段磊　司繼剛　劉萍

作者單位: 255036山東省淄博市中心醫(yī)院臨床藥學(xué)科

阿爾茨海默病藥物治療研究進(jìn)展

段磊司繼剛劉萍

作者單位: 255036山東省淄博市中心醫(yī)院臨床藥學(xué)科

【關(guān)鍵詞】阿爾茨海默病;藥物治療;進(jìn)展

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阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)又稱原發(fā)性老年癡呆癥，是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。本病最早由德國醫(yī)生Alois Alzheimer于1906年描述［1］，是癡呆最常見的一種類型，是發(fā)達(dá)國家引起老年人死亡的重要原因之一［2］。流行病學(xué)研究顯示，AD的患病率隨年齡增高而增高，在65歲以上人群中約為5%，而在85歲以上人群中約為20%［3］。在臨床上，AD以漸進(jìn)性記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、人格改變和語言障礙等為主要表現(xiàn)，是一種嚴(yán)重影響老年人社交、工作與生活，給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)的疾?。?］。由于AD的病因未明和發(fā)病機制不清，迄今尚無特異性治療方法。雖然沒有藥物可以治愈AD，但有些可以減輕患者的癥狀，可能會延緩并防止疾病繼續(xù)發(fā)展，并希望能減輕照料者的負(fù)擔(dān)［5，6］。目前的治療可分為對癥治療、生物學(xué)治療和對因治療。生物學(xué)治療包括神經(jīng)介質(zhì)替代療法、神經(jīng)營養(yǎng)因子、促神經(jīng)細(xì)胞代謝藥、神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑、干細(xì)胞治療及神經(jīng)移植。本文主要綜述目前AD的藥物治療。

1　乙酰膽堿替代療法

乙酰膽堿是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一，也是調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)記憶過程的必備因素［7］。中樞神經(jīng)遞質(zhì)代謝障礙學(xué)說，即“膽堿能假說”是最早被提出的AD發(fā)病機制。神經(jīng)系統(tǒng)中乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)出現(xiàn)大量降解、椎體細(xì)胞壞死、丟失及神經(jīng)元功能異常也是AD患者常見的組織病理學(xué)改變。神經(jīng)遞質(zhì)代謝障礙(乙酰膽堿的合成、運輸、釋放及攝取降低)在AD發(fā)病中發(fā)揮著重要作用，可直接引起AD患者記憶力衰退，學(xué)習(xí)能力下降。通過對AD患者進(jìn)行尸檢及腦組織活檢發(fā)現(xiàn)，前腦基底核內(nèi)的膽堿能神經(jīng)元變性及死亡率達(dá)70%～80%。另外，膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶和乙酰膽堿酯酶活力下降，突觸前M受體乙酰膽堿的合成減少以及乙酰膽堿的攝取功能下降。因此，膽堿療法主要包括乙酰膽堿前體、膽堿受體激活劑和膽堿酯酶抑制劑。然而，20世紀(jì)80年代AD治療集中于乙酰膽堿替代療法，期望象多巴胺治療帕金森病(Parkinson)一樣，取得AD治療的突破。但是迄今為止沒有取得滿意的效果。

乙酰膽堿前體包括膽堿和膽堿磷脂，目的是增加體內(nèi)乙酰膽堿的合成，43個臨床試驗僅10個報告有效，其治療效果被否定。

膽堿酯酶抑制劑是最常用的治療藥物，也是最有希望的治療方法。膽堿酯酶抑制劑阻斷膽堿酯酶水解乙酰膽堿，增加乙酰膽堿在中央突觸的濃度和膽堿的功能，改善AD患者癥狀。由于膽堿酯酶與淀粉樣蛋白斑形成有關(guān)，該酶的抑制劑也會對AD患者的病理改變有影響［8，9］。

