沈 雷，曹慧敏，李 苑（綜述），梁春立（審校）

·綜 述·

基于分子生物學(xué)的甲狀腺癌診療進(jìn)展

沈 雷1，曹慧敏2，李 苑3（綜述），梁春立1（審校）

1.同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院普外科，上海 200120；
2.同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院甲乳科，上海 200071；
3.同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心，上海 200120

甲狀腺癌相關(guān)分子生物學(xué)研究有了很大進(jìn)展。深入了解這些分子標(biāo)志物，有助于甲狀腺癌的診斷、手術(shù)、術(shù)后個(gè)體化治療。也為難治性甲狀腺癌治療帶來(lái)希望。本文綜述甲狀腺癌分子生物學(xué)診療策略。

甲狀腺癌；分子標(biāo)記物；靶向治療；進(jìn)展

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的和女性發(fā)病率增長(zhǎng)最快的癌癥。在我國(guó)多個(gè)發(fā)達(dá)城市其發(fā)病率已進(jìn)入前三名。組織學(xué)分型包括源于甲狀腺濾泡上皮的甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）、濾泡狀癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC）、甲狀腺未分化癌（anaplastic thyroid cancer，ATC）和源于濾泡旁C細(xì)胞的甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC），后者主要分子發(fā)病機(jī)制為RET基因突變所引起的RET信號(hào)異?；罨痆1]。其中，PTC和FTC傳統(tǒng)定義為分化型甲狀腺癌，發(fā)病率占90％以上，常呈惰性發(fā)展，通?？杀恢斡鶾2]；未分化癌很罕見，死亡率極高；低分化（poorly differentiated thyroid cancer，PDTC）則介于兩者之間。鑒于不同組織學(xué)類型的甲狀腺癌具有不同的細(xì)胞來(lái)源特征和臨床預(yù)后，而傳統(tǒng)的臨床病理學(xué)指標(biāo)對(duì)甲狀腺癌不同生物學(xué)行為的鑒別和預(yù)后判斷的作用有限，近10年甲狀腺癌分子機(jī)制、分子標(biāo)記物的研究有了較大進(jìn)展，尤其是絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和磷酯酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路（PI3K/AKT）分子通路[3]。本文從臨床角度綜述基于分子生物學(xué)的甲狀腺癌診療進(jìn)展，試圖為甲狀腺癌診斷、治療方案策略、預(yù)后分子標(biāo)記物等提供新的思路。

1 細(xì)胞學(xué)進(jìn)展

臨床上從細(xì)胞學(xué)、分子生物學(xué)多角度診斷甲狀腺癌的方法受到廣泛關(guān)注，例如細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查、PET/CT、DNA測(cè)序熒光原位雜交、實(shí)時(shí)熒光定量PCR等。傳統(tǒng)的甲狀腺癌診斷往往通過(guò)細(xì)針穿刺活檢（fine-needle aspiration biopsy，F(xiàn)NAB）或手術(shù)標(biāo)本細(xì)胞學(xué)診斷。一項(xiàng)匯總2002年至2010年美國(guó)11項(xiàng)大型研究的meta分析顯示，72％（62％～85％）細(xì)針穿刺檢查證實(shí)為良性，5％（1％～8％）為惡性，17％ （10％～26％）無(wú)法明確，6％（1％～11％）無(wú)法診斷；并在無(wú)法明確結(jié)節(jié)性質(zhì)的患者中約34％（14％～48％）進(jìn)行手術(shù)證實(shí)為惡性[4]。但在臨床實(shí)際工作中，F(xiàn)NAB的準(zhǔn)確性、可行性欠佳。而有時(shí)術(shù)中冰凍病理也不能作出明確診斷。一旦術(shù)中冰凍病理不能明確，如何選擇手術(shù)切除范圍則成了外科醫(yī)師的難題。雖然病理學(xué)上不明意義的異型性或?yàn)V泡性病變、濾泡性腫瘤或可疑濾泡腫瘤患者的惡性風(fēng)險(xiǎn)要比可疑惡性腫瘤者較低，但總體看不能明確細(xì)胞學(xué)診斷的大部分患者其惡性風(fēng)險(xiǎn)仍較高。如何準(zhǔn)確診斷甲狀腺惡性腫瘤并評(píng)估甲狀腺癌復(fù)發(fā)危險(xiǎn)是必須直面的難題。

