劉金玲　張曉融

作者單位: 050051石家莊市，河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院眼外傷科

醫(yī)用氰基丙烯酸酯類粘合劑的新進展

劉金玲張曉融

作者單位: 050051石家莊市，河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院眼外傷科

【關鍵詞】氰基丙烯酸酯類粘合劑;外科傷口;閉合

目前對于外科傷口的閉合方法有:傳統(tǒng)縫線縫合法、外科縫合釘縫合法和氰基丙烯酸酯類粘合劑粘合法。多年來，傳統(tǒng)縫線縫合法已經(jīng)是處理傷口的標準形式。不管是傳統(tǒng)縫線縫合法還是外科縫合釘縫合法都有很多缺點。首先，注射麻藥時帶來的疼痛和刺激不可避免，對兒童、女性、體弱多病的老人及全身多發(fā)傷的患者時更顯突出，即使應用麻藥后，仍有一部分病人不能達到完全的無痛感覺。其次，使用傳統(tǒng)縫線縫合法和外科縫合釘縫合法處理的切口和傷口需及時拆線，拆線時也會產(chǎn)生不適及精神緊張。第三，可能會產(chǎn)生較明顯的組織反應。第四，有些傷口是傳統(tǒng)縫線無法縫合的。隨著氰基丙烯酸酯(cyanoacrylates，CA)粘合性的發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)已日益廣泛的應用于臨床，它克服了以上的種種缺點，具有抗菌性、使用方便、無需麻醉、無需縫合設備、不需拆線、不存在縫合針刺傷外科醫(yī)生的潛在風險等多種優(yōu)點。人們熟知的“502”膠水的結構就是α-氰基丙烯酸乙酯，現(xiàn)在市面上有多種組織粘合劑，包括環(huán)氧化物、聚氨酯、間苯二酚-明膠粘合劑和CA等，其中CA無毒、無三致(致癌、致畸、致突變)［1］，是應用于人體的最理想組織粘合劑。

1　皮膚粘合劑概況

皮膚粘合劑于1900年開始應用于人類，但是并沒有得到推廣。1949年發(fā)現(xiàn)CA，1959年用于外科粘合劑，1963年用于眼科。它們通過氰乙酸與甲醛反應，產(chǎn)生了CA家族，因為烷基不同而有所差異。CA是液態(tài)單體，外觀和粘度類似于水，它通過酸性穩(wěn)定劑抑制分子交聯(lián)來保持液態(tài)，當暴露于空氣，與空氣中水分子或人體組織液體接觸后，抑制劑被中和，它們迅速聚合變?yōu)槎嗑垠w。多聚體為固態(tài)薄膜，它使傷口兩側緊緊粘合在一起，從而使傷口閉合，并在這個過程中釋放熱量。產(chǎn)生的熱量和氰基丙烯酸鹽分子中烷基長度增加呈負相關:甲基-2-氰基丙烯酸鹽＞丁基-2-氰基丙烯酸鹽＞辛基-2-氰基丙烯酸鹽。聚合速率和酯基碳鏈長度增加正相關，分解速率和酯基碳鏈長度增加負相關，穩(wěn)定性和酯基碳鏈長度增加正相關。組織毒性和三方面因素相關:聚合物降解過程中的副產(chǎn)物、氰基丙烯酸酯衍生物烷基基團的長度、降解發(fā)生的速率?？咕院王セ兼滈L度增加負相關［2］。最先發(fā)現(xiàn)的甲基-2-氰基丙烯酸酯會引起組織炎性和毒性反應。隨后發(fā)現(xiàn)的乙基-2-氰基丙烯酸酯也顯示有毒性反應。它們都是超短鏈、迅速降解?，F(xiàn)在廣泛應用的N-丁基-2-氰基丙烯酸酯是長鏈衍生物，已在臨床使用四十余年，它應用于眼、耳、口腔、放射、神經(jīng)外科、普外、胸外、泌外、骨科等多學科領域，并顯示可忽略的組織毒性和未顯示致癌性風險。辛基-氰基丙烯酸酯同丁基-氰基丙烯酸酯一樣應用于臨床［3］，并顯示可忽略的組織毒性和未顯示致癌性風險，雖然在動物實驗中辛基-氰基丙烯酸酯的粘合力是丁基-氰基丙烯酸酯的4倍，但是辛基-氰基丙烯酸酯干燥速度為2.5～5 min，干燥速度過慢，不夠方便和快捷，而丁基-氰基丙烯酸酯干燥速度為5～10 s。而且辛基-氰基丙烯酸酯形成的膠膜透氣性差，不利于傷口積血及膠膜下積液的引流而造成傷口容易感染。這兩種CA粘合劑如何選擇，可根據(jù)治療的方便程度、撕裂傷的解剖位置、醫(yī)師的喜好而定。

