唐艷波，韋照勇

（柳州醫(yī)學高等?？茖W校第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，廣西 柳州 545002）

影響幽門螺桿菌治療相關因素研究進展

唐艷波，韋照勇

（柳州醫(yī)學高等?？茖W校第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，廣西 柳州 545002）

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染可引起多種疾病并影響其愈后，隨著抗生素的耐藥率上升及其他因素，Hp的根除率呈逐年下降趨勢，本文就影響Hp根除治療相關因素的研究進展進行綜述。

幽門螺桿菌；根除治療；影響因素

目前，全世界幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染率＞50%，尤其是發(fā)展中國家感染率高，我國2001-2004年在全國進行的一項涉及北京、上海、廣東、西藏等20個省的40多個中心的大規(guī)模自然人群中Hp流行病學調(diào)查，結(jié)果顯示Hp感染率為40%～90%，平均為59%，全國最低地區(qū)為廣東省42%，最高地區(qū)為西藏90%[1]。Hp是人胃內(nèi)特異性致病原，研究表明，Hp可引起慢性胃炎、消化性潰瘍、MALT淋巴瘤和胃癌，1994年世界衛(wèi)生組織將其列為第一個細菌致癌原。同時，流行病學顯示，Hp與胃外一些疾病也有關，如血液系統(tǒng)、心血管、肝膽、胰腺、皮膚、自身免疫性疾病及神經(jīng)變性疾病等[2]有關。為了有效地治療上述相關疾病，必須根除Hp。了解影響根除率的因素，對提高根除率具有指導及預測作用，本文就影響Hp治療的相關因素做一綜述。

1 Hp菌株本身因素

1.1 耐藥性 Hp對克拉霉素的耐藥性大大影響幽門螺桿菌的根除率。對于克拉霉素敏感菌株，標準的三聯(lián)療法根除率明顯較克拉霉素耐藥菌株高(88%：18%)。對克拉霉素耐藥率超過15%～20%時，不應選用標準三聯(lián)療法。對克拉霉素耐藥率高的地區(qū)建議選用包含鉍劑的四聯(lián)療法。克拉霉素耐藥機制是由于Hp的23rDNA基因V區(qū)的2 142 G及2 143 G點突變所致。Fischbach等[2]和Graham等[3]指出：指南或共識意見所指出的耐幽門螺桿菌耐藥性存在地區(qū)差異，Ahmad等[4]研究了馬拉西亞Hp的耐藥性，發(fā)現(xiàn)對多種抗生素耐藥菌株并不多見，發(fā)現(xiàn)Hp對甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星和環(huán)丙沙星、阿莫西林和四環(huán)素的耐藥率分別為37.4%、2.1%、1%及0%。其中在13例患者的胃竇及胃體中發(fā)現(xiàn)不同的耐藥菌株，3.3%的菌株對≥兩種抗生素耐藥。在克拉霉素及甲硝唑耐藥率高的國家，標準三聯(lián)療法因根除率≤80%而不被接受。含左氧氟沙星的三聯(lián)療法、序貫治療及復合治療可以作為一線治療，目前沒有一種治療方案可以達到100%根除，理想的治療方案選擇最好根據(jù)初始治療及當?shù)氐乃幟暨x擇[5]。

1.2 與Hp基因型及毒力因子的關系 研究報道[6]CagA及VacA基因型在Hp根除治療中起到極其重要的作用，CagA+/VacA s1的根除率顯著高于CagA-/VacA s2。他們的研究表明，不產(chǎn)毒素的s2/m2菌株(大部分是CagA-)比產(chǎn)毒素的s1/m1和s1/m2的菌株更易耐藥，推測可能因為CagA+/s1菌株較CagA-/s2繁殖更快，因此通過干擾分化細胞的代謝而使其對抗生素更敏感。較多的毒素基因可以使胃內(nèi)出現(xiàn)不同的生理環(huán)境，比如說可以損傷Hp定居的胃黏膜及黏液層，由此可以想象抗生素可以在炎癥黏膜處有較高的濃度，而CagA-/s2菌株只引起不嚴重的炎癥反應，抗生素不容易到達Hp居住的環(huán)境而使得Hp難以根除。CagA陽性菌株易引起嚴重的胃黏膜炎癥[7]，胃黏膜炎癥明顯，其黏膜內(nèi)血流豐富，有利于抗生素在黏膜內(nèi)擴散。CagA陽性菌株繁殖較CagA陰性菌株快，抗生素在生長活躍的細菌中活性更強。Hp基因有一種外膜蛋白叫OipA[8]，OipA陽性菌株可以獨立預測胃癌與胃炎，十二指腸潰瘍與胃炎，OipA陽性菌株[9]可引起嚴重的炎癥反應，故感染OipA陽性菌株其Hp根除率也高，功能與CagA陽性和vacA s1基因型相似。Shiota等[10]研究發(fā)現(xiàn)：感染DupA陽性菌株初治患者Hp根除率較DupA陰性菌株低，DupA陽性是預測根除失敗的獨立危險因素。感染DupA陽性菌株患者胃酸[11]及胃泌素分泌較DupA陰性明顯升高，從而高胃酸分泌可降低Hp根除率。

