李益軍，李義凱

(1.東莞市石碣醫(yī)院康復醫(yī)學科，廣東 東莞 523290；2.南方醫(yī)科大學中醫(yī)藥學院，廣東 廣州 510515)

高尿酸血癥及痛風的規(guī)范防治

李益軍1，李義凱2

(1.東莞市石碣醫(yī)院康復醫(yī)學科，廣東 東莞 523290；2.南方醫(yī)科大學中醫(yī)藥學院，廣東 廣州 510515)

隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，高尿酸血癥(HUA)和痛風的患病率逐年增加，已逐漸成為嚴重威脅人們健康的常見多發(fā)病，應引起我們的高度重視。本文分析了HUA和痛風易患人群、臨床癥狀和危害，并根據(jù)有關(guān)資料及臨床實踐，對高尿酸血癥和痛風在臨床上的規(guī)范防治進行了相關(guān)的闡述，以期為醫(yī)務(wù)工作人員提高對HUA和痛風的診療效果。

高尿酸血癥；痛風；防治

痛風是嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸(SUA)排泄障礙導致血尿酸升高，尿酸鹽從超飽和細胞外液沉積于組織或器官引起的一組綜合征。典型痛風病程包括無癥狀高尿酸血癥、急性痛風性關(guān)節(jié)炎和慢性痛風3個階段[1]。目前高尿酸血癥(HUA)和痛風是一種遍布于世界的常見病[2-6]，其防治已在全球受到廣泛重視，而近期由中華醫(yī)學內(nèi)分泌學分會頒布制定的《高尿酸血癥(HUA)和痛風治療的專家共識》，集中體現(xiàn)了當前國內(nèi)外對于HUA和痛風危害與防治的高度重視，故結(jié)合我們臨床實踐把握規(guī)范化診治要點十分必要。

1 HUA和痛風易患人群及臨床癥狀

HUA是嘌呤代謝紊亂的持續(xù)病理狀態(tài)，是痛風的生化基礎(chǔ)，根據(jù)臨床經(jīng)驗，發(fā)現(xiàn)長期嗜食肉類、辛辣食品，熱愛喝軟飲料，并有飲酒習慣的男性青中老年人，有肥胖、高血壓、高血脂、糖尿病、腦血管病患者，絕經(jīng)后的女性，長期靜坐者，患有腎結(jié)石者，都是易患人群。臨床上HUA患者早期無任何臨床癥狀，但隨著患者長期的HUA得不到糾正，臨床觀察到有部分患者會出現(xiàn)全身的肌肉及關(guān)節(jié)酸痛、四肢乏力、足跟脹痛，工作易疲勞，晨起時頸腰酸脹僵硬不適，活動后減輕或消失；嚴重者出頸肩背等多處肌筋膜痛癥狀，癥狀反復。持續(xù)的血尿酸升高可導致尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)或其他結(jié)締組織中沉積導致痛風，大多數(shù)痛風患者的最初臨床表現(xiàn)是突然發(fā)作的急性痛風性關(guān)節(jié)炎，急性期具有驟然發(fā)作、疼痛劇烈的特征，24～48 h達到高峰，關(guān)節(jié)及其周圍軟組織有明顯的紅、腫、熱、痛，痛如刀割樣劇痛，70%的患者首發(fā)于足拇趾跖趾關(guān)節(jié)，多為單側(cè)發(fā)作，雙側(cè)交替。多數(shù)患者關(guān)節(jié)炎反復發(fā)作、遷延不愈，表現(xiàn)為一定的間歇期和慢性痛風石性痛風[7]。

2 HUA和痛風的危害

高尿酸血癥不僅是痛風的重要生化基礎(chǔ)，而且與高血壓、高血脂癥、動脈粥樣硬化、肥胖、胰島素抵抗的發(fā)生密切相關(guān)[8-10]。持續(xù)的高尿酸血癥部分可造成腎損害[7]。高尿酸血癥和超重/肥胖密切相關(guān)，控制體重[體質(zhì)量(BM)I＜24 kg/m2)可能起到預防高尿酸血癥的作用，進而減少其他肥胖相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[11-12]。皮膚的痛風石破潰后未及時采取治療措施而并發(fā)感染，可引起菌血癥和敗血癥，痛風可致關(guān)節(jié)破壞及畸形，導致功能障礙。因此，防治HUA和痛風具有十分重要的意義。