2 分子標(biāo)記物

研究報(bào)道，對(duì)FNAB、手術(shù)標(biāo)本或外周血進(jìn)行聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）、原位雜交通過(guò)探查腫瘤特異DNA或RNA，可確定一些特異性腫瘤分子標(biāo)記物，以此判斷甲狀腺結(jié)節(jié)的性質(zhì)并評(píng)估預(yù)后、指導(dǎo)臨床。甲狀腺癌有一些預(yù)后相關(guān)分子標(biāo)記物，尤其基因標(biāo)記物，包括RAS、PUK3CA、PTEN、P53、ALK和BRAF。從低級(jí)別到高級(jí)別甲狀腺腫瘤，都顯示越來(lái)越多的BRAF、RAS、PIK3CA和PTEN基因突變，并預(yù)示甲狀腺癌進(jìn)展[5]。但有些僅出現(xiàn)在甲狀腺低分化、未分化癌，例如P53、ALK[6]。AKT1只在轉(zhuǎn)移性癌中被報(bào)道。

2.1 BRAF基因

研究表明，甲狀腺癌BRAF基因突變?cè)谠\斷、預(yù)后評(píng)價(jià)及分子靶向治療中具有十分重要的意義。它通過(guò)MAPK通路使BRAF激酶持續(xù)活化，促進(jìn)甲狀腺乳頭狀癌侵襲發(fā)展。

BRAF是RET和RAS的下游信號(hào)分子，于2002年通過(guò)基因組技術(shù)和癌基因篩查發(fā)現(xiàn)在黑色素瘤中高表達(dá)[7]。由783個(gè)氨基酸組成，其編碼的B型有絲分裂原激活的蛋白依賴性激酶（BRAF）是RAS/RAF/MEK/MARK信號(hào)通路的關(guān)鍵成分。生物學(xué)功能主要為調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡等，當(dāng)其發(fā)生改變時(shí)則可能導(dǎo)致腫瘤形成。臨床上，可通過(guò)血液、穿刺組織、新鮮冰凍組織甚至石蠟包埋組織標(biāo)本對(duì)BRAF進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)排除或診斷甲狀腺癌具有重要的意義。PTC的BRAF突變率高達(dá)75.3％，特別是在合并慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎的PTC患者中[8]。Dujardin等[9]在58％的PTC中發(fā)現(xiàn)BRAF突變，認(rèn)為BRAF突變可協(xié)助診斷未分化型和細(xì)胞學(xué)診斷可疑的PTC。由此可見，BRAF基因檢測(cè)在甲狀腺癌臨床診斷中扮演至關(guān)重要的作用。

BRAF基因還與臨床因素相關(guān)，如患者年齡、甲狀腺腫瘤腺體外轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分期和復(fù)發(fā)、再手術(shù)等。BRAF突變與PTC不良預(yù)后密切相關(guān)[10]，故對(duì)評(píng)估預(yù)后有一定意義。BRAF突變最早發(fā)現(xiàn)與甲狀腺乳頭狀癌復(fù)發(fā)相關(guān)（癌復(fù)發(fā)與BRAF突變有關(guān)比例約3～5∶1），且被臨床證實(shí)[11]。最近一項(xiàng)前瞻性研究囊括了214例病理證實(shí)的甲狀腺癌，其中68.7％存在BRAF突變，25.7％RET/PTC基因重排；BRAF突變與患者性別、年齡、甲狀腺包膜浸潤(rùn)、腫瘤分期無(wú)關(guān)，與甲狀腺癌復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。多因素分析顯示，BRAF基因突變是腫瘤大小、復(fù)發(fā)相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。另一項(xiàng)通過(guò)熒光定量PCR、免疫組化及原位雜交檢測(cè)467例甲狀腺乳頭狀癌BRAF基因突變的研究報(bào)道，該3項(xiàng)技術(shù)的BRAF突變陽(yáng)性率分別是84％、86％、70％，傳統(tǒng)免疫組化是檢測(cè)BRAF突變的確實(shí)可行方法[13]。

甲狀腺癌手術(shù)方式的選擇尚有爭(zhēng)議，常見的手術(shù)方式包括甲狀腺全切、一側(cè)腺葉加峽部切除以及預(yù)防性頸中央組淋巴結(jié)清掃（prophylactic central neck dissection，PCND）[14]。由于BRAF陽(yáng)性甲狀腺癌侵襲、術(shù)后復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高[15]，通過(guò)實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)術(shù)前BRAF基因有助于判斷甲狀腺癌術(shù)中甲狀腺切除范圍[16-17]。還由于BRAF突變與癌侵襲、放射碘敏感缺失有關(guān)，故一旦術(shù)中或術(shù)前發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌BRAF突變陽(yáng)性，應(yīng)首選甲狀腺全切除術(shù)，術(shù)后佐以高劑量放射性碘治療，維持低水平的促甲狀腺激素。但迄今尚無(wú)前瞻性證據(jù)表明這種方法將有利于改變這些低?；颊叩念A(yù)后。