第一代膽堿酯酶抑制劑有毒扁豆堿(physostigmine)，四氫氨基吖啶(Tacrine)和Venacrine。毒扁豆堿改善記憶的作用已經(jīng)被證實，缺點是作用時間短(1～2 h)，治療劑量個體差異大。四氫氨基吖啶為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)有活性的氨基吖啶，呈現(xiàn)可逆的膽堿酯酶抑制作用。3個多中心臨床試驗證明其對改善認(rèn)知功能有療效，主要副作用是肝臟損害和消化道反應(yīng)。四氫氨基吖啶(他可林)是第一個被美國FDA批準(zhǔn)用于治療AD的膽堿酯酶抑制劑。Venacrine是四氫氨基吖啶的羥化代謝物，治療作用和副作用與四氫氨基吖啶相似。鑒于第一代膽堿酯酶抑制劑療效差，副作用大，臨床上已經(jīng)被第二代膽堿酯酶抑制劑替代。第二代膽堿酯酶抑制劑有鹽酸多奈呱齊(安理申Aricept)、重酒石酸卡巴拉丁(艾斯能Exelon)、石杉堿甲(哈伯因Huperzine)、加蘭他敏(galantamine)，臨床實踐證明第二代膽堿酯酶抑制劑能改善患者記憶功能，提高患者生活質(zhì)量，而且副作用輕，已成為臨床治療AD藥物的主力軍。

1.1多奈哌齊多奈哌齊于1997年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)，成為第2個上市的治療輕、中度AD的膽堿酯酶抑制劑。多奈哌齊是一種新型六氫吡啶衍生物，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿酯酶有高度選擇性，但其抑制作用有劑量依賴性。該藥有增加腦血流量、減輕類淀粉樣蛋白(Aβ)神經(jīng)毒性作用及減輕自由基導(dǎo)致神經(jīng)變性等作用。與他可林相比，具有作用時間長(半衰期可達(dá)70 h左右，每日只需口服1次)、藥效強(有效率比他可林高3倍)以及安全性高等優(yōu)點。關(guān)于多奈哌齊10 mg劑量的兩個雙盲、12個月安慰劑對照研究收集了輕中度AD患者717例，雖然在治療中觀察組退出率為33%，但仍可得出結(jié)論，多奈哌齊對患者癥狀的改善可以延長至1年［10，11］。2006年的一項為期6個月雙盲、平行、安慰劑對照研究，共有248例重度AD患者入選，結(jié)果表明多奈哌齊可以改善重度AD患者的認(rèn)知及活動能力，因此被FDA批準(zhǔn)治療重度癡呆［12］。多奈哌齊可以改善癡呆患者的精神癥狀，對一些輕至中度患者的少數(shù)行為問題亦有一定改善。

1.2重酒石酸卡巴拉汀重酒石酸卡巴拉汀是被批準(zhǔn)用于治療AD的第3種膽堿酯酶抑制劑，為氨基甲酸酯類化合物，結(jié)構(gòu)與乙酰膽堿類似，作為膽堿酯酶的底物而使該酶處于抑制狀態(tài)，在氨基甲酸酯部分被羥基取代后才解除這種抑制。優(yōu)點是能選擇性作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿酯酶，對皮層和海馬區(qū)膽堿酯酶的作用較其他部位強，能使皮層和海馬區(qū)乙酰膽堿濃度升高，對輕、中度AD患者療效好，可明顯提高病人的認(rèn)知功能、日?；顒幽芰Σ⒏纳凭癜Y狀;同時此藥可增加腦血流量，防止腦缺血損傷，故對血管性癡呆有治療作用。一項國內(nèi)開放性多中心隨機對照研究也證明了這一點［13］。另有一個涉及中重度AD患者52周的臨床試驗，服用卡巴拉汀6～12 mg/d，阿爾茨海默病評定量表(ADAS-Cog)評分與安慰劑組相比有顯著性差異［14］。卡巴拉汀在治療停止后表現(xiàn)出了更多的有利數(shù)據(jù)。26周安慰劑對照試驗研究結(jié)束后中卡巴拉汀治療組比安慰劑組減少了認(rèn)知功能惡化［15］。