3 HUA與痛風的聯(lián)系及區(qū)別

高尿酸血癥和痛風可以看作是疾病發(fā)展過程中的兩個不同階段，兩者之間沒有嚴格的界限，一般的只有5%～12%的高尿酸血癥患者發(fā)展為痛風[7]。痛風發(fā)作與尿酸水平及持續(xù)時間，以及與年齡之間有直接關(guān)系。普遍認為，高尿酸血癥與痛風之間無本質(zhì)上的區(qū)別，前者是后者的潛伏階段，后者是前者的終結(jié)的標志[7]。沒有臨床癥狀的單純高尿酸血癥患者，并不代表其關(guān)節(jié)組織或腎臟完全正常而未受到尿酸沉積的影響，只不過是這種尿酸沉積引起的組織損害比較輕微，尚未造成明顯的臨床癥狀。無癥狀的高尿酸血癥患者在人群中的發(fā)病數(shù)比痛風要高得多，但大部分患者僅有化學上的異常，并且可能終生未能找到原因。對高尿酸血癥何時轉(zhuǎn)變?yōu)橥达L，以及如何預測高尿酸血癥在將來會發(fā)展為痛風，目前尚無肯定的意見，因此要及早發(fā)現(xiàn)早期高尿酸血癥患者，并盡早采取防治措施以防止痛風的發(fā)生。

4 HUA和痛風的防治措施

在臨床實際操作中該如何較為規(guī)范進行防治？兩者都存在如何降尿酸的問題，那該如何較為規(guī)范的降尿酸呢？

4.1 明確起始治療點與治療目標 把男性SUA＞420 μmol/L，女性SUA＞360 μmol/L作為干預治療的起始點，把HUA治療目標值應定為SUA＜360 μmol/L[13]。要明確治療的原則：當有痛風發(fā)作且發(fā)作頻繁時，即使尿酸水平在正常范圍，也需進行降尿酸治療，控制靶目標值為SUA＜300 μmol/L；無癥狀HUA合并心血管危險因素或心血管疾病時，尿酸超過正常范圍，應啟動降尿酸治療達治療目標；沒有痛風發(fā)作，也無上述危險因素，但血尿酸＞520μmol/L也應啟動降尿酸治療。所有患者均需進行治療性生活方式改變，盡可能避免應用使尿酸升高的藥物[13-14]。

4.2 明確高尿酸血癥的診斷及簡單分型 在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平男性＞420 μmol/L，女性＞360 μmol/L即可診斷為高尿酸血癥。簡單分型標準：在低嘌呤狀態(tài)下(進食低嘌呤飲食5 d后)，尿尿酸＞600 mg/d為尿酸生成過多型；＜600 mg/d為尿酸排泄減少型；正常嘌呤飲食狀態(tài)，尿尿酸值＞800 mg/d為尿酸生成過多型，不少患者同時存在生成增多和排泄減少兩種缺陷即混合型，有條件的可精確分型[14]，更有助于幫助臨床分型治療。

4.3 明確何時需要藥物治療 如何選擇藥物？主要依據(jù)上述兩點。臨床上一般均根據(jù)簡單分型用藥，原則上尿酸生成過多型應給予抑制尿酸生成藥(別嘌醇為代表)；尿酸排泄不良型應給予促尿酸排泄藥(苯溴馬隆、丙磺舒等)；但臨床上往往較難嚴格分型，有臨床研究顯示約90%的原發(fā)性高尿酸血癥屬于排泄不良型[13]。同時還應根據(jù)降尿酸的作用機制，在腎功能正?；蜉p度損害時及尿酸排出量減少或正常時可用促進尿酸排泄藥；在中度以上腎功能損害及(或)尿酸排出過多時應選用抑制尿酸的藥物。在應用過程中把握總的應用原則，從小劑量開始，以后逐漸加量，血尿酸降至正常后逐漸減量至最低的有效維持量，并進行較長期的維持。

