朱 靈，李善高

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化科，浙江 杭州310006

1 lncRNA 概述

lncRNA 首先由Okazaki 等［1］于2002 年在對小鼠全長cDNA 文庫的大規(guī)模測序中發(fā)現(xiàn)。起初，lncRNA被認(rèn)為是基因組轉(zhuǎn)錄的“噪音”，是RNA 聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄的副產(chǎn)物，并不具有任何生物學(xué)功能。但隨著人類基因組計(jì)劃的完成和哺乳類轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的不斷積累，現(xiàn)認(rèn)為人類和其他高級真核生物的遺傳物質(zhì)只有不到2%轉(zhuǎn)錄為蛋白質(zhì)，余下超過98%轉(zhuǎn)錄為編碼能力極低或無編碼功能的ncRNA。根據(jù)轉(zhuǎn)錄本的大小，ncRNA 可分為長ncRNA(LncRNA)和小RNA(siRNA、miRNA、piRNA)。lncRNA 與mRNA 有著許多共同的特性，許多已知的lncRNA 由RNA 聚合酶Ⅱ(RNA polymerase Ⅱ，RNA pol Ⅱ)轉(zhuǎn)錄并經(jīng)可變剪切形成，通常被多聚腺苷酸化。根據(jù)lncRNA 在基因組上相對于蛋白編碼基因的位置關(guān)系，可以將其分為5 類［2］:(1)正義lncRNA:與同一條鏈上蛋白編碼基因轉(zhuǎn)錄方向相同;(2)反義lncRNA:與同一條鏈上蛋白編碼基因轉(zhuǎn)錄方向相反;(3)雙向lncRNA:可同時向同一條鏈上蛋白編碼基因轉(zhuǎn)錄方向相同或相反的方向進(jìn)行轉(zhuǎn)錄;(4)內(nèi)含子lncRNA:由轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的一個內(nèi)含子區(qū)轉(zhuǎn)錄得到;(5)基因間lncRNA:由兩個基因間的區(qū)域轉(zhuǎn)錄得到，常稱為 lincRNA (large intergenic noncoding RNA)。任何一個lncRNA 都可根據(jù)其在基因組上的位置歸于以上5 類中的一種，這種位置關(guān)系有助于lncRNA 功能的預(yù)測。lncRNA 不僅在多種組織中廣泛表達(dá)，其功能也呈多樣性。但由于lncRNA 具有數(shù)量眾多、序列保守性較差、缺乏開放閱讀框(open reading frame，ORF)等特點(diǎn)，所以，對于lncRNA 功能的探索要比microRNA 和蛋白質(zhì)困難得多。目前研究認(rèn)為其功能作用機(jī)制主要包括干擾下游基因表達(dá)、影響編碼蛋白基因轉(zhuǎn)入及調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能等。隨著對lncRNA 研究的深入，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，與microRNA 相比，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄比例更高的lncRNA 同樣具有極其復(fù)雜且重要的生物學(xué)功能，可在多個層面上調(diào)控基因的表達(dá)，在胚胎發(fā)育、細(xì)胞分化、疾病及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中都起著重要作用。

2 lncRNA 與胃腸道疾病

2.1 lncRNA 與胃癌 HOX 轉(zhuǎn)錄反義RNA(HOX transcript antisense RNA，HOTAIR)存在于HOX 基因中，是第一個被發(fā)現(xiàn)具有反式轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用的lncRNA。早期已有研究報道證實(shí)lncRNA-HOTAIR 的表達(dá)增強(qiáng)與多種惡性腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移及預(yù)后相關(guān)，如乳腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌和肺癌，然而在胃癌領(lǐng)域的研究較少。近年來陸續(xù)有HOTAIR 在胃癌方面的研究報道，Hajjari 等［3］研究發(fā)現(xiàn)，胃腺癌組織中HOTAIR 轉(zhuǎn)錄本表達(dá)較正常胃組織上調(diào)5.285 倍，此外，HOTAIR的表達(dá)水平高低與胃腺癌TNM 分期相關(guān)，HOTAIR 異常表達(dá)機(jī)制可能與胃腺癌上皮中存在SUZ12 基因相關(guān)。Xu 等［4］不僅發(fā)現(xiàn)胃腺癌組織中HOTAIR 表達(dá)水平增高，還通過患者總生存時間的隨訪，發(fā)現(xiàn)高表達(dá)組患者生存時間較低表達(dá)組短，其機(jī)制可能是HOTAIR通過調(diào)控Snail 的表達(dá)使胃癌細(xì)胞由上皮組織向間葉組織轉(zhuǎn)變及促使轉(zhuǎn)移相關(guān)基因，如細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-1(matrix metalloproteinase-1，MMP1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-3(matrix metalloproteinase-3，MMP3)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP9)等表達(dá)異常來影響總生存時間;而沉默HOTAIR 表達(dá)后可以減弱癌細(xì)胞的侵襲能力及MMP1 和MMP3 表達(dá)水平，逆轉(zhuǎn)胃癌的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。這些研究表明HOTAIR 在胃癌的發(fā)生、發(fā)展中起一定的作用，推測HOTAIR 的表達(dá)水平檢測有望成為胃癌的診斷及預(yù)后預(yù)測的新指標(biāo)。

