李丹丹 綜述 陳韻岱 審校

圍術期β受體阻滯藥應用研究進展

李丹丹 綜述 陳韻岱 審校

圍術期；β受體阻滯藥；臨床研究

圍術期心肌梗死或心源性死亡是常見的手術并發(fā)癥，非心臟外科手術發(fā)生率為1%～5%[1]。β受體阻滯藥在圍術期應用中一直存在爭議：1970年初期的臨床研究全面肯定其在降低圍術期心血管事件中的作用；而近期的臨床研究則更多地揭示出β受體阻滯藥在圍術期應用的劣勢，尤其是在低風險患者中的應用[2]。筆者就最新研究進展進行綜述。

1 支持圍術期應用β受體阻滯藥的臨床研究

β受體阻滯藥的臨床應用最早源于1973年的一項研究，提示β受體阻滯藥能夠改善心血管預后，降低心肌缺血、室性心律失常發(fā)生率，并可減少因氣管插管引起的血壓反應[3]。后來，陸續(xù)有報道β受體阻滯藥能減少手術應激帶來的交感活性和神經(jīng)內(nèi)分泌反應[4]；預防室性心律失常，減少圍術期炎性標志物和自由基[5]；在手術后的48 h能夠穩(wěn)定動脈斑塊，抑制兒茶酚胺的產(chǎn)生[6]。

早年的圍術期β受體阻滯藥相關的研究多數(shù)為觀察性研究。[A1]1995年的一項研究觀察了2088例行血管外科手術的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)53例有圍術期心肌梗死(perioperation myocardial infarction, PMI)的患者β受體阻滯藥使用率明顯低于106例沒有PMI的患者 (30%vs50%；P<0.01)[7]。該文作者認為，β受體阻滯藥可以降低PMI發(fā)生率[7]。第一個前瞻性隨機對照研究是在1996年，Mangano等[8]入組了200例已知有冠心病(coronary artery disease, CAD)的患者，術前隨機服用阿替洛爾和安慰藥，術后最長服用7 d。心率控制目標55～65 次/min。結(jié)果顯示，阿替洛爾組病死率比安慰劑組低55%，即刻圍術期心臟事件沒有區(qū)別，6個月隨訪阿替洛爾組心臟事件發(fā)生為0，對照組為12。但有文章質(zhì)疑該研究，阿替洛爾組在入組時CAD患者較少，且術后更常用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥 (angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI)，可能對結(jié)果有偏倚[1]。但是，該文作者也指出，這也是90年代最為接近真實世界情況的研究。即便如此，Mangano的研究入選標準也是容易定義為能夠通過β受體阻滯藥獲益的人群，極大地排除了低危人群。

1999年，112例高?；颊咴诖笱苁中g前至少1周隨機分配至比索洛爾和安慰劑組，并且滴定藥物劑量使得心率達到60次/min。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，比索洛爾和安慰劑組相比，圍術期心源性死亡和心肌梗死風險降低到1/10[9]。

2008年來自中國的研究，入組了102例明確CAD或高危CAD患者，進行擇期非心臟手術，隨機分為空白對照組和美托洛爾組，后者給予口服或靜脈注射美托洛爾，術前2 h開始直到手術后30 d[10]。結(jié)果發(fā)現(xiàn):術中6 h,手術后1 d和2 d 美托洛爾組的心率都明顯低于空白對照組，但心肌梗死、死亡、中風兩組之間沒有統(tǒng)計學差異。該研究認為美托洛爾可以減少CAD患者非心臟手術術后嚴重心血管事件的發(fā)生。

2 對圍術期應用β受體阻滯藥的質(zhì)疑

20世紀，隨機對照臨床試驗取得了成功,接著有更多的臨床研究著手于非心臟外科β受體阻滯藥的臨床研究，也逐漸拉開了對β受體阻滯藥圍術期應用的爭論。近期有學者認為，早期的隨機對照研究有相當?shù)娜毕?，大多?shù)基線不匹配或沒有說明基線是否匹配[1]。

2000年，Urban等[11]的一項研究入選了107例擇期性膝關節(jié)置換術的患者，入選標準同Mangano等[8]，隨機分為用藥組和安慰劑對照組。用藥組術后1 h內(nèi)靜脈給與艾司洛爾；術后第1天早晨改為美托洛爾。目標心率用艾司洛爾時控制在小于80 次/min。用美托洛爾時術后48 h小于80次/min，然后持續(xù)劑量直到出院。對照組術后心肌缺血較多，在艾司洛爾使用階段 (0/52vs4/55；P=0.04)；用藥組心肌缺血16例，對照組50例；用藥組總?cè)毖獣r間236 min，對照組為709 min，總?cè)毖獣r間差異有統(tǒng)計學意義。心肌梗死在兩組無統(tǒng)計學差異。該研究得到的結(jié)果是陰性的，術后缺血6%vs15%，術后心肌梗死2%vs6%，差異均無統(tǒng)計學意義。此研究設計的缺陷在于：在研究開始時沒有排除長期服用β受體阻滯藥的患者。同樣的入選標準，Mangano得到了陽性結(jié)果，本研究為陰性結(jié)果，可能與Mangnao入選的是手術高?；颊撸狙芯咳脒x的是擇期膝關節(jié)置換(風險較低)的患者有關。