2 宿主因素

2.1 與性別、年齡的關系 Kobayashi等[12]對3 707株H.pylori菌株分析發(fā)現(xiàn)，H.pylori對抗生素的耐藥率存在性別差異，女性患者對抗生素耐藥率(27.0%)較男性(19.2%)明顯高(P＜0.000 1)，對克拉霉素耐藥率高的女性患者追蹤觀察3年，發(fā)現(xiàn)可能因為女性有輕度的上呼吸道感染從小就使用克拉霉素所致；女性患者因生殖系統(tǒng)感染而間斷或反復使用甲硝唑類抗生素造成對甲硝唑類抗生素耐藥；對克拉霉素耐藥性方面尚未存在性別差異性[13]。在保加利亞，觀察住院接受消化性潰瘍治療的患者中，成年人對甲硝唑的耐藥率是兒童患者的2倍，1～9歲組低于10～18歲組，研究表明，抗生素的耐藥性明顯與抗生素的使用有關[14]。張川等[15]通過觀察三聯(lián)療法根除Hp的療效研究發(fā)現(xiàn)，年齡可以影響根除率，其中40歲以下的患者根除率低，性別對根除率無影響。

2.2 吸煙與飲酒對Hp根除治療的影響 吸煙導致Hp根除治療失敗機制目前仍不清楚，可能與吸煙可以減少胃血流、損傷胃黏膜及增加胃酸分泌有關。因為吸煙減少胃血流而減少抗生素轉(zhuǎn)運至胃黏膜；阿莫西林是對酸敏感的抗生素，吸煙增加胃酸分泌而降低阿莫西林的有效性；其次，吸煙可能通過調(diào)節(jié)PPI代謝酶-特異性細胞色素p450酶的活性而降低Hp根除率[16]。因此，吸煙者在進行Hp根除治療期間停止抽煙可以獲得與非吸煙者相同的根除率。與吸煙相比，飲酒對Hp的根除率的影響存在不同的看法，有人報道，飲酒并不影響Hp的根除率[17]。

2.3 患者依從性 患者依從性高，能規(guī)律按要求服藥，Hp根除率就高。有研究發(fā)現(xiàn)[15]40歲以下患者治療依從性差，而40歲以上依從性好，根除率也相應高。

2.4 與不同臨床疾病有關 CagA基因一般出現(xiàn)在消化性潰瘍患者中，消化性潰瘍患者Hp根除率較高。

3 其他因素

3.1 與治療方案有關 (1)PPI三聯(lián)7 d療法仍為首選(PPI+兩種抗生素)[18]；(2)當甲硝唑耐藥率≤40%時，首先考慮PPl+M+C/A；(3)當克拉霉素耐藥率≤15%～20%時．首先考慮PPI+C+A/M[19]；(4)RBC三聯(lián)療法(RBC+兩種抗生素)仍可以作為一線治療方案；(5)為提高Hp根除率，避免繼發(fā)耐藥，可以將四聯(lián)療法作為一線治療方案；(6)由于Hp對甲硝唑和克拉霉素耐藥，而對呋喃唑酮、四環(huán)素和喹諾酮類(如左氧氟沙星和莫西沙星)耐藥率低、療效相對較高，因而也可作為初次治療方案的選擇。

3.2 與胃內(nèi)pH值有關 研究證實，當pH值下降時，對克拉霉素敏感株的MIC明顯增加，當pH為6.5時，MIC50和MIC90增加2～8倍；pH為5.9時，MIC50和MIC90增加8～16倍[20](當pH值為1.0和2.0時，克拉霉素的半衰期為0.1 h及1.3 h，當pH值＞5時，克拉霉素很少分解[21]。所以，提高胃內(nèi)pH值，可增加在胃內(nèi)酸性環(huán)境下不穩(wěn)定抗生素的濃度，從而提高根除率。此外，PPI可提高抗-HP-IgA的濃度，可以部分的根除Hp。