BRAF突變尚與復(fù)發(fā)性甲狀腺乳頭狀癌需再手術(shù)相關(guān)。這與甲狀腺乳頭狀癌復(fù)發(fā)（通常是中央組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）的BRAF突變普遍高發(fā)（78％～95％）一致[18]。并認(rèn)為，BRAF陽(yáng)性患者行甲狀腺全切術(shù)時(shí)行預(yù)防性中央組淋巴結(jié)清掃術(shù)（prophylactic central group lymph node dissection，PCND）能降低甲狀腺癌復(fù)發(fā)及再手術(shù)治療[19]。一項(xiàng)前瞻性多中心研究[20]表明，為防止BRAF突變陽(yáng)性甲狀腺乳頭狀癌頻繁復(fù)發(fā)，行PCND是合理的。因此，術(shù)前檢查提示BRAF突變，可考慮行PCND。

許多研究顯示BRAF突變與甲狀腺碘化物控制基因的表達(dá)水平降低或缺失相關(guān)，這些基因包括SLC5A5（NIS）、TSHR、SLC26A4、TPO和TG。體外實(shí)驗(yàn)顯示，促進(jìn)BRAF表達(dá)可使這些基因表達(dá)沉默，反之抑制BRAF表達(dá)可使這些基因恢復(fù)表達(dá)[21]。一項(xiàng)以年齡分組的甲狀腺癌研究[22]發(fā)現(xiàn)，老年患者（≥65歲）BRAF突變的復(fù)發(fā)率顯著高于其他各組，隨訪18個(gè)月復(fù)發(fā)率達(dá)22％。BRAF突變常致甲狀腺乳頭狀癌臨床診治失敗[23]。

甲狀腺結(jié)節(jié)術(shù)后石蠟病理或免疫組化證明惡性，但又是傳統(tǒng)低危臨床病理特征患者，BRAF突變尚不足以推薦行再次甲狀腺全切術(shù)。盡管如此，BRAF突變分析對(duì)其他風(fēng)險(xiǎn)層次的患者從臨床角度判斷需要再行甲狀腺切除術(shù)可能有用。

臨床上有明確診斷價(jià)值的方法是聯(lián)合外科術(shù)前細(xì)胞形態(tài)學(xué)和分子標(biāo)記物檢測(cè)。BRAF分子診斷為甲狀腺癌的診斷、治療和預(yù)后提供了一個(gè)新的方法。將來(lái)是否可將其整合到甲狀腺癌的診斷和治療工作中，值得科研人員和?？漆t(yī)師進(jìn)一步的努力。

2.2 其他相關(guān)分子標(biāo)記物

2.2.1 RAS基因

甲狀腺癌第2常見的基因突變是RAS突變。在甲狀腺癌發(fā)病中，RAS突變主要激活PI3CK-AKT信號(hào)通路。與低分化甲狀腺癌和甲狀腺濾泡狀癌侵襲相關(guān)，甚至降低患者生存率[24]。轉(zhuǎn)基因鼠實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，RAS突變聯(lián)合PTEN缺失可很快誘導(dǎo)發(fā)生侵襲性FTC[25]。RAS突變同樣在14.3％散發(fā)型甲狀腺髓樣癌中被檢出，且與m TOR通路相關(guān)，PS6表達(dá)mTOR通路可作為侵襲性MTC的標(biāo)記物[26]。最近Ross等[27]應(yīng)用細(xì)胞學(xué)及免疫組化檢測(cè)911例甲狀腺結(jié)節(jié)穿刺組織后認(rèn)為，BRAF檢測(cè)對(duì)甲狀腺癌診斷優(yōu)于RAS突變及RET/PTC重排。RAS突變檢測(cè)的臨床實(shí)用性尚值得研究。