lncRNA-H19 是最早發(fā)現(xiàn)與腫瘤相關(guān)的lncRNA，前期研究表明H19 在膀胱癌、原發(fā)性肝癌及繼發(fā)性肝癌時表達(dá)均升高，近期有H19 在胃癌研究方面的報道，有學(xué)者采用組織芯片技術(shù)分析胃癌組織及正常組織中l(wèi)ncRNA 的表達(dá)譜變化［5］，共發(fā)現(xiàn)135 條lncRNA中有71 條表達(dá)上調(diào)，而64 條表達(dá)下調(diào)，其中H19 上調(diào)最明顯(8.91 倍)。Yang 等［6］通過PCR、流式細(xì)胞儀、RNA 免疫沉淀法(RNA immunoprecipitation)等技術(shù)發(fā)現(xiàn)，H19 在胃癌組織中表達(dá)顯著升高，且其異常表達(dá)可促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖，通過RNA 干擾法沉默H19后可導(dǎo)致胃癌細(xì)胞株的凋亡。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，H19抑制腫瘤抑癌基因P53 的激活，并且能抑制P53 依賴性靶基因Bax 的蛋白表達(dá)水平。不僅在胃癌組織中H19 表達(dá)水平上調(diào)，胃癌患者循環(huán)血漿中H19 水平也增高，Arita 等［7］通過對胃癌患者血漿中循環(huán)lncRNA的表達(dá)水平進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者血漿中H19 的水平顯著高于健康組，且胃癌術(shù)后患者血漿中H19 的水平顯著降低。以上研究顯示出H19 在胃癌的檢測、預(yù)后預(yù)測及治療中潛在的應(yīng)用價值。

Yang 等［8］發(fā)現(xiàn)在胃癌組織中l(wèi)ncRNA-CCAT1 表達(dá)水平較正常組織顯著增加，通過染色質(zhì)免疫沉淀等現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)，證明其機(jī)制是通過轉(zhuǎn)錄因子c-Myc和E-box 的相互作用激活CCAT1 啟動子區(qū)域，使其活性增強(qiáng)從而增加CCAT1 的表達(dá)，且CCAT1 的高表達(dá)與胃癌的增殖、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等均相關(guān)，該研究提示c-Myc 誘導(dǎo)CCAT1 的表達(dá)在胃癌發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵作用。

Mei 等［9］發(fā)現(xiàn)相對于正常癌旁組織，lncRNA-SUMO1P3(smallubiquitin-like modifier 1 pseudogene 3，SUMO1P3)在胃癌組織中呈現(xiàn)高表達(dá)，與性別、年齡、分化程度、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、侵襲及CEA 水平均相關(guān)，即男性患者表達(dá)水平較女性患者高，年輕患者較老年患者高，癌組織的分化程度越低其表達(dá)水平越高。該研究結(jié)果表明一些假基因，如SUMO1P3，可在RNA水平上參與癌癥的發(fā)生、發(fā)展。

