王晨 張海萍

α黑素細胞刺激素類似物及其誘導劑治療白癜風的研究進展

王晨 張海萍

α黑素細胞刺激素作為黑素細胞刺激素中作用最強的一種內(nèi)源性小分子神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)肽，主要在腦垂體中產(chǎn)生。α黑素細胞刺激素可以促進黑素細胞增殖、產(chǎn)生黑素小體以及通過小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)黑素細胞分化，引起皮膚色素沉著。研究發(fā)現(xiàn)，白癜風患者表皮及血漿中的α黑素細胞刺激素濃度降低。臨床推薦α黑素細胞刺激素的類似物afamelanotide和性類固醇甲狀腺激素治療白癜風，性類固醇甲狀腺激素可誘導黑素細胞α黑素細胞刺激素的表達，兩者均可利用α黑素細胞刺激素作用于黑素細胞的原理而治療白癜風。

α促黑素；白癜風；性類固醇甲狀腺激素；小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子；α-MSH衍生物

白癜風是一種常見的黑素細胞缺失性皮膚黏膜?。?］。在人群中發(fā)病率約為 1% ～ 2%［2-3］。自身免疫、遺傳、氧化應(yīng)激及神經(jīng)精神因素等被認為是其致病因素［4］。有研究表明，白癜風患者表皮及血漿中α黑素細胞刺激素（α-MSH）的濃度顯著低于健康者，認為患者色素缺失可能與α-MSH低有關(guān)［5］。1992年，Pears等［6］報道1例繼發(fā)性腎上腺功能不全而導致促腎上腺皮質(zhì)激素缺乏的患者，在使用腎上腺皮質(zhì)激素替代治療2年后，出現(xiàn)全身色素沉著。該患者血清中未檢測到抗腎上腺抗體和血漿基礎(chǔ)促腎上腺皮質(zhì)激素分泌，但是α-MSH晨起分泌量升高，提示其全身過度色素沉著的原因可能與α-MSH增多有關(guān)。

1 α-MSH來源

α-MSH的前體是前阿黑皮素原。在腦垂體中前阿黑皮素原經(jīng)激素原轉(zhuǎn)化酶（PC）1催化，生成促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和β促脂素，ACTH再經(jīng)PC-2催化，生成α-MSH。目前已明確α-MSH亦可在皮膚表皮內(nèi)的角質(zhì)形成細胞、黑素細胞、朗格漢斯細胞以及胃腸道、性腺等外周組織中產(chǎn)生。

2 α-MSH的作用

根據(jù)黑素細胞刺激素（MSH）結(jié)構(gòu)的不同，可分為 α-MSH、β-MSH、γ-MSH等類型 。β-MSH 由 β促脂素產(chǎn)生，為人垂體和血漿中主要的MSH，占MSH生物活性的90%以上。γ-MSH屬ACTH前體大分子，具有一定的刺激皮膚黑素細胞合成的作用。α-MSH雖僅占垂體腺提取物MSH生物活性的1%～3%，卻是MSH中作用最強的一種內(nèi)源性小分子神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)肽。

作者單位：100053北京，首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院皮膚性病科

Rac與Rho作為三聚體G蛋白，可調(diào)控樹突的形狀與數(shù)量。α-MSH通過激活促進樹突延伸的Rac，抑制具有相反作用的Rho，使黑素細胞樹突化；同時α-MSH還可介導黑素細胞的胞吐作用，加速黑素細胞釋放黑素小體［7］。一項研究發(fā)現(xiàn)，α-MSH可以引起黑素細胞增殖，并認為主要與α-MSH可以促進黑素細胞快速進入S期，促進其分裂增殖有關(guān)［8］。

在人體表皮內(nèi)，黑素細胞表達的黑皮素1受體（MC-1R）與α-MSH有很高的親和力。α-MSH與黑素細胞膜上MC-1R結(jié)合，活化腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP生成增多［9］，后者可上調(diào)小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（MITF）的表達［10］，MITF 可誘導黑素合成酶和酪氨酸酶生成，使黑素增多［11-12］；MITF還可以調(diào)節(jié)抗凋亡因子 Bcl-2，使黑素細胞凋亡減少［13］。

可見，α-MSH對黑素細胞的作用主要包括：促進黑素細胞樹突化同時介導黑素細胞的胞吐作用，促使黑素小體釋放，輸送到角質(zhì)形成細胞的黑素增多［7］；促進黑素細胞快速進入S期，促進黑素細胞增殖；通過上調(diào)MITF表達，誘導黑素細胞中酪氨酸酶生成，同時抑制黑素細胞凋亡，使黑素生成增多。

3 α-MSH治療白癜風

3.1 α-MSH類似物 ：α-MSH類似物afamelanotide［（Nle4-D-Phe7）- α-MSH］是一種有 13個氨基酸的多肽，有高效、作用持續(xù)時間長、蛋白水解酶抵抗性強、穩(wěn)定性高、可溶性好等優(yōu)點。B?hm等［14］對afamelanotide緩釋劑進行藥代動力學試驗發(fā)現(xiàn)，皮下注射afamelanotide 20 mg，直到第10天才能在外周血中檢測到α-MSH，說明皮下注射afamelanotide的作用時間及穩(wěn)定性都比較好。afamelanotide對MC-1R有高親和力，可促使腺苷酸環(huán)化酶的合成，刺激黑素生成，有明顯的色素沉著作用［15-16］。其不良反應(yīng)主要包括惡心、頭痛，未見發(fā)生黑素瘤的報道。