3.3 與PPI的代謝途徑有關 薈萃分析：14、15純合子快代謝型包含兩種野生型，純合子快代謝型雜合子攜帶不同等位基因功能缺失，慢代謝型有兩個等位基因功能缺失。因此，攜帶等位基因功能缺失的PPI由于肝代謝受損，可提高血藥濃度，雷貝拉唑例外，是因為部分由CYP2C19調(diào)節(jié)，不同PPI用于Hp根除，其根除率無明顯區(qū)別[22]。奧美拉唑和蘭索拉唑受CYP2C19基因型影響突出，慢代謝型較純合子快代謝型高，雜合子快代謝型較純合子快代謝型高，建議純合子基因型的患者服用高于標準計量的蘭索拉唑及奧美拉唑。而雷貝拉唑及埃索美拉唑不受CYP2C19基因型影響，在三種基因型中Hp根除率沒有明顯區(qū)別?？齑x型患者使用不受CYP2C19基因型影響的雷貝拉唑及埃索美拉唑較蘭索拉唑及奧美拉唑根除率高[23]。為了提高根除率，建議加大蘭索拉唑及奧美拉唑用量或使用不受CYP2C19基因型影響的雷貝拉唑及埃索美拉唑。雷貝拉唑通過非酶途徑代謝成硫醚雷貝拉唑，極少量通過CYP2C19途徑，所以埃索美拉唑及雷貝拉唑用來根除不需要考慮CYP2C19基因多態(tài)性。所以需根據(jù)每個患者的藥代動力學背景及每個藥物在體內(nèi)的藥代動力學特點選擇PPI。IL-1β基因型通過影響胃酸分泌而影響以PPI為基礎的Hp根除治療率[24]，不過IL-1β基因型對Hp根除的影響還存在爭議[25]。

3.4 微生態(tài)制劑的使用 Sgouras等[26]發(fā)現(xiàn)，益生菌的使用可能通過以下機制提高Hp根除率，降低不良反應：(1)通過分泌直接殺滅Hp的細菌素；(2)通過分泌有機酸抑制Hp的尿素酶活性；(3)破壞細菌胞壁或胞質(zhì)膜；(4)與Hp競爭粘附胃上皮細胞；(5)抑制免疫炎癥反應。我國徐法貞等[27]研究發(fā)現(xiàn)：益生菌聯(lián)合四聯(lián)療法可以提高Hp的根除率，同時可減輕胃黏膜炎癥，阻止胃黏膜萎縮及腸化生的發(fā)生。

總之，影響Hp根除的因素還有很多，如與Hp定植部位及密度、患者的生存環(huán)境、生活條件等因素有關。臨床醫(yī)師應了解影響Hp根除的因素，對患者因地合理選擇治療方案，告知患者Hp根除的必要性及可能出現(xiàn)的副作用，取得患者信任，提高患者的依從性，可增加預期根除率。

[1]胡伏蓮.幽門螺桿菌感染診療指南[M].北京:人民衛(wèi)生出版社, 2006:10-19.

[2]Franceschi F,Zuccalà G,Roccarina D,et al.Clinical effects ofHelicobacter pylorioutside the stomach[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2014,11(4):234-242.

[3]Graham DY,Fischbach L.Helicobacter pyloritreatment in the era of increasing antibiotic resistance[J].Gut,2010,59(8):1143-1153.

[4]Ahmad N,Zakaria WR,Mohamed R.Analysis of antibiotic susceptibility patterns ofHelicobacter pyloriisolates from Malaysia[J].Helicobacter,2011,16(1):47-51.

[5]Sierra F,Forero JD,Rey M.Ideal treatment forHelicobacter pylori: A systematic review[J].Rev Gastroenterol Mex,2014,79(1): 28-49.

[6]Sugimoto M,Yamaoka Y.Virulence factor genotypes of helicobacter pylori affect cure rates of eradication therapy[J].Arch Immunol Ther Exp(Warsz),2009,57(1):45-56.

[7]De Francesco V,Zul11lo A,Margiotta M,et al.Sequential treatment for Helicobacter pylori does not share the risk factors of triple therapy failure[J].Aliment Pharmacol Ther.2004,19(4):407-414.

[8]Yamaoka Y,Ojo O,Fujimoto S,et al.Helicobacter pyloriouter membrane proteins and gastroduodenal disease[J].Gut,2006,55: 775-781.

[9]Graham DY,Opekun AR,Osato MS,et al.Challenge model forHelicobacter pyloriinfection in human volunteers[J].Gut,2004,53: 1235-1243.