胃癌組織中除了發(fā)現(xiàn)有表達(dá)上調(diào)的lncRNA，同樣也發(fā)現(xiàn)了許多表達(dá)下調(diào)的lncRNA。如Sun 等［10］采用RT-PCR 對胃癌組織中l(wèi)ncRNA-AC096655.1-002 的表達(dá)水平進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)相比于癌旁正常組織，AC096655.1-002 表達(dá)水平下降59%，且其表達(dá)水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移分期及腫瘤細(xì)胞分化程度相關(guān)。在胃癌組織中并非只有AC096655.1-002 的表達(dá)水平下調(diào)，Sun 等［11］通過對72 例胃癌樣本研究發(fā)現(xiàn)，與鄰近的癌旁正常組織相比，lncRNA-MEG3 在胃癌組織中表達(dá)水平也顯著下調(diào)，與高水平表達(dá)MEG3患者相比，低水平表達(dá)患者的預(yù)后更差。此外，通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在多種胃癌細(xì)胞株中MEG3 的表達(dá)缺失，其機(jī)制可能與DNA 的甲基化修飾有關(guān);其高表達(dá)不僅能夠抑制癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，且能使p53 蛋白在胃癌細(xì)胞株中積聚。該研究表明MEG3 有望成為新的腫瘤抑制基因，其表達(dá)缺失或降低可促進(jìn)胃癌的發(fā)生、發(fā)展。

2.2 lncRNA 與結(jié)直腸癌 近期有研究發(fā)現(xiàn)lncRNAHOTAIR、CCAT1 不僅與胃癌發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，且與結(jié)直腸癌(colorectal cancers，CRC)的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。Kogo 等［12］通過研究100 例已發(fā)生肝轉(zhuǎn)移Ⅳ期結(jié)直腸腫瘤患者中HOTAIR 的表達(dá)水平，采用定量PCR檢測患者癌及癌旁組織HOTAIR 的表達(dá)水平，結(jié)果提示癌組織中HOTAIR 表達(dá)顯著高于癌旁組織，其表達(dá)水平與結(jié)直腸癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險相關(guān)。多因素分析顯示HOTAIR 的表達(dá)水平是影響患者總生存時間的獨(dú)立預(yù)后因素，并且相較于低表達(dá)HOTAIR 的患者，高表達(dá)者預(yù)后更差;利用cDNA 微陣列數(shù)據(jù)進(jìn)行基因探針富集分析(gene set enrichment analysis，GSEA)，結(jié)果提示HOTAIR 作用機(jī)制是通過其5＇端結(jié)構(gòu)域結(jié)合PRC2(ploycomb repressive complex 2)，而3＇端結(jié)構(gòu)域結(jié)合組蛋白去甲基化酶復(fù)合體(LSD1/CoREST/REST)，并介導(dǎo)這兩種復(fù)合體定位至HOXD 位點(diǎn)，分別使染色體組蛋白H3 第27 位賴氨酸三甲基化(Histone H3 Dimethyl Lys27，H3K27me3)和組蛋白H3 第4 位賴氨酸去二甲基化(Histone H3 Dimethyl Lys4，H3K4me2)，使相關(guān)該位點(diǎn)基因沉默從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長。該研究結(jié)果提示HOTAIR 很可能在結(jié)直腸腫瘤發(fā)生、發(fā)展及肝轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

Nissan 等［13］發(fā)現(xiàn)在28 例原發(fā)性結(jié)直腸腺癌患者中有85%的患者lncRNA-CCAT1 表達(dá)量相對于正?；颊呱险{(diào)至少30 倍，外周血液樣本中有40%的患者表達(dá)上調(diào)。此外，對4 例已發(fā)生前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及5例尚未發(fā)生前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者前哨淋巴結(jié)進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)已發(fā)生轉(zhuǎn)移患者的前哨淋巴結(jié)中均可檢測到CCAT1 的過表達(dá)，而尚未轉(zhuǎn)移者則有40%的患者前哨淋巴結(jié)能檢測到CCAT1 的過表達(dá)。該研究結(jié)果表明相比于傳統(tǒng)的糞便隱血試驗(yàn)及結(jié)直腸鏡檢查，CCAT1 更具靈敏性，是有望成為具有特異性和可操作性的結(jié)直腸癌檢測的標(biāo)記物。

