郭 俊 馮 燦 陸 陽 趙仙先

心腎綜合征的診治及研究進(jìn)展

郭 俊 馮 燦 陸 陽 趙仙先

心腎綜合征是心臟和腎臟功能紊亂的病理狀態(tài)，在此狀態(tài)下，兩者之中一個(gè)器官的急、慢性功能不全，能導(dǎo)致另外一個(gè)器官急性或慢性的功能受損。心腎綜合征分為5種類型，該文主要介紹了心功能不全為原發(fā)因素的心腎綜合征1型和2型的發(fā)病機(jī)制和診治進(jìn)展。

心腎綜合征；發(fā)病機(jī)制；生化標(biāo)記物；治療策略

心力衰竭(心衰)可引起機(jī)體其他器官的功能障礙，尤其是腎功能。當(dāng)心衰和腎功能受損并發(fā)時(shí)，臨床治療更加復(fù)雜，患者預(yù)后更差。急性透析質(zhì)量指導(dǎo)組(ADQI)定義心腎綜合征(CRS)為心臟和腎臟功能紊亂的病理狀態(tài)，在此狀態(tài)下，兩者之中一個(gè)器官的急、慢性功能不全會(huì)導(dǎo)致另外一個(gè)器官急性或慢性的功能受損[1]。CRS臨床上并不少見，約40%的心衰住院患者最終發(fā)展為CRS[2]。本文主要探討由急、慢性心衰引起的CRS(1型和2型)的病理生理機(jī)制、輔助檢查及治療策略。

1 發(fā)病機(jī)制

CRS可分為5種類型：1型為急性心衰導(dǎo)致急性腎損傷;2型為慢性心功能不全導(dǎo)致慢性腎病進(jìn)展;3型為突發(fā)或原發(fā)腎功能損傷(腎缺血或腎小球腎炎)導(dǎo)致急性心功能不全(可表現(xiàn)為心衰);4型為原發(fā)性腎臟病導(dǎo)致心功能不全，可表現(xiàn)為冠心病、心衰或心律失常;5型為急、慢性系統(tǒng)性疾病(膿毒癥或糖尿病) 同時(shí)導(dǎo)致心腎功能不全[3]。其中心衰作為原發(fā)因素的是1型和2型。

1型CRS的經(jīng)典機(jī)制是左室收縮功能的減低引起腎功能惡化，當(dāng)腎臟灌注不足時(shí)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活，球旁器分泌腎素，血管緊張素原轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅱ，引起血管收縮，醛固酮分泌，內(nèi)皮素水平和氧化應(yīng)激水平增高，導(dǎo)致腎臟缺血加重和肺淤血，形成惡性循環(huán)。此外，中心靜脈壓和腹內(nèi)壓升高、貧血、電解質(zhì)紊亂和體細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變都可以導(dǎo)致腎臟損傷。ADQI根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)將1型CRS分為4個(gè)亞型。(1)濕冷型：系統(tǒng)灌注降低，腎靜脈壓力升高，腎血流量下降，自身調(diào)節(jié)受損；(2)干冷型：和濕冷型相比，該型無腎靜脈壓力升高；(3)濕熱型：腎靜脈壓力升高，系統(tǒng)灌注得以保留，但相對(duì)于正常水平仍有所減少，腎灌注不協(xié)調(diào)下降；(4)干熱型：和濕熱型相比該型無腎靜脈壓力升高[2]。其他導(dǎo)致1型CRS的因素包括心肌缺血事件導(dǎo)致的心源性休克，冠脈造影時(shí)引起的造影劑腎病[4]。

2型CRS是指慢性心衰或急性失代償性心衰反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致逐漸進(jìn)展的慢性腎功能損傷。慢性心衰導(dǎo)致腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變，其特點(diǎn)是輕、中度蛋白尿，腎小球?yàn)V過率(GFR)逐漸下降，并且腎臟損傷標(biāo)志物升高。其病理生理機(jī)制包括腎靜脈壓的逐漸增加， RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)的活化，以及慢性炎癥狀態(tài)。腎內(nèi)氧化應(yīng)激和炎癥因子導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)性損傷，包括腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化。心衰時(shí)交感神經(jīng)興奮，兒茶酚胺水平增高，引起變時(shí)變力效應(yīng)，短期內(nèi)雖可改善心功能，然而慢性的交感神經(jīng)激活會(huì)引起β受體的下調(diào)，并激活RAAS[5]。慢性心衰時(shí)心肌重構(gòu)也會(huì)導(dǎo)致心腎功能的逐漸惡化。