1.3加蘭他敏加蘭他敏是從石蒜科植物石蒜中提取的一種生物堿，具有抗膽堿酯酶作用。由于其易透過血腦屏障，能明顯抑制大腦皮層膽堿酯酶，為第4個批準(zhǔn)用于治療老年性癡呆癥的一種高選擇性的競爭性膽堿酯酶抑制劑，特別是在膽堿能高度不足的大腦部位，增加突觸間隙乙酰膽堿的濃度，進(jìn)而改善突觸后神經(jīng)元的功能。除可提高腦內(nèi)乙酰膽堿濃度外，還有抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡作用及鈣離子激活的鉀離子通道的阻斷作用。幾個較大的關(guān)于輕度至中度可能AD的5～6個月安慰劑對照試驗(2 267例)中，通過ADAS-Cog和印象變化量表(CIBIC-plus量表)顯示治療組(加蘭他敏16～24 mg/d)與安慰劑組相比有明顯差異［16－18］。國內(nèi)一項研究也證實加蘭他敏安全有效，對改善輕、中度AD患者的認(rèn)知功能、日常生活能力和神經(jīng)、精神癥狀有顯著療效，有證據(jù)表明加蘭他敏對于AD及VD所致的混合性癡呆的認(rèn)知功能均有改善作用［19］，且有研究前4周顯示較好療效的患者對遠(yuǎn)期療效的預(yù)測有一定意義［20］。一項關(guān)于輕中度可能AD的16周隨機、雙盲研究(223例)，加蘭他敏和多奈哌齊均能改善患者認(rèn)知功能，而加蘭他敏在改善患者語言方面更有優(yōu)勢［21］。

1.4石杉堿甲石杉堿甲是我國藥學(xué)工作者從中草藥千層塔中提取分離的一種高效、可逆和高選擇性的膽堿酯酶抑制劑，國內(nèi)1994年已被批準(zhǔn)用于治療老年性癡呆癥。其在中樞較多地分布于大腦的額葉、顳葉、海馬等部位，增加神經(jīng)突觸間隙的乙酰膽堿含量，與其他用于治療AD的同類藥物相比，化學(xué)結(jié)構(gòu)獨特，抑制膽堿酯酶的作用強度和持續(xù)時間均可與重酒石酸卡巴拉汀、加蘭他敏、多奈哌齊和他克林相比，對外周膽堿酯酶的抑制作用較弱，對酶的抑制作用不產(chǎn)生耐受，同時石杉堿甲還有抗氧化、抗凋亡作用及對分泌型Aβ前體蛋白及蛋白激酶C的抑制作用，對缺血性損傷及興奮性細(xì)胞毒性的保護(hù)作用等。國內(nèi)多項臨床觀察研究表明，石杉堿甲對AD和血管性癡呆均有良好的治療作用，治療后無論是簡易智力狀態(tài)檢查分?jǐn)?shù)還是日常生活能力均有明顯改善。另外，有研究發(fā)現(xiàn)石杉堿甲對多種認(rèn)知功能缺陷的動物模型的認(rèn)知能力有增強、改善的作用。除了提高中樞膽堿能系統(tǒng)功能外，也能提高腦內(nèi)多巴胺單胺及γ-氨基丁酸(GABA)能系統(tǒng)的功能，石杉堿甲還具有明顯的神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用，能對抗多種損傷造成的細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激［22］。