lncRNA-HULC(highy upregulated in liver cancer)是Panzitt 等［14］在研究肝細(xì)胞癌基因表達(dá)的微陣列中發(fā)現(xiàn)的上調(diào)表達(dá)最高的轉(zhuǎn)錄本，是首個被發(fā)現(xiàn)在肝細(xì)胞癌胞質(zhì)中過表達(dá)的lncRNA。早些年的研究一直認(rèn)為HULC 只在肝臟中表達(dá)，但后續(xù)Matouk 等［15］的研究表明，除原發(fā)性肝細(xì)胞癌外，HULC 在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移組織中也呈高表達(dá)，但在結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)組織中卻沒有檢測到HULC 的表達(dá)。研究結(jié)果表明，對于結(jié)直腸癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移者，檢測HULC 的組織表達(dá)水平能夠及早發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移情況，對患者預(yù)后起一定的預(yù)測作用。

轉(zhuǎn)移相關(guān)肺腺癌轉(zhuǎn)錄本1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript1，MALAT1)基因長度＞7 kb，在肺癌患者轉(zhuǎn)移灶組織呈現(xiàn)過表達(dá)，故命名為轉(zhuǎn)移相關(guān)肺腺癌轉(zhuǎn)錄本1［16］。有研究表明，MALAT1 并非僅在肺腺癌轉(zhuǎn)移灶組織中表達(dá)，Xu 等［17］在研究結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移發(fā)生機(jī)制時，發(fā)現(xiàn)MALAT1 在50%的結(jié)腸癌樣本中呈高表達(dá)，并且MALAT1 的3＇末端區(qū)域存在突變，進(jìn)一步研究證明MALAT1 的3＇末端區(qū)域突變在CRC 細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲中起著重要作用。

在結(jié)直腸癌組織中，除了有HOTAIR、CCAT1、HULC、MALAT1 的過表達(dá)，還有PCAT-1、OCC1 同樣呈現(xiàn)表達(dá)上調(diào)趨勢。對108 例CRC 組織樣本及相應(yīng)的81 例癌旁正常組織樣本的lncRNA-PCAT-1 表達(dá)水平進(jìn)行RT-PCR 分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常組織比較，CRC樣本中PCAT-1 的表達(dá)情況顯著上調(diào)，并且在64%的CRC 樣本中發(fā)現(xiàn)PCAT-1 的過表達(dá)(即上調(diào)超過50%)。此外，PCAT-1 的表達(dá)和腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移存在明顯的相關(guān)性。更重要的是，PCAT-1 高表達(dá)的CRC 患者較低表達(dá)患者總生存時間顯著縮短［18］。以上研究數(shù)據(jù)提示PCAT-1 參與了CRC 的發(fā)生、發(fā)展過程，并可能作為結(jié)直腸癌患者不良預(yù)后判斷的新指標(biāo)。Pibouin 等［19］發(fā)現(xiàn)OCC1 基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物lncRNA-OCC-1相對于正常黏膜組織表達(dá)水平明顯升高，在正常黏膜中無或很少表達(dá)，具有明顯的組織特異性。

對lncRNA 在結(jié)直腸癌中的研究發(fā)現(xiàn)除了有表達(dá)上調(diào)的lncRNA，同樣也有表達(dá)下調(diào)的lncRNA。有研究資料證實(shí)lncRNA-LOC285194［20］在骨肉瘤發(fā)生、發(fā)展中起著腫瘤抑制的作用，Qi 等［21］通過對81 例CRC患者樣本進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，LOC285194 與結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展具有一定的相關(guān)性，與正常組織比，癌組織中LOC285194 表達(dá)顯著下調(diào)，體外癌細(xì)胞株培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)LOC285194 表達(dá)同樣呈下調(diào)狀態(tài)，并且對81例結(jié)直腸癌患者進(jìn)行隨訪5 年后發(fā)現(xiàn)LOC285194 低表達(dá)組較高表達(dá)組的預(yù)后差，但LOC285194 發(fā)揮作用的具體分子機(jī)制尚不明確。Zhai 等［22］發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌組織中l(wèi)ncRNA-p21 表達(dá)呈下調(diào)狀態(tài)，結(jié)腸腫瘤比直腸腫瘤患者表現(xiàn)出較低的表達(dá)水平，且與血管侵襲相關(guān)，這些結(jié)果表明p21 可能參與CRC 發(fā)生，且與其預(yù)后相關(guān)。