4.4 明確兩種代表性降尿酸藥的適應證及注意事項 筆者認為在以下幾種情況下應使用別嘌醇：①有明顯的24 h尿尿酸生成過多型患者，普食24 h尿尿酸＞1 100 mg，經(jīng)低嘌呤飲食控制后24 h尿尿酸仍＞1 000 mg；②有中度以上腎功能受損者；③對大劑量的促尿酸排泄藥物反應不佳/無效或因其副作用不能耐受者；④有大量痛風石沉積于腎臟者。在使用別嘌醇時應注意以下幾個問題：①別嘌醇的超敏反應綜合征：發(fā)生率0.1%～0.4%，在使用1～4周后出現(xiàn)全身過敏反應，表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、嗜酸性細胞增高、進行性腎衰竭，甚至致死[1]。建議在使用別嘌醇前如有條件應該進行HLA-B*5801基因快速PCR檢測，結(jié)果陽性者不予使用[13]。醫(yī)師應告之患者如出現(xiàn)發(fā)熱或皮疹立刻停藥并就診；②應定期復查肝腎功能和血象，并根據(jù)肝腎功能及血象調(diào)整用藥劑量；③腎功能不全者應減量，推薦劑量為50～100 mg/d，Ccr＜15 ml/min禁用。促進尿酸排泄的藥(苯溴馬隆)：該藥主要通過抑制近曲小管對尿酸的重吸收而達到排尿酸的作用。應用適應證：①有尿酸排泄減少型患者，普食24 h尿尿酸＜800 mg/d；②腎功能正?；駽cr＞20 ml/min的腎功能不全的痛風和HUA患者；③無尿路及復發(fā)性腎結(jié)石的痛風患者；④別嘌醇治療無效的患者。在使用苯溴馬隆時應注意以下幾個問題：①治療期間每日飲水量2 000 ml以上；②用藥時可酌情給予碳酸氫鈉或枸櫞酸鈉合劑堿化尿液，將pH值維持在6.2～6.9之間；③對本品過敏、嚴重腎功能損害、嚴重腎結(jié)石患者禁用。

4.5 明確急性期的用藥原則 秋水仙堿是治療急性痛風性關(guān)節(jié)炎的特效藥，但由于該藥品毒性較大，故不必將秋水仙堿作為首選。而非甾體類抗炎藥療效肯定，短程治療不良反應少，可考慮作為治療痛風的首選藥物，腎上腺皮質(zhì)激素僅在關(guān)節(jié)炎反復發(fā)作且癥狀較重、經(jīng)非甾體類抗炎藥和秋水仙堿治療無效時才考慮使用；而對于降尿酸藥物應用：在急性期一般不主張用降尿酸藥物，一般考慮在急性期癥狀緩解(≥2周)開始，而在2006年歐洲抗風濕聯(lián)盟關(guān)于痛風防治建議中指出，HUA患者如發(fā)作痛風，應積極給予抗炎鎮(zhèn)痛藥物治療，但不需要停用原用降尿酸藥物，在2012年美國ACR痛風治療指南首次提出在抗炎治療的基礎(chǔ)上可以立即開始降尿酸治療。醫(yī)務(wù)工作者可根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗實踐選擇使用并加以驗證。

4.6 明確治療HUA的同時應積極治療與血尿酸升高相關(guān)的代謝性疾病及心血管危險因素 當單藥治療不能使血尿酸控制達標，則可以考慮聯(lián)合治療；某些降血壓、降血脂藥具有輕度降尿酸作用，如氯沙坦、非諾貝特等[15-17]，在適應證下，可優(yōu)先選用。

4.7 明確新型降尿酸藥物 非布索坦(Febuxostat)[18]為非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑，主要適用于對別嘌呤過敏、耐受性差以及不宜使用促尿酸排泄藥物或難治性痛風的患者，該藥服用劑量為40 mg或80 mg，每日1次。尿酸酶包括拉布立酶(Rasburicase)、培格洛替酶(Pegloticase)，具有很強的降尿酸作用[19]，能催化尿酸氧化為更易溶解、更易被腎臟排泄的尿囊素。在國外已用于防治高尿酸血癥、難治性痛風、腫瘤溶解性高尿酸血癥，但在國內(nèi)尚未上市。

最后，還要明確痛風患者應持續(xù)6個月甚至1年以上的降尿酸，并配合小劑量的抗炎藥治療，方有利于體內(nèi)尿酸鹽結(jié)晶的溶解和清除，使擴大的體內(nèi)尿酸池逐漸恢復正常，進而控制痛風的復發(fā)[13]；更要明確在防治的整個過程中均應以改善生活方式為核心，包括健康飲食(低嘌呤飲食為主)、戒煙酒、堅持運動和控制體重，并進行健康教育[20-21]。

5 小結(jié)

高尿酸血癥和痛風應強調(diào)飲食和生活方式的改變、控制危險因素、定期隨訪；在實際治療過程中應靈活掌握上述原則，綜合分析患者病情、分期、分型，進行合理用藥、規(guī)范診治；還應積極行降壓、降脂、減重及改善胰島素抵抗等綜合治療；應進行高尿酸血癥和痛風的防治知識的宣傳，開展普及及預防高尿酸血癥知識；該類疾病的發(fā)生有年輕化趨勢，大規(guī)模的血尿酸檢測及對高危人群進行血尿酸常規(guī)檢測在防治中也具有重要的意義。這樣才能更好、更規(guī)范化地進行HUA和痛風的防治，使每一位高尿酸血癥和/或痛風的患者盡可能達到滿意的效果。

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