劉立華 寧方玲 高麗霞 魏銘

·理論探討·

從“伏毒”談病證結(jié)合干預(yù)腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)

劉立華 寧方玲 高麗霞 魏銘

以傳統(tǒng)中醫(yī)“伏毒”理論為切入點(diǎn),探討病證結(jié)合模式下中醫(yī)藥防治惡性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的理論依據(jù)和方法。將中醫(yī)證候要素和微觀辨證納入腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)防治領(lǐng)域,指出中醫(yī)藥扶正祛邪及搜剔經(jīng)絡(luò)的目的旨在清化“伏毒”,防止腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。闡述了“伏毒”在腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中存在的客觀基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用的價值。

伏毒; 中醫(yī); 惡性腫瘤; 轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)

惡性腫瘤的治療難點(diǎn)在于即便早期手術(shù)切除,仍然存在一定的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險,而腫瘤一旦復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,則意味著極高的死亡率?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)在手術(shù)治療后,對高風(fēng)險患者進(jìn)行放化療等輔助治療,完成數(shù)月的輔助治療,患者即進(jìn)入隨訪觀察階段,目前尚無其他理想方法有效防治復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。以結(jié)腸癌為例,Ⅰ～Ⅱ期的5年生存率分別是97.1% ～71.5%,但術(shù)后輔助化療對這部分患者獲益并不明顯,即便對能夠獲益的Ⅲ期患者,也只能降低7.5%的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率[1-2]。

惡性腫瘤手術(shù)后,機(jī)體淋巴和血液系統(tǒng)仍然存在著腫瘤亞臨床病灶,在適當(dāng)環(huán)境和免疫機(jī)制異常狀況下,可發(fā)生腫瘤著床和生長,與中醫(yī)伏邪學(xué)說所述的“邪氣伏藏,待時而動”十分相似。因此,從“伏邪”或“伏毒”立論,病證結(jié)合干預(yù)惡性腫瘤,或可作為中醫(yī)藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的切入點(diǎn)。

1 “伏邪”及“伏毒”理論朔源

伏邪之說最早源于《內(nèi)經(jīng)》,《素問·生氣通天論》云:“春傷于風(fēng),邪氣留連,乃為洞泄;夏傷于暑,秋為瘧;秋傷于濕,上逆而咳,發(fā)為痿厥;冬傷于寒,春必病溫。”文中論述四時風(fēng)、寒、暑、濕之邪可潛伏于體內(nèi),不即刻發(fā)病,反于季后隨時氣之所變而發(fā)病,奠定了伏邪致病理論的基礎(chǔ)?！秱摗て矫}法》最早明確提出伏氣病這一概念:“伏氣之病,以意候之,今月之內(nèi)欲有伏氣。假令舊有伏氣,當(dāng)須脈之。”至?xí)x代王叔和在《傷寒論序例》中曰“冬令嚴(yán)寒,……中而即病者,名為傷寒;不即病者,寒毒藏于肌膚,至春變?yōu)槭畈　?首次提出伏邪所處為肌膚,但主要是以外感之邪論其之所。

后世醫(yī)家逐漸嘗試將這一學(xué)說用于其他疾病病因的闡釋,如明代吳又可《溫疫論》將伏邪致病理論用于溫病,指出“凡邪所客,……先伏而后行者,所謂瘟疫之邪,伏于膜原,如鳥棲巢,如獸藏穴”。其后則多在伏邪所處和伏邪外發(fā)的途徑進(jìn)行論述,如清喻嘉言謂“冬傷于寒,伏在肌肉;冬不藏精,伏在骨髓;冬不藏精復(fù)冬傷于寒,則內(nèi)外受邪”,柳寶詒《溫?zé)岱暝础分赋觥氨貜慕?jīng)氣之虛處而出”。何廉臣則認(rèn)為,凡伏氣溫病,皆是伏火。

現(xiàn)代醫(yī)家則擴(kuò)展了這一學(xué)說,認(rèn)為不應(yīng)把“伏邪”單純囿于溫?zé)岵》秶?在內(nèi)傷雜病中亦有重要意義,指出“伏毒”是指內(nèi)外多種致病邪毒潛藏人體,具有伏而不覺,發(fā)時始顯的病理特性,表現(xiàn)毒性猛烈、病情危重或遷延反復(fù)難祛的臨床特點(diǎn),認(rèn)為“伏毒”既涵蓋外感之毒,現(xiàn)今所指的某些感染性疾病,如非典型肺炎、乙肝、巨細(xì)胞病毒感染等,更強(qiáng)調(diào)內(nèi)生“伏毒”的廣泛性,涉及到免疫性疾病、結(jié)締組織病、腫瘤及某些遺傳性疾病[3]。