2.3 lncRNA 與胃腸道間質(zhì)瘤 胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是起源于消化道間葉組織中具有多向分化潛能的原始間葉干細(xì)胞的一類良惡性腫瘤，多見于中老年人，腫瘤小者(＜2 cm)一般無癥狀，內(nèi)鏡活檢可能為陰性，大多在腫瘤普查、體檢或其他手術(shù)時無意發(fā)現(xiàn)。Niinuma 等［23］通過對56 例GIST 樣本進(jìn)行基因芯片分析，研究結(jié)果與結(jié)直腸癌相似，發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的lncRNA-HOTAIR，體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)下調(diào)HOTAIR 的表達(dá)能抑制GIST 細(xì)胞的侵襲能力，說明其表達(dá)水平與GIST 的分級與轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，是GIST 發(fā)生的危險因素，有可能成為治療GIST 的新靶點(diǎn)。該研究結(jié)果提示HOTAIR 不僅與上皮來源腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲能力相關(guān)，而且與間葉組織來源的GIST 的轉(zhuǎn)移也相關(guān)，更拓寬了HOTAIR 介導(dǎo)腫瘤轉(zhuǎn)移的范圍，提示HOTAIR 在調(diào)控腫瘤的轉(zhuǎn)移中具有普遍意義。

2.4 lncRNA 與其他胃腸道疾病 相比GIST 的研究，有關(guān)lncRNA 在胃腸道良性疾病方面的研究較少。在對酒精性肝病及慢性非酒精性肝病的研究中，Oliva等［24］利用二乙基-1、4-二氫-2、4、6、-三甲基-3、5-吡啶脫羧基產(chǎn)物(diethyl-1、4-dihydro-2、4、6-trimethyl-3、5-pyridine decarboxylate，DDC)喂養(yǎng)小鼠誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生mallory 小體(Mallory-Denk bodies，MDBs)，通過RTPCR、RNA 熒光原位雜交技術(shù)研究小鼠肝臟組織，結(jié)果顯示，H19、AIR 表達(dá)上調(diào)，而MEG3 表達(dá)下調(diào)，此外還發(fā)現(xiàn)S-腺苷甲硫氨酸能夠抑制這些lncRNA 的表達(dá)變化，而三甲銨乙內(nèi)酯僅能抑制H19、AIR 的表達(dá)，以上研究結(jié)果有望為酒精性肝病的診治及預(yù)防提供新的線索。對H19 早期研究發(fā)現(xiàn)，印跡缺失(loss of imprinting，LOI)能夠誘發(fā)H19 等位基因的表達(dá)，從而誘發(fā)腫瘤，Micha 等［25］為了研究H19 在胰腺組織中的情況，通過對胰腺癌、慢性胰腺炎、正常胰腺三種組織進(jìn)行PCR 及RNA 分子雜交分析，結(jié)果顯示在慢性胰腺炎、正常胰腺組織中均發(fā)現(xiàn)H19 印跡，而在胰腺癌組織中發(fā)現(xiàn)H19 印跡缺失。在自身免疫性肝病的研究中，張蕾等［26］通過對42 例原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)患者及40 例健康者外周血單個核細(xì)胞中l(wèi)ncRNA-AK053349 的相對表達(dá)量進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)PBC 患者外周血單個核細(xì)胞中AK053349的表達(dá)量較正常對照組明顯增高，且隨PBC 分期的不同，其表達(dá)量有明顯差異，且AK053349 表達(dá)量與Mayo危險評分呈正相關(guān)，該研究提示AK053349 可能參與了PBC 的發(fā)病過程。

最初的研究認(rèn)為lncRNA 在生物體內(nèi)不具有生物學(xué)功能，然而，隨著人們對lncRNA 與多種疾病關(guān)系的日益關(guān)注，越來越多與消化系統(tǒng)疾病相關(guān)lncRNA 陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，特別是與消化道腫瘤方面，盡管它們在消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的具體作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究，然而在體內(nèi)和體外研究中干預(yù)異常表達(dá)的lncRNA 顯示出不同程度的增殖抑制和凋亡誘導(dǎo)效應(yīng)，這些都顯示出lncRNA 在未來腫瘤靶點(diǎn)治療中所具有的巨大潛力，可能成為消化系統(tǒng)瘤腫診斷、預(yù)后判斷及治療的新靶點(diǎn)。

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