岑超平 陳曉 李沖 翟紹忠

維生素D與糖尿病并發(fā)癥

岑超平 陳曉 李沖 翟紹忠

近年來，關(guān)于維生素D與糖尿病并發(fā)癥的研究逐漸增多。其中，維生素D與糖尿病大血管病變的相關(guān)性尚有爭(zhēng)議。而維生素D缺乏是糖尿病腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，補(bǔ)充維生素D能夠延緩糖尿病腎病的進(jìn)展。同時(shí)，多數(shù)研究提示維生素D缺乏也很可能是糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病周圍神經(jīng)病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。探討其作用機(jī)制，可能為糖尿病并發(fā)癥的治療提供新的思路。

維生素D；糖尿??；并發(fā)癥

維生素D作為一種類固醇激素，不僅在骨代謝疾病的治療領(lǐng)域具有重要的價(jià)值，而且可通過多種途徑產(chǎn)生廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。近年研究提示，維生素D與受體結(jié)合后能通過穩(wěn)定血糖、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗纖維化、調(diào)節(jié)免疫等多種機(jī)制發(fā)揮保護(hù)作用，故其與糖尿病并發(fā)癥的相關(guān)研究也逐漸增多。本文對(duì)維生素D與糖尿病并發(fā)癥的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 維生素D與糖尿病大血管病變

目前大部分研究主要是分析維生素D與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓以及心血管疾病之間的聯(lián)系，一般為非糖尿病人群，專門研究維生素D與糖尿病大血管病變的研究較少。部分研究認(rèn)為維生素D缺乏與上述病變存在相關(guān)性，如Menezes等[1]的研究支持維生素D缺乏與動(dòng)脈粥樣硬化存在相關(guān)性，認(rèn)為維生素D通過糾正內(nèi)皮功能紊亂、抑制血管平滑肌的增殖和遷移、抑制炎性反應(yīng)等途徑延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，并且提出維生素D對(duì)高血壓具有對(duì)抗作用，可能的機(jī)制是維生素D能抑制RAAS以及促進(jìn)血管內(nèi)皮一氧化氮合成。Wong等[2]指出維生素D對(duì)正常人或糖尿病患者的血管均具有修復(fù)作用。

自20世紀(jì)80年代開始就有研究提示維生素D缺乏會(huì)增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，研究表明，隨著維生素D水平的提高，血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)也逐漸增加。Zittermann[3]提出，近來部分觀察研究結(jié)果均支持血25-羥維生素D3缺乏（＜30 nmol/L）是心血管疾病發(fā)病率和死亡率升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，然而在補(bǔ)充維生素D及監(jiān)測(cè)血液濃度時(shí)發(fā)現(xiàn)，即使在安全范圍內(nèi)（100～150 nmol/L），隨著維生素D水平的逐步升高，心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)也在逐漸增加，由此提出維生素D對(duì)心血管疾病存有潛在不利的一面。

有爭(zhēng)議的是，Ryu等[4]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏的糖尿病患者在補(bǔ)充維生素D后，雖然血維生素D水平有大幅度提高，但其血壓、動(dòng)脈硬化指標(biāo)如脈搏波速度、增強(qiáng)指數(shù)，與對(duì)照組相比并無明顯差異。Alele等[5]對(duì)936例2型糖尿病患者進(jìn)行近4年的隊(duì)列研究，測(cè)定研究前后血25-羥維生素D3與甲狀旁腺激素水平，觀察心肌梗死、心力衰竭、冠心病等終點(diǎn)事件的發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)不論是低水平維生素D組（1～15.9 μg/L）或高水平維生素D組（29.9～77.2μg/L），上述心血管事件的發(fā)生率并沒有顯著改變。

糖尿病足是由下肢血管病變導(dǎo)致的并發(fā)癥，常合并感染，關(guān)于維生素D與其之間聯(lián)系的研究較少。Tiwari等[6]將289例患者分為糖尿病足合并感染組與單純糖尿病組進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病足合并感染組的維生素D不足與維生素D缺乏比例明顯高于單純糖尿病組，推測(cè)維生素D缺乏可能是糖尿病足合并感染的危險(xiǎn)因素之一?？赡艿臋C(jī)制為維生素D具有激活巨噬細(xì)胞和輔助型T2細(xì)胞因子的作用，有助于抑制局部細(xì)胞外病原體生長(zhǎng)，但尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。而這方面的基礎(chǔ)研究主要集中在維生素D與基質(zhì)金屬蛋白酶方面，通過皮膚病理檢查和免疫組化分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病足患者基質(zhì)金屬蛋白酶水平明顯高于非糖尿病組，從而導(dǎo)致糖尿病足潰瘍創(chuàng)口的遷延不愈合，并且在使用維生素D替代治療后，能檢測(cè)到部分基質(zhì)金屬蛋白酶-1、-10的mRNA水平較前明顯下降[7]。除上述研究外，尚有研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與糖尿病足的缺血性神經(jīng)損傷相關(guān)[8]。