2　CA的優(yōu)點

目前應用范圍最廣的丁基-CA在臨床使用中具有以下不可代替的優(yōu)點:

2.1可以增加患者的依從性在急診，受到外傷的患者就診時多因剛剛經(jīng)受的創(chuàng)傷而精神緊張，情緒急躁，這時對疼痛的閾值就會降低，對進一步的手術針刺反應格外敏感，恐懼感增加，尤其是女性、兒童、老年人和多發(fā)傷患者，陪伴他們的家屬情緒可能會更急躁。當向他們解釋處理傷口的過程是無痛的會使他們很快平靜下來，把手術對患者產(chǎn)生的惡性心理刺激的影響程度也降到最小。CA避免了換藥及拆線帶來的身體不適及心理不愉悅，患者復診時一般心情比較愉快。但是也可能因為我們對傷口深淺估計錯誤，在清創(chuàng)時我們才發(fā)現(xiàn)傷口需深層縫合。

2.2具有抗菌性CA除了可以用來閉合皮膚切口形成屏障抗菌，本身還有抗菌性能，表現(xiàn)出對所有革蘭氏陽性菌都有特異性抑制作用，特別是對十分難治的醫(yī)院獲得性感染MRSA有特異抑制作用，臨床上已經(jīng)為硬膜外導管固定術提供了一種減少感染率的方法［4］。而這種作用是使用縫線所不具備的。CA在傷口表面可形成一層保護膜，本身又有抗菌性，縫線縫合的傷口，外源性致病菌可沿著縫線針眼進入傷口形成感染。原因可能和CA的放熱反應有關，盡管沒有達到顯著性差異水平，但這可能和研究者所選的樣本量較小有關。

2.3具有瞬時止血功能CA的止血作用是通過聚合反應，不參與凝血機制。CA在血液中的陰離子的作用下，快速聚合成2～3 μm的網(wǎng)狀結構并與組織粘合，這種結構可以阻止血細胞、血小板通過，同時封閉斷裂的小血管達到止血作用。已經(jīng)成功應用于脾臟、肝臟、胰臟的創(chuàng)面止血、靜脈曲張硬化治療［5］、各種類型的血管瘺管栓塞［6］、腦動靜脈畸形的栓塞等。

2.4增加美觀度當皮膚出現(xiàn)傷口時，傷緣兩側基底層的上皮細胞變?yōu)楸馄郊毎貍谶吘壪蛳乱菩兄羵诘撞康奈词軗p組織，再與對側移行而來的類似細胞相聯(lián)接。這些細胞也可沿皮膚內(nèi)的縫線孔向下移行，并可殘存并角化，形成“火車軌道式”疤痕。CA因沒有縫線，杜絕了這種疤痕形成的可能性。所以理論上應用CA應該有更好的美觀度，但大多數(shù)人的研究表明CA和縫合法相比在短期可能更美觀，但在長期來說有同樣的美觀度，并不具有優(yōu)勢。這和傳統(tǒng)用縫線縫合傷口的長期美觀度可能和短期外觀有顯著性差異有關［7］。但是在瘢痕體質(zhì)的患者，減少縫線刺激作用就顯得更為有必要。

2.5可縫合縫線無法縫合的傷口角膜傷口小而且不整齊的時候，用縫線縫合后仍不能完全閉合，仍會有房水流出;皮膚傷口小而且不整齊的時候，用縫線難以縫合。在這些情況，是應用CA的最佳適應癥。

2.6縮短手術時間大部分文獻［8，9］報道，在急診的體表外傷，在小于5 cm的線性傷口，CA處理傷口的時間短，因為這省略了麻醉的時間，操作過程相對較簡單。大于5 cm及深度超過5 mm及非線性的傷口，沒有進行時間的統(tǒng)計。在所有的研究中，只有在包皮環(huán)切術中，需要更長的手術時間［9］，因為要達到理想的美觀效果，需要粘合6～10條直線型粘結。對于病人來說，病人更愿意選擇一項手術時間可能略長，但效果更優(yōu)越的手術方式。在手術室中，因為閉合傷口縮短的手術時間并不能顯著提高手術室的利用率。但是，節(jié)約時間能提高手術醫(yī)師對手術的滿意度。

