楊 森綜述 張 煉，2審校

(1重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地－重慶市超聲醫(yī)學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶市 400016;2重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院附屬海扶醫(yī)院，重慶市 401121)

外陰白色病變是一組發(fā)生在女性外陰皮膚和黏膜的以組織變性及色素改變?yōu)樘攸c(diǎn)的慢性疾病，分為外陰鱗狀上皮增生、外陰硬化性苔蘚和其他外陰皮膚病，其因病因不明、嚴(yán)重影響生活質(zhì)量、難以治愈而受到關(guān)注。聚焦超聲(focused ultrasound)作為一項(xiàng)新興技術(shù)，在治療外陰白色病變方面取得了顯著成果。本文就聚焦超聲在該領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 聚焦超聲治療外陰白色病變的研究背景

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于外陰白色病變的發(fā)病機(jī)制尚無明確定論，上個(gè)世紀(jì)60年代有學(xué)者建議將該病統(tǒng)稱為慢性外陰營(yíng)養(yǎng)不良，隨后由于沒有發(fā)現(xiàn)病變部位有明確的血管神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)失調(diào)而被外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變(即外陰白色病變)所替代。研究表明［1］，外陰白色病變或許是繼發(fā)于真皮層微血管病變的一種退行性病變。聚焦超聲作為一種無創(chuàng)技術(shù)，在許多臨床領(lǐng)域展現(xiàn)出了獨(dú)特的魅力，大量的包括微血管在內(nèi)的相關(guān)基礎(chǔ)研究隨之展開。Doan等［2］證實(shí)超聲可導(dǎo)致白細(xì)胞介素8(IL-8)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子b(bFGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)合成增加;Shohet等［3］證實(shí)超聲波可導(dǎo)致微血管破裂以及內(nèi)皮細(xì)胞間隙增寬，并繼發(fā)性引起血管重塑和再生。而高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)作為我國(guó)自主研發(fā)并廣泛應(yīng)用于臨床各領(lǐng)域的一門新興技術(shù)，其早期的幾項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)［4，5］為聚焦超聲治療外陰白色病變提供了病理學(xué)、免疫組化等實(shí)驗(yàn)室依據(jù)，初步證明了聚焦超聲在皮膚病變治療上的有效性，并進(jìn)行了劑量學(xué)的初步研究。在此背景下，李成志等［6］開展了聚焦超聲治療外陰白色病變的研究:選取硬化苔癬型41例、鱗形細(xì)胞增生型39例，隨機(jī)分為超聲治療組60例和對(duì)照組20例，分別采用聚焦超聲以及光譜治療，通過術(shù)后數(shù)月至2年的隨訪，從臨床癥狀和病理兩個(gè)層面初步證實(shí)了聚焦超聲用于治療外陰白色病變的可行性、有效性。

2 聚焦超聲治療外陰白色病變的有效性

在上述研究成果的鼓舞下，國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域在較大范圍內(nèi)相繼開展了相關(guān)臨床及基礎(chǔ)研究。分別在臨床癥狀、病理以及分子學(xué)等方面為證實(shí)聚焦超聲治療外陰白色病變的有效性提供了大量證據(jù)。

2.1 臨床癥狀 在大量基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)以及初步臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持下，李成志團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了系統(tǒng)的聚焦超聲治療外陰白色病變的研究［7］，進(jìn)一步證實(shí)其有效、安全，并提出了以臨床療效評(píng)分［8］和組織病理學(xué)分期為基礎(chǔ)的療效評(píng)定方法。療效標(biāo)準(zhǔn)分為治愈、有效、無效，其76例臨床研究對(duì)象的有效率為94.7%，同時(shí)發(fā)現(xiàn)不同病理類型病變之間的有效率沒有明顯差異。不同醫(yī)療單位確診的外陰白色病變病人接受海極星(CZF-1型超聲波婦科治療儀)超聲治療的臨床案例中，根據(jù)臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)的有效率為86.9%～100%，絕大部分病人的外陰瘙癢癥狀在術(shù)后24h、48h，1周，1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月的隨訪過程中均得到不同程度的控制，外陰皮膚、黏膜顏色轉(zhuǎn)為淡紅色或者白色病變區(qū)域縮小、皮膚彈性增加，其中約50%的患者得到完全治愈［9，10］。在焦魯霞［11］的900例外陰白色病變患者的長(zhǎng)期隨訪研究中，術(shù)后12個(gè)月的臨床有效率較術(shù)后6個(gè)月有明顯下降，即存在復(fù)發(fā)病例;但復(fù)發(fā)的110例經(jīng)聚焦超聲再次治療后其中90例再次達(dá)到臨床有效，即外陰瘙癢癥狀再次明顯緩解。提示聚焦超聲可有效和多次反復(fù)地治療外陰白色病變。同時(shí)還有部分臨床研究表明，較之傳統(tǒng)的藥物以及物理治療方法，聚焦超聲治療外陰白色病變?cè)诳刂起W癥狀、促進(jìn)病變皮膚面積縮小、提高總體治愈率以及降低復(fù)發(fā)率等方面具有明顯優(yōu)勢(shì)［12～15］。