2 維生素D與糖尿病微血管病變

2.1維生素D與糖尿病腎病由于1，25-（OH）2維生素D3在腎臟產(chǎn)生，所以維生素D缺乏在慢性腎臟疾病患者較正常人更為多見，并導(dǎo)致鈣、磷代謝失衡，引起繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥以及腎性骨病。臨床觀察發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D能使甲狀旁腺激素降低和恢復(fù)鈣、磷代謝的平衡，所以補(bǔ)充維生素D已成為預(yù)防和治療腎性骨病的重要方法。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D復(fù)合物不僅能降低甲狀旁腺激素水平，而且降低了慢性腎臟病透析患者的總體死亡率[9]。在糖尿病腎病患者中，維生素D缺乏更為常見，研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏是糖尿病腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且已證明維生素D的水平與尿蛋白排泄率呈負(fù)相關(guān)[10]?？赡軝C(jī)制為：（1）RAAS 的激活是影響糖尿病腎病發(fā)展的最重要因素之一，所以臨床上糖尿病腎病早期常使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑類藥物來抑制RAAS，從而有效減少尿蛋白、腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化，但是后期因?yàn)榇鷥斝缘哪I素升高限制了其應(yīng)用[11]。目前認(rèn)為，維生素D與受體結(jié)合能夠抑制腎素基因的表達(dá)從而抑制RAAS，并且在帕立骨化醇（維生素D制劑）聯(lián)合氯沙坦治療糖尿病的研究中，已證實(shí)能夠彌補(bǔ)RAAS受抑制后代償性腎素增加所導(dǎo)致的損傷，同時(shí)，在糖尿病動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中聯(lián)用上述藥物后，發(fā)現(xiàn)纖維黏連蛋白、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β和單核細(xì)胞趨化蛋白-1等表達(dá)較前下降，從而有效地阻止了糖尿病腎損傷[12]。（2）足細(xì)胞是腎小球?yàn)V過屏障的重要組成部分，其結(jié)構(gòu)和功能異常是產(chǎn)生蛋白尿的主要原因。Podocalyxin是足細(xì)胞表面表達(dá)的主要特異蛋白，而nephrin是足突裂孔膜的結(jié)構(gòu)分子和信號(hào)分子。研究顯示高糖環(huán)境中培養(yǎng)出的人足細(xì)胞表達(dá)的nephrin和podocalyxin明顯減少，而經(jīng)過骨化三醇或帕立骨化醇的處理后，能夠觀察到上述兩種蛋白的表達(dá)明顯恢復(fù)，即使糖濃度恢復(fù)正常水平，上述促進(jìn)恢復(fù)的效果仍然存在，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在維生素D受體敲除模型中這種保護(hù)效應(yīng)明顯減弱，所以推測(cè)可能是通過維生素D和受體結(jié)合后發(fā)揮該效應(yīng)的[13]。（3）除上述機(jī)制外，維生素D尚能通過穩(wěn)定血糖以及抗炎等機(jī)制延緩腎病進(jìn)展。

2.2 維生素D與糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR） DR的根本原因是由于微動(dòng)脈受到損害而引起血-視網(wǎng)膜屏障破壞導(dǎo)致的一系列病理變化。以往研究表明，DR與血糖、血壓、糖化血紅蛋白、吸煙、病程等因素相關(guān)。近年研究還證明，維生素D缺乏與DR也具有相關(guān)性，且DR的發(fā)生還可能與維生素D受體基因多態(tài)性有關(guān)聯(lián)。最近He等[14]研究進(jìn)一步指出，維生素D的缺乏是DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤其是危及視力的DR，而且當(dāng)25-羥維生素D3的濃度小于15.57 μg/L時(shí)，罹患危及視力的DR的危險(xiǎn)性是其他2型糖尿病患者的2倍。因此，監(jiān)測(cè)25-羥維生素D水平可作為基層醫(yī)院對(duì)DR篩查的手段之一。維生素D缺乏對(duì)DR的作用機(jī)制尚不明確。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏組的DR較單純糖尿病組程度輕，而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1的表達(dá)則明顯升高，推測(cè)維生素D能通過抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1的表達(dá)從而延緩DR的進(jìn)程[15]。此外，Albert等[16]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，骨化三醇能夠抑制視網(wǎng)膜新生血管的形成，并且隨著劑量的增大，這種效應(yīng)越明顯。由此可推測(cè)，補(bǔ)充骨化三醇很可能成為治療DR的重要方法，但尚待更多的臨床研究和長(zhǎng)時(shí)間的隨訪來證實(shí)。