2 檢測(cè)指標(biāo)

臨床上最常用的CRS檢驗(yàn)指標(biāo)是血清尿素氮和肌酐水平。Fonarow等[6]研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)測(cè)心衰住院患者死亡率最好的標(biāo)志物是入院時(shí)血清尿素氮(>0.43 g/L)和肌酐(>0.027 5 g/L)的水平。血肌酐和尿素氮的顯著升高表明腎功能已明顯受損，此時(shí)往往已經(jīng)有50%腎單位壞死。CRS治療的關(guān)鍵是早診斷、早治療。研究表明多種生物標(biāo)志物可用來判斷腎功能的早期受損和預(yù)后。

2.1 可溶性st-2

可溶性st-2是白細(xì)胞介素(IL)-33的受體。IL-33可抑制心肌細(xì)胞凋亡和纖維化，減少心功能受損并提高生存率,其水平受心臟機(jī)械張力、免疫細(xì)胞激活、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、炎癥水平等多種因素的影響[7]。可溶性st-2水平的升高阻斷了IL-33的有益作用,并通過影響轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子引起GFR降低和血清肌酐水平升高[2]。對(duì)于CRS患者，可溶性st-2雖然不能作為診斷性的標(biāo)志物，但對(duì)判斷預(yù)后有重要的參考意義。

2.2 人中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NAGL)

NAGL是一種相對(duì)分子質(zhì)量為25 000的抗蛋白酶多肽，具有轉(zhuǎn)運(yùn)親脂性物質(zhì)的功能(如維生素E和花生四烯酸)，可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)鐵的積累。NAGL是預(yù)測(cè)急性腎損傷發(fā)生最強(qiáng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，與急性腎損傷持續(xù)的時(shí)間和嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，對(duì)長(zhǎng)期住院患者的預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值，其敏感性和特異性均為75%。對(duì)于充血性心衰患者，當(dāng)NAGL>140 ng/ml時(shí)，腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)將增加7.4倍，其敏感性為86%，特異性為54%[2，8]。NAGL水平可以預(yù)測(cè)心功能不全患者腎功能惡化的可能性，從而為臨床早期干預(yù)CRS及調(diào)整治療方案提供指導(dǎo)。

2.3 胱抑素C

胱抑素C是內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑，它通過腎小球?yàn)V過、再吸收，并且完全通過腎小管分解代謝，其水平幾乎不受年齡、性別、種族、肌肉量、激素治療、感染、肝臟疾病或炎癥的影響，對(duì)發(fā)現(xiàn)GFR的早期改變有重要價(jià)值[9]。胱抑素C在急性腎損傷發(fā)生8～24 h后升高[10]。筆者認(rèn)為，由于胱抑素C的穩(wěn)定性，其對(duì)CRS患者的早期診斷具有重要意義。

2.4 腎損傷分子-1(KIM-1)

KIM-1屬于免疫球蛋白基因超家族成員，它參與腎臟損傷時(shí)近端小管頂膜的T輔助細(xì)胞的分化。相對(duì)于慢性腎病及其他急性腎損傷，KIM-1在缺血引起的急性腎損傷中濃度更高[8，10]。Jungbauer等[11]研究發(fā)現(xiàn)，有癥狀的心衰患者體內(nèi)KIM-1水平顯著升高，即使患者腎功能正常也可能出現(xiàn)這種改變，這提示慢性心衰患者存在腎小管損傷。因此，KIM-1對(duì)于判斷CRS患者的預(yù)后是一種很有潛力的標(biāo)志物[11]。

2.5 心臟指數(shù)(CI)和中心靜脈壓(CVP)