3　CA的應用

目前CA的臨床應用主要有: (1)應用于傷口粘合，如角膜撕裂傷［10］、鞏膜扣帶術［11］、黃斑裂孔封閉術［12］、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變［13］、支氣管胸膜瘺、骨和軟骨移植。(2)止血作用，脾臟、肝臟、胰臟的創(chuàng)面止血。(3)應用于血管栓塞，如用于靜脈曲張硬化治療、頸動脈海綿竇瘺［14］、眼-篩動脈硬腦膜動靜脈瘺［15］、各種類型的血管瘺管栓塞等。(4)永久性避孕，用CA粘合堵塞輸卵管及輸精管。(5)緩控釋制劑，α-氰基丙烯酸酯是一種具有靶向性和促進藥物進入細胞的良好生物相容性的載體。但當應用在薄層組織，比如血管、腸壁等黏膜組織，用CA產(chǎn)生的張力反而要大于用線閉合，而且因為反應放熱對黏膜組織產(chǎn)生損傷，尤其是小的管腔黏膜組織會造成攣縮狹窄以致阻塞。在小的管腔黏膜組織的閉合過程中，縫合過程較為復雜，顯然使用CA比用縫線的手術時間大大縮短，但卻增大狹窄及阻塞的可能性。所以在食管、腸道吻合術中應用CA，手術時間雖然比縫線短，但過度的組織反應引起的管腔狹窄的發(fā)生幾率提高。CA應用在在血管閉合中，超過1 mm的血管通暢率良好，但在小于1 mm的血管通暢率極低。所以，我們需要尋找更有效的替代治療方法。

4　CA的禁忌癥

CA并不是適用于所有傷口，有以下情況應禁忌應用: (1)人和動物咬傷; (2)擠壓傷、感染傷口、表皮缺損、無法充分止血的傷口; (3)關節(jié)周圍的傷口及高張力部位傷口; (4)避免接觸大腦及外周神經(jīng)系統(tǒng)的任何部分。CA在反應聚合的過程中會釋放熱量，過多使用會產(chǎn)生燒灼感，造成神經(jīng)系統(tǒng)細胞壞死。使用CA和縫線縫合開裂率、感染率沒有明顯差異［16，17］，只有在兒童包皮環(huán)切術中應用膠水的研究顯示出膠水比縫線有更高的開裂病例，原因是膠水不能和包皮良好的貼附，更容易在傷口愈合之前脫落。在陳盛［18］研究的31例兒童包皮環(huán)切術中，應用CA比縫線縫合有較高的開裂率［18］，盡管沒有達到顯著性差異水平，但這可能與研究者所選樣本量較小有關。

總之，CA相對于縫線縫合應用在皮膚傷口是一種可替代的治療方法，它可以通過微量使用而達到精準的調(diào)節(jié)，在一定程度上減輕了患者的痛苦，縮短了手術時間，節(jié)約了醫(yī)護資源，但在長期美觀度、術后感染和開裂的并發(fā)癥沒有顯著差異。在用CA處理傷口時，必須遵循外科手術的分層閉合原則，用可吸收縫線進行皮下肌層及軟組織的縫合，保證沒有空腔，顯著降低傷口的張力，這樣可以最大程度的減小傷口出血、感染及開裂的并發(fā)癥。兩種手術方式的結合使操作更加完善。需指出，使用CA是一種技術，需多加練習后再應用于人體。使CA使用受到限制的是它的物理特性:不可耐熱、不可沾水、延展性差［19］，所以不能應用于高張力及活動度較高的關節(jié)部位。硅酮類粘合劑雖然柔軟，但是粘合力量遠遠不夠。由于CA在聚合過程中仍會有極少量熱量的釋放，并且降解性差，限制在眼內(nèi)、神經(jīng)系統(tǒng)的使用，研制釋放更少熱量的制劑顯得很有必要。由于CA仍有部分缺點，今后的研究如能尋找更理想的組織粘合劑將具有非常重要的意義。

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(收稿日期:2014－10－22)

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.07.044

【文章編號】1002－7386(2015) 07－1080－04

【文獻標識碼】A

【中圖分類號】R 6