2 “伏毒”認(rèn)識和病證結(jié)合抗腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移

絕大多數(shù)腫瘤患者接受過手術(shù)、化療及放療等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療后會表現(xiàn)出與原發(fā)疾病無關(guān)的臨床癥狀和體征,從而影響中醫(yī)的臨床辨證施治。此時,臨床往往需辨患者在這一特定時段所表現(xiàn)出的“證”進(jìn)行治療,從遠(yuǎn)期治療來看,如何針對腫瘤辨“病”治療則頗具難度,尤其是癌腫被手術(shù)切除之后,患者身體機(jī)能逐漸恢復(fù),某些病人甚至出現(xiàn)“無證可辨”的狀態(tài),但這并不表示患者不具備復(fù)發(fā)的風(fēng)險。此時,需據(jù)中醫(yī)“伏毒”認(rèn)識,對患者進(jìn)行干預(yù),可將病證有機(jī)結(jié)合,針對患者正虛邪實(shí)的不同進(jìn)行針對性治療。

“伏”是隱藏、潛伏之意;“毒”是指隨著機(jī)體外界環(huán)境變化所產(chǎn)生的致病因素。腫瘤前期的病變細(xì)胞或手術(shù)后殘留癌細(xì)胞可能為“伏毒”的一種客觀存在。惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制復(fù)雜,有多種因素參與,在這些因素中有部分屬于“伏毒”的范疇,但如果把“伏毒”簡單等同于體內(nèi)癌細(xì)胞,則是對癌毒片面理解,縮小了“伏毒”這一概念的含義,限制了其臨床指導(dǎo)價值[4]。因此,筆者認(rèn)為腫瘤患者體內(nèi)的“伏毒”,既包含癌基因、微小癌轉(zhuǎn)移,也包括刺激腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的細(xì)胞因子等。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“有諸內(nèi)必形諸外”,凡是體內(nèi)的疾病,必然在體表(外)有形跡可尋。在特定的生理功能、病理變化、心理狀態(tài)和外界環(huán)境影響等多方面因素作用下,證候在宏觀上表現(xiàn)為特定的癥狀、體征的有機(jī)結(jié)合,是臨床現(xiàn)象的概括和總結(jié)。然而,腫瘤是一種特殊的惡性疾病,臨床表現(xiàn)有時并不能完全代表其內(nèi)在的病理本質(zhì),這對傳統(tǒng)中醫(yī)辨證治療提出了挑戰(zhàn)。

腫瘤疾病的外在表現(xiàn),往往與其荷瘤細(xì)胞的多寡及機(jī)體免疫系統(tǒng)的反應(yīng)相關(guān)。在腫瘤發(fā)生的初期,機(jī)體荷瘤細(xì)胞數(shù)較少,免疫反應(yīng)存在逃逸機(jī)制,其外在體征及癥狀往往不明顯;當(dāng)瘤負(fù)荷達(dá)到一定程度之后,便會產(chǎn)生相關(guān)的癥狀和體征,如腫塊、疼痛、乏力、癌性發(fā)熱等;如果腫瘤得到切除,瘤負(fù)荷迅速減少,此時與腫瘤相關(guān)的癥狀又可能消失。這種病理過程,可用“伏毒”理論去解釋。有研究對218例術(shù)后結(jié)直腸癌患者調(diào)查顯示,惡性腫瘤國際臨床分期越晚的病人,其氣滯、濕熱、瘀血等實(shí)證表現(xiàn)越明顯,提示“伏毒”與體內(nèi)瘤負(fù)荷相關(guān)[5]。

辨證論治雖是中醫(yī)治療的特色,但對癌病的本質(zhì)缺乏理論和臨床證據(jù)的支撐[6],病證結(jié)合可以利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腫瘤疾病的病理、分子機(jī)制,結(jié)合中醫(yī)辨證論治,進(jìn)行個體化治療,使得疾病共性規(guī)律與患病個性特征有機(jī)結(jié)合,從多個方面認(rèn)知疾病,明確腫瘤各個階段的主要矛盾,確立相對應(yīng)的診療方案,有助于提高臨床療效[7-8]。

3 宏觀微觀結(jié)合辨“伏毒”性質(zhì)