來自哥本哈根的DIPOM研究入組了2000-07-01至2002-07-01的擬行非心臟外科手術的糖尿病患者，隨訪到2003-01-01[12]。術前1 d夜間隨機給予50 mg美托洛爾或安慰劑，術后每天給藥100 mg直到出院，或最多8 d。如果不能口服藥物，術前和每6小時靜脈注射5 mg美托洛爾或安慰劑。心率降至55～65 次/min，收縮壓≥100 mmHg時，劑量減半，HR<55次/min或SBP<100 mmHg時停止用藥。結(jié)果發(fā)現(xiàn)美托洛爾并沒有顯著影響病死率和心臟事件發(fā)生率。

2006年，MaVS等[13]的研究得到的也是陰性結(jié)果。研究入組496例未知有心臟缺血的患者，隨機雙盲分配至安慰劑和美托洛爾組，術前2 h給藥，持續(xù)5 d，或到出院。隨訪6個月，分析30 d時的復合終點：死亡、非致死性心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛、收縮性心力衰竭，以及需要治療的心律失常。結(jié)果顯示：術后美托洛爾組心率較安慰劑組降低(69.4 次/minvs79.1次/min)，差異有統(tǒng)計學意義；手術期間并發(fā)癥包括需要治療的低血壓，竇性心動過緩較安慰劑組顯著升高；而心臟事件在兩組沒有統(tǒng)計學差異。

2008年另一項薈萃分析入選了10個研究2176例患者，主要觀察指標是住院心肌梗死[14]。結(jié)果顯示β受體阻滯藥并沒有顯著的保護作用。

3 圍術期應用β受體阻滯藥的爭議

2008 年POISE研究在23個國家190家醫(yī)院隨機入組8351名CAD患者或有CAD危險因素接受非心臟外科手術的患者，隨機接受安慰劑或美托洛爾緩釋片[15]。術前2～4 h服用首劑100 mg，如果血流動力學穩(wěn)定術后6 h服用第2次。之后再過12 h服用200 mg，持續(xù)30 d。POISE研究顯示了心臟受益：美托洛爾組較安慰劑組更少的患者達到原發(fā)性終點(包括死亡、非致死性心肌梗死、非執(zhí)行性心臟驟停)，并且美托洛爾組更少的患者發(fā)生心肌梗死，但是美托洛爾組死亡較安慰劑組多(120 vs 97，亞組分析提示主要原因為非心源性死亡)。另外，美托洛爾組更多見缺血性卒中。在美托洛爾組較安慰劑組更多見臨床顯著的低血壓和竇性心動過緩。POISE指出，假設術前應用美托洛爾有益的方案是有風險的，每1200個患者接受治療，美托洛爾組預防了15個心肌梗死，但代價是多出8個死亡和5個卒中。而2009年DECREASE-IV與POISE類似，但是得到的是陽性結(jié)果，比索洛爾組顯著降低主要終點事件[16]。該研究指出POISE研究僅在術前給藥，且沒有進行滴定治療，而該研究在術前大約30 d即開始給藥，且進行仔細的滴定治療。

冠心病患者行外科手術的相對風險高，β受體阻滯藥是冠心病藥物治療的基石，但冠心病患者行外科手術圍術期β受體阻滯藥的應用并不樂觀。2005年的一項研究回顧分析了37 151例65歲以上進行擇期外科手術,無癥狀性CAD的患者?；€特征相似，結(jié)果發(fā)現(xiàn)1038例患者出現(xiàn)心肌梗死或死亡,其中阿替洛爾治療組比美托洛爾治療組更少(2.5%vs3.2%,P<0.001)。結(jié)論:美托洛爾組比阿替洛爾組沒有降低圍術期心臟風險,可能與術后急性戒斷有關[17]。術前沒有長期應用β-blocker的患者可能會因為β-blockerd撤藥可能造成腎上腺素的高敏感性而導致不良結(jié)局[1]。

2005年的一項回顧性隊列研究，運用修正的心血管風險評分(RCRI評分)，入選了782 969例患者，16%住院前2 d接受了β受體阻滯藥，14%的患者RCRI評分為0分，44%評分大于等于4分[18]。RCRI評分=1的患者中，任何亞組分析都沒有發(fā)現(xiàn)院內(nèi)病死率下降與β受體阻滯藥應用的相關性，預防1例院內(nèi)死亡的病例數(shù)(number needed to treat，NNT),高風險組=33，低風險組=208。得出結(jié)論高風險的患者從β受體阻滯藥中獲益更多，低中?；颊咭蚋]性心動過緩和低血壓反而面臨危險。