CI和CVP對(duì)CRS的影響尚有爭(zhēng)議。Mullens等[12]發(fā)現(xiàn),在CI和CVP高的心衰患者中腎功能不全更容易發(fā)生。Damman等[13]發(fā)現(xiàn)，即使在CI較高的心臟病患者中高的CVP也會(huì)導(dǎo)致GFR低[13]。在ESCAPE研究中，由肺動(dòng)脈導(dǎo)管指導(dǎo)治療的心衰患者相對(duì)于普通治療組CI由1.9 L/(min·m2)提高到2.4 L/(min·m2)，但患者腎功能并沒有相應(yīng)的改善，血肌酐和GFR與肺毛細(xì)血管楔壓、體循環(huán)阻力、CI沒有相關(guān)性，而與右房壓力顯著相關(guān)[14]。

3 治療策略

CRS治療最重要的是評(píng)估誘發(fā)原因，保護(hù)腎臟和心肌的灌注。目前常用的藥物包括血管活性藥物、神經(jīng)激素拮抗劑和利尿劑。部分患者需要超濾治療。新的藥物有腺苷拮抗劑和利尿鈉肽等。

3.1 利尿劑

利尿劑是治療心衰的一線藥物，利尿后肌酐上升且有可能降低20%的GFR水平，主要是由于心室充盈壓力降低使心輸出量降低所致。在積極使用利尿劑治療后會(huì)出現(xiàn)血液濃縮、腎功能減低等改變，且患者死亡率顯著降低。這意味著激進(jìn)的利尿措施在損害腎功能同時(shí)可能會(huì)降低死亡率[15]。

3.2 超濾治療

UNLOAD研究表明，與靜脈注射利尿劑的治療組相比，超濾治療組48 h內(nèi)顯著降低急性心衰患者體重和血管活性藥物的用量，在治療的第1周血肌酐有上升趨勢(shì)，但90 d內(nèi)再入院率顯著降低[16]。CARRESS-HF研究表明，對(duì)于心功能失代償?shù)腃RS患者，超濾組和強(qiáng)化藥物治療組療效相近，然而超濾組血肌酐水平和嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率有所上升[17]。目前，超濾治療不是CRS一線治療方案，2009年的美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA/ACC)指南推薦僅在難治性心衰時(shí)才考慮使用超濾療法。

3.3 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體阻斷劑(ARB)

ACEI和ARB是治療心衰的基礎(chǔ)藥物，應(yīng)用早期雖然會(huì)導(dǎo)致GFR降低和血肌酐升高，但從長(zhǎng)期來看可改善患者預(yù)后。CONSENSUS研究表明，在使用依那普利治療嚴(yán)重充血性心衰時(shí)，前3周肌酐水平上升10%～15%，此后6個(gè)月內(nèi)血肌酐水平趨于穩(wěn)定，大部分患者對(duì)依那普利耐受良好，24%的患者血肌酐水平下降[18]。SOLVD研究也表明依那普利應(yīng)用早期會(huì)有血肌酐的升高，但這是一個(gè)良性事件，并不降低患者生存率[19]。Bakris等[20]認(rèn)為當(dāng)血肌酐水平較基線水平上升≤30%時(shí)，沒有必要停用ACEI，持續(xù)治療后血肌酐水平將趨于穩(wěn)定。對(duì)于血肌酐處于高水平狀態(tài)的CRS患者，在排除絕對(duì)禁忌證之后，可考慮應(yīng)用此類藥物。目前，還沒有研究表明ARB的效果優(yōu)于ACEI，僅對(duì)于不能耐受ACEI的患者選用ARB類藥物。相對(duì)于一般心衰患者，CRS患者應(yīng)使用短效藥物，并應(yīng)用更小的起始劑量，更頻繁檢測(cè)患者腎功能、電解質(zhì)的情況。