腫瘤病機(jī)概而言之不外“虛、毒、痰、瘀”四端,四者之間常相互夾雜、相兼為患[9-10]?！胺尽辈⒎且粋€單一的概念,應(yīng)是痰濕、瘀血、熱毒的膠結(jié)狀態(tài)[11]。腫瘤的產(chǎn)生往往與血液高黏狀態(tài)有關(guān),中醫(yī)認(rèn)為此為痰、瘀狀態(tài),這種微環(huán)境更易于腫瘤附著與轉(zhuǎn)移。從臨床表現(xiàn)看,出現(xiàn)復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的癌癥患者大多見有不同程度的痰瘀互結(jié)表現(xiàn),如腫塊、疼痛、出血,舌有瘀斑或舌質(zhì)紫暗,舌下靜脈曲張,脈澀或結(jié)代等瘀阻表現(xiàn);舌苔厚膩或濁,脈弦滑等痰濁表現(xiàn)。伏毒常與瘀血、痰濕膠結(jié),反復(fù)發(fā)病,纏綿難解。伏毒不能獨(dú)自發(fā)病,尚需風(fēng)、火、燥、寒等邪氣的引發(fā)與鼓動,因此其發(fā)病既可有風(fēng)邪致病時的多動、流竄,開泄動搖;火邪的燔灼、炎上,生風(fēng)動血;寒邪的凝滯、收引,耗傷陽氣;也可有濕邪的黏膩、重濁,困阻臟腑;燥邪的傷津、劫液,干燥固澀[12]。

近年來,腫瘤相關(guān)基因和血清學(xué)指標(biāo)與腫瘤中醫(yī)辨證相關(guān)性研究顯示,不同辨證分型其內(nèi)在的病理及血清學(xué)變化亦不相同,提示“伏毒”的存在有其物質(zhì)基礎(chǔ)。趙靜等[13]對300例肺癌患者的血清腫瘤標(biāo)志物和臨床辨證分型相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn),痰濕阻滯型以鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原、細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1升高較為顯著,陰虛內(nèi)熱型以癌胚抗原升高較為顯著,氣血瘀阻型以神經(jīng)元特異性烯醇化酶和胃泌素前體釋放肽升高較為顯著。童鳳軍[14]研究54例肺癌患者的中醫(yī)證型與表皮生長因子受體的表達(dá)差異,發(fā)現(xiàn)表皮生長因子受體在正常肺組織中不表達(dá),而在痰濕蘊(yùn)肺型、氣滯血瘀型、陰虛熱毒型、氣陰兩虛型中依次增加,痰濕蘊(yùn)肺型的表皮生長因子受體表達(dá)陽性率35.29%,氣陰兩虛型的表皮生長因子受體表達(dá)陽性率77.78%,與正常黏膜(表達(dá)陽性率0)比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

4 扶正清化“伏毒”

“正氣存內(nèi),邪不可干”,正氣和伏毒之間的此消彼長決定了腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程,手術(shù)及術(shù)后放化療是祛邪,然而邪雖去正氣卻難復(fù),伏毒并未祛除殆盡。待正氣虛損至一定程度,伏毒則發(fā)而致病,導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[15]。因此,正氣是否充沛成為伏毒進(jìn)退的主要因素。臨床也發(fā)現(xiàn),腫瘤的轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)往往與患者術(shù)后的免疫狀態(tài)相關(guān),腫瘤患者之所以容易復(fù)發(fā)是因?yàn)槠潴w內(nèi)存在免疫逃逸機(jī)制。正常情況下,腫瘤細(xì)胞會被機(jī)體免疫系統(tǒng)清除,但在腫瘤微環(huán)境下,免疫細(xì)胞喪失了對癌細(xì)胞的監(jiān)督與清理,則使其有了潛伏的機(jī)會。因此,對于手術(shù)后殘留腫瘤細(xì)胞(“伏毒”)的治療,重要的是提高機(jī)體內(nèi)環(huán)境防御能力,使其不致復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。陳卓等[16]觀察黃芪、黨參及其組方對荷視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤小鼠CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性 T細(xì)胞(CD4+CD25+Foxp3+Treg)表達(dá)及血清細(xì)胞因子水平的影響發(fā)現(xiàn),對照組小鼠CD4+CD25+Foxp3+Treg表達(dá)隨荷瘤天數(shù)的增加呈上升趨勢,而中藥治療則使其呈下調(diào)趨勢,且可下調(diào)白細(xì)胞介素-10水平。中藥復(fù)方可通過抑制腫瘤微環(huán)境中的血管生成,促進(jìn)Treg凋亡,使Treg數(shù)目減少、T細(xì)胞和NK細(xì)胞的作用恢復(fù),逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫逃逸對機(jī)體免疫的抑制作用,從而起到控制腫瘤的作用。