[10]Shiota S,Nguyen LT,Murakami K,et al.Association ofhelicobacter pyloriDupA with the failure of primary eradication[J].J Clin Gastroenterol,2012,46(4):297-301.

[11]Imagawa S,Ito M,Yoshihara M,et al.Helicobacter pyloriDupA and gastric acid secretion are negatively associated with gastric cancer development[J].J Med Microbiol,2010,59(Pt 12):1484-1489.

[12]Kobayashi I,Murakami K,Kato M.Changing antimicrobial susceptibility epidemiology ofHelicobacter pyloristrains in Japan between 2002 and 2005[J].J Clin Microbiol,2007,45(12):4006-4010.

[13]McMahon BJ,Hennessy TW,Bensler JM,et al.The relationship among previous antimicrobial use,antimicrobial resistance,and treatment outcomes forHelicobacter pyloriinfections[J].Ann Intern Med,2003,139(6):463-469.

[14]Boyanova L,Koumanova R,Gergova G,et al.Prevalence of resistantHelicobacter pyloriisolates in Bulgarian children[J].J Med Microbiol,2002,51(9):786-790.

[15]張 川,袁志芳,張澍田,等.治療依從性、年齡、性別對胃潰瘍患者使用三聯(lián)7天療法根除幽門螺桿菌治療的影響[J].胃腸病學和肝病學雜志,2009,18:958-960.

[16]Zevin S,Benowitz NL.Drug interactions with tobacco smoking[J]. An update.Clin Pharmacokinet,1999,36(6):425-438.

[17]Silva FM,Zaterka S,Eisig JN.Factors affecting Helicobacter pylorieradication using a seven-day triple therapy with a proton pump inhibitor,tinidazole and clarithromycin,in Brazilian patients with peptic ulcer[J].Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo,2001,56(1):11-16.

[18]Megraud F.Update on therapeutic options forHelicobaeter pylori—related diseases[J].Curt Infect Dis Rep,2005,7:115-120.

[19]Malfertheiner P,Megmud F'O',Morain C,et al.Current concepts in the management of Helicobacter pyloriinfection:the Maastricht III Consensus Report[J].Gut,2007,56:772-781.

[20]Lascols C,Bryskier A,Soussy CJ,et al.Effect of pH on the susceptibility ofHelicobacter pylorito the ketolide telithromycin(HMR 3647)and clarithromycin[J].J Antimicrob Chemother.2001,48(5): 738-740.

[21]Fujiki S,Iwao Y,Kobayashi M,et al Stabilization mechanism of clarithromycin tablets under gastric pH conditions[J].Chem Pharm Bull(Tokyo),2011,59(5):553-558.

[22]Tang HL,Li Y,Hu YF,et al.Effectsof CYP2C19 loss-of-function variants on the eradication ofH.pyloriinfection in patients treated withproton pump inhibitor-based triple therapy regimens:a meta-analysis of randomized clinical trials[J].PLoS One,2013,8(4): e62162.

[23]McNicholl AG,Linares PM,Nyssen OP,et al.Meta-analysis:esomeprazole or rabeprazole vs first-generation pump inhibitors in the treatment ofHelicobacter pyloriinfection[J].Aliment Pharmacol Ther, 2012,36(5):414-425.

[24]Hnatyszyn A,Wielgus K,Kaczmarek-Rys M,et al.Interleukin-1 gene polymorphisms in chronic gastritis patients infected with Helicobacter pylori as risk factors of gastric cancer development[J]. Arch Immunol Ther Exp(Warsz),2013,61(6):503-512.

[25]Gawrońska-Szklarz B,Siuda A,Kurzawski M,et al.Effects of CYP2C19,MDR1,and interleukin 1-B gene variants on the eradication rate ofHelicobacter pyloriinfection by triple therapy with pantoprazole,amoxicillin,and metronidazole[J].Eur J Clin Pharmacol, 2010,66(7):681-687.

[26]Sgouras D,Maragkoudakis P,Petraki K,et al.In vitro and in vivo inhibition ofHelicobacter pyloribyLactobacillus caseistrain Shirota [J].Appl Environ Microbiol,2004,70(1):518-526.

[27]徐法貞,周愛軍,李桂芹.聯(lián)合培菲康根除幽門螺桿菌對胃黏膜組織學變化的研究[J].臨床消化病雜志,2012,24(3):184-186.

R378.2

A

1003—6350（2015）07—1013—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.07.0361

2014-10-08)

廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳課題（編號：Z2014446）

韋照勇。E-mail：wzy010108@163.com