3.4 托伐普坦

托伐普坦是一種選擇性血管加壓素V2受體拮抗藥，可以升高血漿中鈉離子濃度，幫助多余的水分從尿液排出。EVEREST研究表明，托伐普坦可以快速有效降低心衰患者體重，對(duì)腎功能無不良影響，對(duì)有低血壓和腎功能損傷的患者仍能改善癥狀、降低體重、升高血鈉[21]。托伐普坦能改善患者的生活質(zhì)量，對(duì)于心功能惡化的CRS患者可以安全應(yīng)用。

3.5 多巴胺

DAD-HF研究表明，在失代償性心衰患者中，低劑量呋塞米和低劑量多巴胺組合與高劑量呋塞米有同樣效果，且具有改善腎功能和維持鉀平衡的優(yōu)點(diǎn)[22]。對(duì)于CRS患者，大量使用利尿劑會(huì)導(dǎo)致利尿劑抵抗，可以通過聯(lián)用多巴胺增加腎臟血流，改善利尿效果。多巴胺等正性肌力藥物在CRS患者中的治療地位尚不明確，考慮到這些藥物的不良反應(yīng)，對(duì)于除心源性休克及急性失代償心衰以外的患者不推薦常規(guī)使用。

3.6 奈西利肽

奈西利肽的臨床應(yīng)用價(jià)值仍有爭(zhēng)議，因?yàn)槠浣档脱獕旱牟涣挤磻?yīng)對(duì)腎臟有不良影響。FUSION Ⅰ研究證明其可降低門診CRS患者的住院率和全因死亡率，但這個(gè)結(jié)果需要更多的研究來證實(shí)[23]。ASCEND-HF研究表明，奈西利肽對(duì)心衰患者腎功能、再住院率及全因死亡率的影響與安慰劑組沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[24]。

3.7 腺苷受體拮抗劑

腺苷受體拮抗劑通過擴(kuò)張腎臟入球動(dòng)脈增加球囊內(nèi)壓，減少近端腎小管鈉和水重吸收而產(chǎn)生利尿作用。研究表明，與安慰劑相比，腺苷治療對(duì)急性失代償性心衰患者的心、腎功能無明顯改善作用，且有發(fā)生癲癇的風(fēng)險(xiǎn)[25]。另一研究雖未能證明腺苷受體拮抗劑對(duì)腎功能惡化的急性心衰患者有明確益處，但發(fā)現(xiàn)其對(duì)預(yù)防高?；颊吣I功能不全有一定作用[26]。腺苷受體拮抗劑對(duì)CRS患者的治療作用仍需大規(guī)模研究來證實(shí)。

3.8 心臟再同步化治療(CRT)

MIRACLE研究表明，CRT能提高GFR并降低尿素氮水平，通過改善心功能間接改善腎功能[27]。但CRT的Ⅰ類適應(yīng)證為心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)(紐約心臟病協(xié)會(huì)分級(jí))、射血分?jǐn)?shù)≤35%、QRS波≥120 ms的患者。對(duì)于不符合Ⅰ類適應(yīng)證的CRS患者，是否適用CRT仍需進(jìn)一步研究。

4 小結(jié)和展望

CRS中心、腎交互作用的復(fù)雜機(jī)制至今仍未能完全揭示。胱抑素C、NAGL、KIM-1等生化標(biāo)志物有助于CRS的早期診斷和預(yù)后判斷?，F(xiàn)有的治療方法仍然以利尿劑、ACEI、ARB為基礎(chǔ)藥物，新型藥物如奈西利肽、托伐普坦、腺苷受體拮抗劑等仍需要更多的研究來證實(shí)其作用。心、腎交互作用的通道眾多，只針對(duì)單項(xiàng)作用機(jī)制進(jìn)行治療往往效果并不理想，制定一個(gè)優(yōu)化的個(gè)體化治療方案非常重要。對(duì)多條作用通道進(jìn)行阻斷理論上應(yīng)該會(huì)增強(qiáng)治療的效果，但目前還缺乏相關(guān)的研究數(shù)據(jù)。

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(收稿：2014-05-22 修回：2014-10-11)

(本文編輯：梁英超)

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81370266)

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院心內(nèi)科

趙仙先，Email：13601713431@163.com

10.3969/j.issn.1673-6583.2015.01.006