5 搜剔藏伏經(jīng)絡(luò)“伏毒”

伏毒之所以纏綿難愈,不僅因其與痰、瘀膠結(jié),也在于其“久病入絡(luò)”。伏毒具有隨氣血流竄的特性,脈絡(luò)之末為氣血循行至緩之處,伏毒循流至此往往易于尋找藏身之處。一旦患者體內(nèi)存在易于其著床生長的微環(huán)境,伏毒便潛伏于此。近年來,腫瘤微環(huán)境與腫瘤干細(xì)胞的研究逐漸成為熱點(diǎn),微環(huán)境和腫瘤干細(xì)胞的特性解釋了“腫瘤遺傳異質(zhì)性”“轉(zhuǎn)移前生境”“失巢凋亡抗性”“腫瘤休眠”“多藥耐藥”等問題,也為“伏毒”藏于絡(luò)的理論提供了物質(zhì)基礎(chǔ)的詮釋[17]。在臨床治療中,可在扶正祛邪的基礎(chǔ)上,配伍入絡(luò)藥,如活血化瘀之王不留行、莪術(shù)等;也可配伍入絡(luò)搜刮的蟲類藥,如蜈蚣、全蝎、土鱉蟲等。中醫(yī)臨床善以蟲類藥物治療癥瘕,近年來,蟲類藥的抗腫瘤作用機(jī)制研究也愈發(fā)受到重視。鄒璽等[18]采用四甲基偶氮唑鹽(MTT)法測定土鱉蟲水提物和醇提物對人胃低分化腺癌BGC-823細(xì)胞增殖的抑制作用,結(jié)果顯示其醇提物能顯著抑制人胃低分化腺癌BGC-823細(xì)胞增殖,藥物作用48小時時抑制率最高,并有較好的劑量依賴關(guān)系。

總之,現(xiàn)代腫瘤學(xué)已經(jīng)進(jìn)入分子靶向治療的領(lǐng)域,通過單個基因的檢測與針對性治療,將腫瘤患者進(jìn)行群組劃分,且在敏感人群中取得了較佳的療效,使現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腫瘤個體化治療獲得了顯著進(jìn)展。這種個體化治療與中醫(yī)的辨證治療相一致,為中西醫(yī)病證結(jié)合干預(yù)腫瘤提供了新的依據(jù)與切入點(diǎn),同時也給病證結(jié)合治療腫瘤帶來了新的挑戰(zhàn)。從傳統(tǒng)中醫(yī)“伏毒”理論認(rèn)識入手,采用病證結(jié)合診療模式,將中醫(yī)證候要素本質(zhì)研究和微觀辨證研究引入到腫瘤領(lǐng)域,將辨證論治與辨病論治有機(jī)結(jié)合在一起,有希望在腫瘤治療領(lǐng)域開創(chuàng)一片新天地。

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Discussion on intervening tumor metastasis and recurrence w ith combination of disease and syndrome based on hidden toxin

LIU Li-hua,NING Fang-lin,GAO Li-xia,et al.Department of Oncology,Binzhou Medical University Hospital,Binzhou 256603,China

WEIMing,E-mail:bzmcfywm@126.com

To discuss the theoretical basis and method of preventing and treating metastases and recurrences of cancer after surgery with traditional Chinese medicine(TCM) under the mode of combination of disease and syndrome based on the theory of hidden toxin.The TCM syndrome elements and microcosmic syndrome differentiation were subordinated to the prevention and treatmentof cancermetastases and recurrences,in order to point out that the objective of strengthening vital qi to eliminate pathogenic factor and cleaning pathogenic factors in collateral channelswas cleaning and removing the hidden toxin to prevent themetastases and recurrences of cancer.This paper expounded the objective basis and clinical application value of hidden toxin existed inmetastases and recurrences of cancer.

Hidden toxin; Traditional Chinese medicine; Malignant tumor; Metastasis and recurrence

R273

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2015.11.024

2015-03-18)

(本文編輯:董歷華)

256603 濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科

劉立華(1963-),女,本科,副主任中醫(yī)師。研究方向:中醫(yī)腫瘤。E-mail:byfyllh@126.com

魏銘(1960-),碩士,教授。研究方向:中醫(yī)內(nèi)科。E-mail:bzmcfywm@126.com