2　興奮性氨基酸受體抑制劑［23］

有觀點認(rèn)為阿爾茨海默病的臨床表現(xiàn)與有興奮作用的谷氨酸不斷激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)N-甲基-D-門冬氨酸(NMDA)受體有關(guān)。鹽酸美金剛(memantine)是一個中等親和力、非競爭性的NMDA受體拮抗劑，并于2003年10月17日被美國FDA批準(zhǔn)用于治療中、重度阿爾茨海默病。但是沒有證據(jù)表明美金剛能預(yù)防或延緩阿爾茨海默病患者的神經(jīng)病變。拮抗谷氨酸的治療，只能減緩中、重度阿爾茨海默病的惡化。美金剛對GABA、苯二氮、多巴胺、腎上腺素、組胺和甘氨酸受體以及電壓依賴型Ca2+、Na+或K+通道的親和性很低。美金剛對5-HT3受體與對NMDA受體具有相似的拮抗作用。

通過臨床試驗，已經(jīng)證實了美金剛的療效和安全性［24］。發(fā)現(xiàn)它對各種癡呆癥均有療效，被認(rèn)為是一個有前途的治療癡呆癥(尤其是阿爾茨海默病)的神經(jīng)保護(hù)類藥物。美金剛在為數(shù)眾多的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變方面有潛在的療效，除了癡呆癥外，還包括中風(fēng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)外傷、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化、癲癇癥、藥物依賴和長期疼痛。但試驗資料顯示，研究劑量的(30 mg/d) NMDA受體拮抗劑美金剛對慢性幻肢痛無效。美金剛僅僅阻斷NMDA受體的活性，而不影響正常時的活性，因此安全性較高。在歐洲已被批準(zhǔn)用于阿爾茨海默病和血管性癡呆的治療。在輕到中度血管性癡呆的患者中，連續(xù)服用美金剛20 mg/d可以改善認(rèn)知力，保持總體的功能和行為不惡化。美金剛用于治療青光眼、中風(fēng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)外傷、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化、癲癇癥、藥物依賴和長期疼痛的安全性和療效的研究正在進(jìn)行中。

3　神經(jīng)營養(yǎng)因子

神經(jīng)營養(yǎng)因子是一些促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和維持神經(jīng)系統(tǒng)功能的蛋白質(zhì)。近年來，神經(jīng)營養(yǎng)因子作為神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑應(yīng)用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病如肌萎縮側(cè)索硬化，周圍神經(jīng)病和AD。其治療機制是刺激神經(jīng)細(xì)胞合成必須的神經(jīng)介質(zhì)和重建這些神經(jīng)細(xì)胞的突觸系統(tǒng)。動物模型和體外細(xì)胞培養(yǎng)均證實了神經(jīng)營養(yǎng)因子能提高神經(jīng)細(xì)胞的存活率，臨床應(yīng)用神經(jīng)營養(yǎng)因子的目的是抑制神經(jīng)胞變性，恢復(fù)變性細(xì)胞的功能。

在治療AD研究中應(yīng)用最多的是神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)。動物實驗中，皮層和海馬的膽堿能系統(tǒng)損害會出現(xiàn)記憶和認(rèn)知功能下降，大量資料證實NGF能預(yù)防這種膽堿能纖維變性。最近分子生物學(xué)發(fā)現(xiàn)NGF和NGF受體的基因功能異常與膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)和認(rèn)知功能有一致的變化。這些實驗結(jié)果給NGF療法帶來了希望。NGF的治療作用主要是阻止AD的發(fā)展而不能短期內(nèi)出現(xiàn)療效，這給臨床觀察帶來了一定的困難。除NGF外，還有十余種神經(jīng)營養(yǎng)因子正在研究中。

4　促神經(jīng)細(xì)胞代謝藥

AD患者大腦利用葡萄糖能力降低而且代謝異常，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞代謝藥通過促進(jìn)大腦對葡萄糖、磷脂和氨基酸的利用，增強大腦對蛋白質(zhì)的合成，增進(jìn)腦功能，改善學(xué)習(xí)記憶而達(dá)到對AD對癥治療的目的［25］。根據(jù)這一理論，應(yīng)用某些藥物，企圖糾正葡萄糖代謝的異常。這類藥物常用的有海得琴(Hydergine)和促智藥(Nootropics)。