2.2 病理學(xué) 作為目前外陰白色病變?cè)\斷的金標(biāo)準(zhǔn)，病理學(xué)檢查的可靠性毋庸置疑，因此為驗(yàn)證聚焦超聲治療外陰白色病變的有效性，必須進(jìn)行相關(guān)病理學(xué)研究。趙建武等［16］觀察到聚焦超聲在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的病理學(xué)改變?yōu)檠軆?nèi)皮細(xì)胞線粒體腫脹、微吞飲小泡數(shù)量多，成纖維細(xì)胞線粒體腫脹、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張，神經(jīng)纖維內(nèi)線粒體腫脹，從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)層面證實(shí)了超聲有利于微血管、膠原纖維和神經(jīng)末梢的增生與修復(fù)。廖小崗等［17］的臨床研究發(fā)現(xiàn)，治療后的病變皮膚組織呈不同程度恢復(fù)，表皮細(xì)胞排列整齊，橋粒及胞質(zhì)內(nèi)黑色素顆粒均有不同程度增加，基底層常見黑色素細(xì)胞;真皮內(nèi)成纖維細(xì)胞多見，毛細(xì)血管增多且管腔形態(tài)正常;浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞明顯減少。以上研究成果從病理學(xué)角度證實(shí)了聚焦超聲能夠?qū)ν怅幇咨∽儏^(qū)域的皮膚組織產(chǎn)生明顯效果。

2.3 分子學(xué) 為了更深入研究聚焦超聲治療外陰白色病變皮膚的機(jī)制，國(guó)內(nèi)開展了以免疫組化和原位雜交等技術(shù)手段的基礎(chǔ)研究，通過觀察目標(biāo)蛋白的表達(dá)水平并參考已知的相關(guān)理論知識(shí)，作出相應(yīng)推斷。劉毅等［18］的研究首次發(fā)現(xiàn)并鑒定了7種聚焦超聲前場(chǎng)能量作用于人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞而產(chǎn)生差異性表達(dá)的非特異性蛋白，分別為AP-2復(fù)合物(AP-2 complex subunit beta-1)、鋅指蛋白649(Zinc finger protein 649，ZNF649)、泛素樣修飾激活酶(Ubiquitin-like modifier activitingenzyme1，UBA1)、過渡型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)ATP酶(Transitional endoplasmic reticulum ATPase，TER ATPase)、α-actinin-1(Actin1)、肌動(dòng)蛋白(Actin)、腦啡肽A前體(Proenkephalin A precusor)，其中前兩種蛋白的表達(dá)在對(duì)照組中占優(yōu)勢(shì)，而后5種蛋白的表達(dá)則在輻照組中占優(yōu)勢(shì)。國(guó)內(nèi)外在上述蛋白生理作用的研究已經(jīng)積累了一定經(jīng)驗(yàn)，其中ZNF649作為一種轉(zhuǎn)錄抑制蛋白被證實(shí)在體外環(huán)境下對(duì)人角膜內(nèi)皮細(xì)胞的增殖有抑制作用［19］，而劉毅的試驗(yàn)證實(shí)在體外條件下，人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)過聚焦超聲前場(chǎng)能量的輻照后該種蛋白表達(dá)下降，推測(cè)可能由此導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增生，后5種蛋白也在不同試驗(yàn)條件下被證實(shí)與神經(jīng)調(diào)節(jié)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞增殖等有一定相關(guān)性。劉毅的后期臨床研究還證實(shí)了在臨床確診病例中，聚焦超聲治療后患者病變部位皮膚組織血管內(nèi)皮細(xì)胞分化抗原決定簇(cluster of differentiation of endo-thelial cell，CD34)、髓磷脂堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)表達(dá)較治療前明顯增高［20］。以上研究初步證實(shí)了聚焦超聲治療外陰白色病變存在規(guī)律性的生物大分子表達(dá)水平的改變，結(jié)合患者癥狀改善以及相關(guān)試驗(yàn)結(jié)果，可以認(rèn)為這些改變?cè)谀撤N程度上導(dǎo)致了病變所發(fā)生的臨床轉(zhuǎn)歸，而這些理論的最終證實(shí)或許依賴于外陰白色病變發(fā)病機(jī)制的明確，這需要更多的探索。