2.3 維生素D與糖尿病神經(jīng)病變 關(guān)于維生素D與糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）的研究資料較少，Soderstrom等[17]分析2001—2004年的美國(guó)健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與自我報(bào)告的DPN癥狀如麻木、感覺缺失、刺痛等存在明顯相關(guān)性，提示維生素D缺乏可能是DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而近來的研究也支持維生素D缺乏是DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。2008年Lee和Chen[19]首次對(duì)維生素D治療DPN進(jìn)行了臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)口服骨化三醇治療3個(gè)月后，DPN患者疼痛癥狀較前明顯改善。這為維生素D治療DPN提供了依據(jù)，但相關(guān)的臨床研究資料仍較少。除了DPN，近來維生素D與糖尿病心臟自主神經(jīng)功能的研究也逐漸增多。Maser等[20]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏與糖尿病患者交感神經(jīng)纖維功能減退相關(guān)，且這種相關(guān)性在年輕的2型糖尿病患者中更為明顯。至于維生素D缺乏與神經(jīng)病變的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，可能的原因有：維生素D缺乏會(huì)引起急性炎性反應(yīng)和加重氧化應(yīng)激，產(chǎn)生急性反應(yīng)蛋白，導(dǎo)致神經(jīng)血管的炎性損傷，氧化應(yīng)激的加重會(huì)影響神經(jīng)代謝與增加微血管損傷。急性炎性反應(yīng)同時(shí)會(huì)引起胰島素抵抗和胰島素分泌減少，從而導(dǎo)致血糖控制欠佳，進(jìn)一步損傷神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)血管。以上因素對(duì)血管的損害共同導(dǎo)致神經(jīng)缺血性損傷，且急性炎性反應(yīng)會(huì)促進(jìn)糖基化終末產(chǎn)物的產(chǎn)生，也是神經(jīng)病變的原因之一。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明維生素D具有調(diào)節(jié)神經(jīng)生長(zhǎng)因子和神經(jīng)鈣離子穩(wěn)態(tài)的作用，所以維生素D缺乏會(huì)引起神經(jīng)對(duì)糖毒性耐受性的下降，促進(jìn)糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)展[18，21]。

綜上所述，維生素D缺乏是糖尿病腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也很可能是DR與DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，許多研究支持維生素D與動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病足具有相關(guān)性，但與心血管疾病的關(guān)系尚不明確。現(xiàn)在絕大多數(shù)研究都是橫斷面調(diào)查，不能很好地說明維生素D缺乏與糖尿病各種慢性并發(fā)癥之間的因果關(guān)系，尚需要更多的隊(duì)列研究來證明。目前維生素D在全世界范圍內(nèi)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于糖尿病腎病的輔助治療，雖然上述研究指出了維生素D對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化、心血管疾病、糖尿病足、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變可能具有重要的治療價(jià)值，但需要更多的大型臨床隨機(jī)對(duì)照研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。而且維生素D治療時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)高鈣血癥、血管鈣化等風(fēng)險(xiǎn)，所以維生素D的具體用量、療程都還值得進(jìn)一步研究。

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Vitamin D and diabetic complications

Cen Chaoping，Chen Xiao，Li Chong，Zhai Shaozhong.Department of Endocrinology，The First Affiliated Hospital of Zhengzhou Medical University，Zhengzhou 450052，China

In recent years，studies on vitamin D and diabetic complications are gradually increasing.The correlation between vitamin D and diabetic macroangiopathy remains controversial.However it is proved that vitamin D deficiency is the independent risk factor of diabetic nephropathy，and vitamin D supplementation can delay the progession of diabetic nephropathy.At the same time，many studies have suggested that vitamin D deficiency could be an independent risk factor of diabetic retinopathy and diabetic peripheral neuropathy.Discussion of the possible mechanism might provide new ideas for the treatment of diabetic complictations.

Vitamin D；Diabetes mellitus；Complications

（Int J Endocrinol Metab，2015，35：199-201）

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.03.016

450052 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科

2015-01-07）