2.2.2 半乳糖凝集素-3（Galectin-3，Gal-3）

被認(rèn)為是區(qū)分良、惡性甲狀腺腫瘤的較好指標(biāo)。Gal-3與其他在正常甲狀腺組織、大多數(shù)非惡性甲狀腺陰性的檢測(cè)指標(biāo)相比，Gal-3在大部分濾泡上皮起源的甲狀腺癌細(xì)胞漿過(guò)度表達(dá)。如能排除橋本病，免疫組化檢測(cè)Gal-3陽(yáng)性對(duì)甲狀腺癌診斷有很高的診斷價(jià)值。Ersoz等[28]研究表明，Gal-3是甲狀腺惡性病變的強(qiáng)有力指標(biāo)，可用作FNAB的輔助手段。Lin等[29]則認(rèn)為，對(duì)手術(shù)和放射碘難以治療的晚期甲狀腺乳頭癌，Gal-3靶向治療是一個(gè)很有前途的治療方法。彌漫硬化型甲狀腺乳頭狀癌（diffuse sclerosing variant of papillary thyroid carcinoma，DSVPTC）是甲狀腺癌較少見的類型，有較高的侵襲性和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。一項(xiàng)meta分析表明，甲狀腺乳頭狀癌中DSVPTC亞型約占0.7％～6.6％[30]；但在受照射的兒童患者中該亞型比率明顯升高，出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率約5％。免疫組化檢測(cè)提示，DSVPTC具有與普通甲狀腺乳頭狀癌不同的上皮細(xì)胞膜抗原Gal-3。由于免疫組化檢測(cè)花費(fèi)較少，故在低收入國(guó)家Gal-3免疫組化檢測(cè)是一個(gè)可行的指標(biāo)。

2.2.3 降鈣素（Calcitionin）

相對(duì)于乳頭狀癌和濾泡狀癌，目前采用PCR進(jìn)行髓樣癌術(shù)前診斷研究較少。原因是常規(guī)細(xì)胞學(xué)檢查和血清降鈣索測(cè)定即夠?qū)λ铇影┳鞒鲈\斷。降鈣素是由32個(gè)氨基酸組成的多肽，主要由甲狀腺濾泡旁C細(xì)胞分泌，是MTC較敏感且特異的腫瘤標(biāo)志物[31]。降鈣素是早期發(fā)現(xiàn)MTC的有用和值得推薦的指標(biāo)。降鈣素和癌胚抗原倍增時(shí)間（carcinoembryonic antigen doubling time，CEAdt）作為甲狀腺髓樣癌預(yù)測(cè)因子的薈萃分析認(rèn)為，降鈣素和CEAdt是MTC復(fù)發(fā)和死亡的預(yù)測(cè)指標(biāo)，CEAdt預(yù)測(cè)價(jià)值高于降鈣素[32]。

2.2.4 HBME-l和CK19

HBME-l是間皮瘤相關(guān)抗體，早期發(fā)現(xiàn)也在濾泡上皮細(xì)胞起源的甲狀腺癌中表達(dá)，尤其是PTC。研究顯示，HBME-1在DTC中高表達(dá)，未分化癌和良性病變中陰性或部分表達(dá)；其特異性和敏感性均較高[33]；和角蛋白19（cytokeratin 19，CK19）聯(lián)合測(cè)定可提高診斷甲狀腺癌的準(zhǔn)確性。HBME-l、CK19和Gal-3聯(lián)合檢測(cè)明顯提高濾泡型乳頭狀甲狀腺癌（follicular variantof papillary carcinoma，F(xiàn)VPC）的診斷率，HBME-1與其他腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用可更好診斷PTC[34]。研究認(rèn)為，多種細(xì)胞角蛋白（cytokeratin，CK）可用于區(qū)分良、惡性甲狀腺病變，其中CK19為低分子量角蛋白，在正常甲狀腺濾泡局灶性表達(dá)，在PTC中呈彌漫強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)?？傊珻K是一個(gè)有用的PTC輔助診斷標(biāo)志物，其特異性不強(qiáng)，與其他標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)敏感性及特異性較高。

2.2.5 端粒酶

端粒酶是一種核糖核蛋白酶，其功能為延長(zhǎng)端粒，確保DNA連續(xù)復(fù)制。端粒酶缺乏，染色體不穩(wěn)定，提前衰老。端粒酶活性在大多數(shù)惡性腫瘤中明顯增加，端粒酶活性或端粒長(zhǎng)度改變對(duì)甲狀腺腫瘤的發(fā)展起重要作用。端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶（human telomerase reverse transcriptase，hTERT）是端粒酶的催化亞單位，研究結(jié)果顯示，甲狀腺癌hTERT陽(yáng)性率明顯高于甲狀腺瘤、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和正常甲狀腺組織[35]，表明hTERT在甲狀腺癌中高度表達(dá)，可能是一個(gè)特異性較高的甲狀腺癌生物標(biāo)志物，有利于對(duì)良、惡性甲狀腺腫瘤的鑒別診斷。