3 聚焦超聲治療外陰白色病變的并發(fā)癥

同其他臨床治療手段一樣，聚焦超聲同樣存在并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，而其常見的并發(fā)癥為皮膚損傷。根據(jù)蔡均等［21］的臨床回顧性研究，極少部分患者發(fā)生以淺Ⅱ°燒傷、皮膚水泡以及皮膚潰瘍等為臨床表現(xiàn)的皮膚損傷，經(jīng)抗炎等治療后均達(dá)到痊愈，損傷皮膚沒有形成瘢痕。該項(xiàng)研究認(rèn)為，損傷的發(fā)生與術(shù)者操作情況、患者組織恢復(fù)因素、患者精神因素、個(gè)體反應(yīng)性皮膚角化程度相關(guān)。由于聚焦超聲治療時(shí)術(shù)者是根據(jù)患者主觀感受、對(duì)治療區(qū)皮膚的實(shí)時(shí)觀察以及其操作經(jīng)驗(yàn)來選擇治療參數(shù)，整個(gè)過程醫(yī)患雙方的主觀因素具有較大影響，因此該項(xiàng)治療對(duì)術(shù)者把控整個(gè)治療過程的能力具有較高要求。而對(duì)于已經(jīng)發(fā)生的皮膚損傷的處理，目前尚未見文獻(xiàn)報(bào)道該損傷與一般燙傷有明顯生理學(xué)差異性，因此可以參照燒傷原則進(jìn)行處理。需要注意的是，外陰白色病變的患者由于生活質(zhì)量長(zhǎng)期受到嚴(yán)重影響，通常帶有較多負(fù)面情緒，術(shù)者應(yīng)在治療前后做好醫(yī)患溝通，重視患者的心理疏導(dǎo)與治療。

4 聚焦超聲治療外陰白色病變的劑量學(xué)研究

目前國(guó)內(nèi)大部分醫(yī)療單位所采用的治療儀器為重慶海扶醫(yī)療科技股份有限公司生產(chǎn)的CZF-1型婦科治療儀，工作頻率一般為8～10MHz，大部分在臨床治療時(shí)所采用的功率為3.5～4.5 W，以數(shù)毫米/秒的速度直線掃描，治療總時(shí)間為十?dāng)?shù)分鐘到數(shù)十分鐘不等。田耘博等［22］的研究表明，療效與超聲能量在一定范圍內(nèi)成正比，為了保證治療安全，降低單次治療時(shí)間、增加治療次數(shù)也是可以采用的手段。孫信等［23］認(rèn)為，不同病理類型、不同年齡段、不同病變面積、不同病程、不同瘙癢程度之間治愈率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢钥闯?，不同試驗(yàn)所得出的結(jié)論有所不同甚至相反，這也提醒我們需要進(jìn)一步進(jìn)行研究。目前看來聚焦超聲治療外陰白色病變的治療時(shí)間來源于大量臨床工作的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，沒有一個(gè)相對(duì)客觀的理論性的劑量學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，也就無法根據(jù)術(shù)前的信息來制定較為精確的治療劑量，這也導(dǎo)致目前的治療仍依賴術(shù)者的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)與技術(shù)水平，從而無法在短期內(nèi)培養(yǎng)出大量的治療醫(yī)生，也無法準(zhǔn)確給出發(fā)生皮膚損傷的臨界值。解決這個(gè)問題需要大量基礎(chǔ)及臨床研究，相信這也是未來研究的一個(gè)重點(diǎn)。

5 展望

根據(jù)現(xiàn)有的臨床及基礎(chǔ)研究成果，可以看出聚焦超聲治療外陰白色病變是有效的，具有一定優(yōu)越性，相信在不久的將來會(huì)成為治療外陰白色病變的主要手段。當(dāng)然，要想成為某一種疾病的常規(guī)治療手段，不僅需要豐富的臨床累積，也需要完善生理學(xué)、病理學(xué)、分子學(xué)等方面的研究，這不僅僅有益于探索外陰白色病變的發(fā)病及轉(zhuǎn)歸機(jī)制，更會(huì)促進(jìn)聚焦超聲治療領(lǐng)域的整體進(jìn)步。而作為目前限制聚焦超聲在這一領(lǐng)域快速發(fā)展的短板，劑量學(xué)的研究進(jìn)程應(yīng)該加快，同時(shí)整體治療的理念也應(yīng)逐漸深入人心。此外，聚焦超聲在皮膚疾病的其他領(lǐng)域(比如皮膚膿腫、皮膚除皺術(shù))［24，25］也展示出了一定的前景，相信隨著外陰白色病變的相關(guān)研究的完善，越來越多的皮膚疾病將成為聚焦超聲治療的適應(yīng)證。

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