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是研究熱點(diǎn)。大量臨床研究表明，血栓前狀態(tài)的預(yù)防及治療對(duì)于防止復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和提高新生兒和母體的妊娠結(jié)局具有重要意義?，F(xiàn)有檢測(cè)手段尚不理想，診斷標(biāo)準(zhǔn)還不統(tǒng)一，實(shí)驗(yàn)室及超聲監(jiān)測(cè)指標(biāo)的正常參考范圍仍有待進(jìn)一步研究。治療上，大多數(shù)學(xué)者仍以抗凝及免疫治療為基本治法。對(duì)于西藥的相對(duì)不良反應(yīng)，尤其對(duì)于孕期出現(xiàn)陰道出血的先兆流產(chǎn)患者，治療上的選擇用藥頗為棘手。

中醫(yī)藥是一個(gè)偉大的寶庫(kù)，對(duì)于先兆流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治，歷代文獻(xiàn)留給我們豐富的理論和經(jīng)驗(yàn)?，F(xiàn)代中醫(yī)對(duì)血栓前狀態(tài)因素導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有一些探討研究，文獻(xiàn)顯示中醫(yī)藥治療副作用相對(duì)較小，而療效較為顯著，易被患者接受。但目前中醫(yī)界對(duì)血栓前狀態(tài)所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的中醫(yī)病因病機(jī)、辨證分型、用藥規(guī)律尚不統(tǒng)一，而且缺少大樣本系統(tǒng)性的臨床研究，需我們進(jìn)一步研究與探索。

[1]張建平.低分子肝素在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的應(yīng)用[J].中國(guó)處方藥,2006,9(54):34-36.

[2]Kupferminc MJ ,Eldor A,Steinman N,et al.Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy[J].N Engl J Med,1999,340:9-13.

[3]Blumenfeld Z,Brenner B.Thrombophilia-associated pregnancy wastage[J].Fertil Steril,1999,72:765-774.

[4]李金科,劉興會(huì).復(fù)發(fā)性流產(chǎn)檢查和治療的循證評(píng)價(jià).中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2013.29(2):114-118.

[5]龔波,俞菁,胡荷宇，等.用血栓彈力圖分析儀檢測(cè)不同妊娠期孕婦的凝血功能[J].臨床檢驗(yàn)雜志,2012,30(6):475-476.

[6]祝麗瓊,陳慧,杜碧君等.血栓前狀態(tài)標(biāo)志物F1+2、TAT、ATIII、D-Dimer對(duì)早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值[J].中山大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)科學(xué)版）,2010,31(4):476-481.

[7]Nishii A,Noda Y,Nemoto R,et al.Evaluation of D-dimer during pregnancy[J].Obstet Gynaecol Res,2009,35(4):689-693.

[8]畢玉堂,劉靜華,盧瓊潔，等.經(jīng)陰道彩色多普勒超聲對(duì)子宮動(dòng)脈及分支血流狀況的研究[J].牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2010,03:26-29.

[9]王磊,洪向麗,鮑時(shí)華，等. 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者子宮動(dòng)脈血流的超聲多普勒變化[J].生殖與避孕,2014,34(6):471-475.

[10]Poon L C,Karagiannis G,Leal A,et al.Hypertensive disorders in pregnancy: screening by uterine artery Doppler imaging and blood pressure at 11-13 weeks [J].Ultrasound Obstet Gynecol,2009,34(5):497-502.

[11]田玉華.小劑量阿司匹林治療血小板聚集功能異常復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床效果分析[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué),2014,8(15):56-58.

[12]Jong PG,Kaandorp S,Di Nisio M,et al.Aspirin and/or heparin for women with unexplained recurrent miscarriage with or without inherited thrombophilia[J].Cochrane Database Syst Rev.2014,Issue 7.

[13]羅元愷,班秀文,夏桂成，等.習(xí)慣性流產(chǎn)的防治[J].中醫(yī)雜志,1988(4):4.

[14]趙銳,馬寶璋,時(shí)思毛.從心論治原因不明的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[J].中醫(yī)藥信息,2009,26(6):87-88.

[15]趙瑞華,李光榮治療復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志,2005,12(5):78-79.

[16]李衛(wèi)紅,黃健萍.從瘀論治復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志, 2006,12(9):693-696.

[17]程聚玲,馬淑紅.補(bǔ)腎健脾活血解毒法治療免疫性習(xí)慣性流產(chǎn)療效觀察[J].河北中醫(yī),2010.32(7):968-970.

[18]楊承慧,侯莉莉.補(bǔ)腎活血清熱方治療抗心磷脂抗體陽(yáng)性先兆流產(chǎn)71例療效觀察[J].山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào).2010.34(3):228-229.

[19]鄧萍,陳慧儂.陳慧儂教授運(yùn)用當(dāng)歸芍藥散治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)的認(rèn)識(shí)[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2012.9(8):168.