2.2.6 其他標(biāo)記物

PAX8-PPARG癌基因最初被作為甲狀腺濾泡癌的特異性標(biāo)志，但后來(lái)也在濾泡型腺瘤（follicular adenoma，F(xiàn)A）中發(fā)現(xiàn)。Algeciras-Schimnich等[36]應(yīng)用RT-PCR及高分辨率片段分析顯示，62％的FTC發(fā)現(xiàn)PAX8-PPARG重排，而其他甲狀腺腫瘤中僅5％。

MicroRNA是一類短序列、非編碼的RNA，長(zhǎng)約19－25堿基對(duì)。Pallante等[37]綜述了大量文獻(xiàn)表明，microRNA在PTC、未分化甲狀腺癌及FTC中過(guò)度表達(dá)，肯定了在甲狀腺腫瘤診斷和治療中的作用。最近Pennelli等報(bào)道[38]，甲狀腺髓樣癌中miR-21靶向作用于程序性細(xì)胞死亡因子-4（programmed cell death 4，PDCD-4），調(diào)控其表達(dá)水平，其水平的變化與臨床病理因素及預(yù)后相關(guān)。miR-21可作為MTC的預(yù)后標(biāo)記物，調(diào)控恢復(fù)miR-21表達(dá)可作為靶向治療的一個(gè)方向。

RET原癌基因位于10號(hào)染色體10q11.2區(qū)，經(jīng)基因重排后被稱為RET/PTC癌基因。研究顯示，RET/PTC原癌基因在大約20％PTC中發(fā)現(xiàn)，其他甲狀腺癌未測(cè)到。在日本二戰(zhàn)時(shí)期原子彈爆炸時(shí)幸存下來(lái)的成年人，RET/PTC重排明顯增多[39]。

鈉/碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體（sodium/iodide symporter，NIS）是甲狀腺細(xì)胞膜上的跨膜糖蛋白，負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)碘進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，其在甲狀腺癌細(xì)胞中表達(dá)與其分化程度成反比，在PTC和FTC中僅少數(shù)細(xì)胞有NIS表達(dá)，ATC中則未發(fā)現(xiàn)該蛋白表達(dá)，而在轉(zhuǎn)移癌中NIS表達(dá)一般較原發(fā)腫瘤低。有研究指出垂體瘤轉(zhuǎn)化基因結(jié)合因子（pituitary tumor transform ing gene binding factor，PBF）是一種原癌基因，其過(guò)度表達(dá)能使細(xì)胞膜上NIS重新分布，從而抑制碘的攝入，而缺失突變的PBF則不能抑制NIS活性。若能抑制PBF過(guò)度表達(dá)，利用放射性碘治療甲狀腺癌可能更有價(jià)值[40]。

目前甲狀腺癌分子標(biāo)記物、治療靶點(diǎn)和基于分子水平的診療策略正在迅速發(fā)展。甲狀腺癌相關(guān)分子標(biāo)記物的深入研究有助于甲狀腺癌的診斷，可為手術(shù)方式的選擇提供參考。隨著分子水平研究的不斷進(jìn)步和各類新的分子標(biāo)記物持續(xù)涌現(xiàn)，可為甲狀腺癌的診斷、治療策略、預(yù)后判斷提供新的思路。

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Advances in diagnosisand treatmentof thyroid cancer based on m olecular biology

SHEN Lei1，CAO Huimin2，LIYuan3，LIANG Chunli11.Department of General Surgery，Shanghai East Hospital，Tongji University School of Medicine，
Shanghai 200120，China；
2.Department of Thyroid and Breast Medicine，Shanghai Tenth People's Hospital，Tongji
University School of Medicine，Shanghai 200071，China；
3.Research Centerfor Translational Medicine，Shanghai East Hospital，Tongji University School of Medicine，Shanghai 200120，China

The reseach on molecular biology of thyroid cancer has made substantial progress.Further understanding the molecularmarkers helps to improve diagnosis，treatment for thyroid caners.In this paper w e discuss themolecular-based treatment strategies for thyroid cancer.

Thyroid cancer；Molecularmarkers；Molecular-targeted treatments；Progress

R736.1

A

2095-378X（2015）03-0196-05

10.3969/j.issn.2095-378X.2015.03.016

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目資助（81400070）

沈 雷（1985—），男，碩士，住院醫(yī)師，研究甲狀腺惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展、miRNA與乳腺癌細(xì)胞凋亡

梁春立，電子信箱：liang2006718@sina.com