4.1海得琴海得琴是一種α腎上腺素受體阻斷劑，主要用于治療各種血管病，包括周圍血管病、冠心病、腦血管病。它們還能降低血小板的活性和血細(xì)胞對血管壁的附著，從而改善微循環(huán)。近來被用來治療各種癡呆和衰老引起的認(rèn)知障礙，大量的臨床資料未顯示確切的療效，尼麥角林(腦通)是海得琴的換代產(chǎn)品。

4.2促智藥促智藥是一類GABA衍生物包括吡拉西坦(Piracetam)，奧拉西坦(Oxiracetam)，Pramiracetam等，能增強神經(jīng)傳遞，促進(jìn)能量代謝。臨床雙盲多中心試驗未取得一致的治療意見。

5　神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑

變性機制的研究揭示了神經(jīng)細(xì)胞變性是神經(jīng)細(xì)胞凋亡(Apoptosis)。這一過程的發(fā)生首先是多種因素(細(xì)胞內(nèi)、外)引起細(xì)胞內(nèi)胞漿鈣離子濃度升高，升高的鈣離子激活核酸內(nèi)切酶，從而引發(fā)細(xì)胞凋亡。根據(jù)這一觀點應(yīng)用鈣離子通道拮抗劑是合理的。有人比較了尼莫地平和海得琴的治療作用，發(fā)現(xiàn)尼莫地平優(yōu)于海得琴。但是尼莫地平確切療效仍在研究中，需要進(jìn)一步的循證證據(jù)。一項涉及68例輕中重度可能AD患者研究中，證明尼莫地平安全有效，能改善各期AD患者的認(rèn)知功能、日常生活能力及精神癥狀，但病例數(shù)較少［26］。

6　中藥研究

根據(jù)文獻(xiàn)報道銀杏葉對改善記憶功能有一定療效，藥理作用與清除自由基有關(guān)。另外，中國醫(yī)科院應(yīng)用高通量抗體芯片技術(shù)研究了中藥Ⅰ號方對阿爾茲海默病的治療作用，該藥方能從抗微管相關(guān)蛋白質(zhì)tau蛋白高磷酸化、抗炎、抑制凋亡和提高記憶力等多靶位改善阿爾茲海默病模型小鼠的病理生理表現(xiàn)，可能成為治療阿爾茲海默病的有效藥物［27］，但從動物實驗到臨床應(yīng)用仍需要大量的研究和實踐，該研究也提供了研究多靶位改善阿爾茲海默病的基礎(chǔ)。

總之，AD尚無特殊治療。到目前為止，美國FDA批準(zhǔn)了用于AD治療的藥物有五種，其中膽堿酯酶抑制劑有四種:四氫氨基吖啶、多奈哌齊、重酒石酸卡巴拉汀和加蘭他敏; NMDA受體拮抗劑美金剛［28］。但是這五種藥均不能延緩或者是停止疾病的進(jìn)展，而且在患者的效果也不一致［29］。除了上述5種FDA批準(zhǔn)的藥物之外還有正在研究中的抗淀粉樣蛋白方法、他汀類、抗炎類及含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)抑制劑等多種藥物［30］。目前所采用的治療方法無論是藥物還是其他，主要是盡量減輕疾病過程中所出現(xiàn)的包括精神癥狀在內(nèi)的各種癥狀，延緩癡呆的進(jìn)一步發(fā)展，一旦患者發(fā)展到癡呆很難逆轉(zhuǎn)，故最新的治療理念是對AD的臨床前期進(jìn)行干預(yù)，從而延緩AD的發(fā)生［31］。

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(收稿日期:2014－08－10)

通訊作者:司繼剛，255036山東省淄博市中心醫(yī)院;

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.07.043

【文章編號】1002－7386(2015) 07－1077－04

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【中圖分類號】R 749.16