Dorr等［17］給 7例健康志愿者（6男 1女）腹部皮下注射afamelanotide連續(xù)2周，治療結(jié)束后1周通過高效液相色譜法分析黑素含量，發(fā)現(xiàn)前額皮膚黑素含量比治療前增加了49%，前臂皮膚增加了98%，其面部及前臂皮膚色素沉著明顯加深。Barnetson等［11］給65例健康志愿者腹部皮下注射afamelanotide后，通過反射光譜測量黑素密度，在所有接受治療的受試者，皮膚黑素平均增加了41%。afamelanotide主要通過皮下注射發(fā)揮作用，目前作為治療白癜風、紅細胞生成性原卟啉病、多形日光疹的一種藥物已逐漸被認可［16］，已通過歐洲和美國的Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗［18］。有一項研究中，對4例白癜風患者進行afamelanotide和窄譜UVB聯(lián)合治療。在第1個月，患者每周接受3次窄譜UVB治療。第2個月開始，每個月給患者腹部皮下注射afamelanotide 16 mg，連續(xù)4個月。在注射afamelanotide之后的2 d至4周，所有患者均出現(xiàn)了色素沉著［19］。在通過對窄譜UVB聯(lián)合afamelanotide以及單用窄譜UVB治療白癜風患者的療效進行對比，發(fā)現(xiàn)afamelanotide在提高皮膚復(fù)色率的同時還可以降低對窄譜UVB的需求量，這有可能是afamelanotide通過清除活性氧，使這種效果得到增強［20］。

以上研究顯示，afamelanotide作為α-MSH的衍生物，可利用α-MSH在色素代謝過程中的調(diào)控作用來使皮膚出現(xiàn)色素沉著，成為治療白癜風的新藥物。

3.2 性類固醇甲狀腺激素：治療白癜風的一種新型藥物其主要由孕烯醇酮、雄烯二酮、雄烯二醇、睪酮和甲狀腺粉組成。Ichimiya［21］給予5例白癜風患者每日2片性類固醇甲狀腺激素，治療1～2個月后變白毛囊區(qū)開始出現(xiàn)色素沉著，無新發(fā)白斑，患者無明顯不適。為明確性類固醇甲狀腺激素在黑素細胞的作用機制，作者選取白癜風患者未治療前色素缺失斑和治療后復(fù)色斑的表皮細胞進行切片發(fā)現(xiàn)55例患者色素缺失斑中黑素細胞數(shù)量和黑素顆粒減少，而復(fù)色斑的黑素細胞和黑素顆粒是增加的。免疫組化分析，治療后的黑素細胞出現(xiàn)大量被α-MSH染色的顆粒狀物質(zhì)，而黑素細胞對ACTH在治療前后基本無免疫反應(yīng)，其胞質(zhì)沒有被染色物質(zhì)。Nagai等［22］在對15例非節(jié)段型白癜風患者使用性類固醇甲狀腺激素治療的過程中，黑素細胞α-MSH表達增加，有較高的復(fù)色率。這兩項試驗表明，性類固醇甲狀腺激素有通過誘導黑素細胞α-MSH的表達而促使黑素生成的可能。

4 結(jié)語

afamelanotide作為α-MSH的類似物，在體內(nèi)可產(chǎn)生與α-MSH相同的生物學效應(yīng)。性類固醇甲狀腺激素對白癜風患者治療過程中，黑素細胞α-MSH表達增加且有較高的復(fù)色率。目前afamelanotide和性類固醇甲狀腺激素已經(jīng)進入臨床研究階段。隨著人們對α-MSH與黑素細胞作用機制的深入研究有可能為白癜風提供一種新的治療措施。

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Alpha-melanocyte stimulating hormone analogues and their inducers for the treatment of vitiligo

Wang Chen,Zhang Haiping.Department of Dermatology and Venereology,Xuanwu Hospital,Capital Medical University,Beijing 100053,China

Alpha-melanocyte stimulating hormone （α-MSH）, the strongest endogenous immunomodulatory small-molecule neuroendocrine peptide among melanocyte stimulating hormones,is mainly produced in the pituitary gland.α-MSH can promote melanocytes to proliferate and produce melanosomes,regulate the differentiation of melanocytes through the microphthalmia-associated transcription factor,and finally cause skin pigmentation.Many studies have shown that α-MSH levels are decreased in the epidermis and sera in patients with vitiligo.The α-MSH analogue afamelanotide,which can induce the expression of α-MSH by melanocytes,and the sex steroid thyroid hormone metharmon-F,both can be used to treat vitiligo through action on melanocytes,and have been lately recommended for the treatment of vitiligo at clinics.

alpha-MSH;Vitiligo;Sex steroid thyroid hormone;Microphthalmia-associated transcription factor;alpha-MSH derivatives

Zhang Haiping,Email:zhanghaiping@xwh.ccmu.edu.cn

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.04.007

張海萍，Email:zhanghaiping@xwh.ccmu.edu.cn

本文主要縮寫：MSH：黑素細胞刺激素，PC：激素原轉(zhuǎn)化酶，ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素，MC-1R：黑皮素1受體,MITF：小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子

2014-08-21）