2005年的一項薈萃研究入選了22個研究的2437例患者，提示β受體阻滯藥與單個或復合心血管事件無顯著性相關，證實了竇性心動過緩和低血壓的風險增加；認為術前應用β受體阻滯藥是證據(jù)不充分的，尤其是對低-中危心血管事件風險的患者[19]。

2007及2009年的ACC/AHA非心臟外科手術圍術期β受體阻滯藥應用指南，推薦在圍術期使用β受體阻滯藥及需判斷患者心肌缺血的風險程度，高?；颊呓o予IB類推薦，確診為冠心病患者為Ⅱa A類推薦，具有多個臨床危險因素的高?；颊呓o予Ⅱa B類推薦[20,21]。2014年，ACC/AHA及ESC更新的指南將所有對圍術期應用β受體阻滯藥的推薦均為Ⅱb類，ESC指南不推薦低?；颊咴谛g前起始給予β受體阻滯藥[22]，AHA指南不建議在手術當天起始，但建議術后根據(jù)臨床情況給予應用β受體阻滯藥[23]。2014年發(fā)表的中國專家共識也指出，β受體阻滯藥在非心臟外科手術圍術期應用并非常規(guī)應用，建議在有CAD病史或有明確心肌缺血證據(jù)的高?；颊吒鶕?jù)血壓和心率給予β受體阻滯藥，并注意劑量調(diào)整[24]。

4 術前評估心血管風險的重要性

外科手術的高危患者定義為高風險手術，既往有缺血性心臟病，充血性心力衰竭，腦血管疾病，2型DM，腎衰竭，高血壓，75歲以上的患者。

如上所述，準備行外科手術的患者圍術期評估和治療心臟疾病對患者和手術醫(yī)師都很重要。Bauer等[25]在2010年分析了血管手術術前評估患者危險因素的手段，包括負荷試驗和修訂Lee指數(shù)。文中指出負荷試驗不適用預測心肌缺血/心肌梗死或死亡，只在不穩(wěn)定心絞痛和活動性心律失?；颊咧型扑]。而后者是作者推薦的圍術期危險因素評估的重要手段，后期的臨床研究大多依據(jù)此指數(shù)進行危險因素評估。修訂的Lee指數(shù)是基于危險因素的數(shù)量評估心臟風險。0～2個危險因素的患者做負荷試驗需要推遲手術至少3周。3個以上危險因素的患者做負荷試驗可識別患者是否有可能發(fā)展為心肌缺血并且可通過血管手術前30 d的積極藥物治療而獲益。負荷試驗和冠脈造影不能預測哪個冠狀動脈的再血管化能預防心肌梗死或死亡。再血管化治療在1個月到6年的時間內(nèi)不降低心肌梗死或死亡發(fā)生率。文章指出雖然β受體阻滯藥降低血管手術患者的心臟風險，但時間選擇和劑量滴定影響著結(jié)果，不正確的給藥方式增加卒中和死亡發(fā)生。大于等于1個危險因素者被認為在血管手術前1個月開始服用低劑量β受體阻滯藥(術前1個月開始比索洛爾2.5～5 mg/d，滴定到脈搏<70 次/min，SBP>120 mmHg)。中危患者不應給予嚴格的心率控制，但應給予小劑量β受體阻滯藥。

5 應用β受體阻滯藥的局限性和注意事項

β受體阻滯藥的禁忌證及不良反應是圍術期β受體阻滯藥應用受限的重要原因。其禁忌證包括急性心功能不全，有癥狀的心動過緩及低血壓、病態(tài)竇房結(jié)綜合征，Ⅱ、Ⅲ度房室傳導阻滯、哮喘等。其不良反應包括乏力、勃起障礙、情緒沮喪、心動過緩、外周動脈收縮等[26]。Paul等[27]指出，β受體阻滯藥因不良反應導致的停藥率在第1年高達25%，長期超過50%。META分析發(fā)現(xiàn)β受體阻滯藥停藥的增加與乏力有關，RR=2.63[28]。每預防一個卒中或心臟驟停，有8個患者會因為乏力撤藥。與后幾代β受體阻滯藥相比，前幾代β受體阻滯藥更容易產(chǎn)生乏力的風險，RR=1.78[26]。此外，使用β受體阻滯藥后的突然停藥也是值得關注的問題。上文所述的一些短期應用β受體阻滯的研究之所以結(jié)果不理想可能與此有關。

2001年對術前接受β受體阻滯藥的140例患者進行了回顧性研究，8例使用β受體阻滯藥后停藥的患者術后病死率為60%，顯著大于132例持續(xù)使用β受體阻滯藥的患者(后者死亡率為1.5%,OR=65.0,P<0.001)。該研究認為，血管手術后立即停止β受體阻滯藥的風險可能會增加術后心血管發(fā)病率和病死率[29]。

6 目前研究的局限

回顧性研究及Meta分析所獲取的數(shù)據(jù)大多數(shù)來源于研究者所記錄的數(shù)據(jù)，并且會低估合并癥的發(fā)生率，尤其是對低?；颊叩脑u估可能過于樂觀，由此而得出陰性結(jié)果，如Peter等[18]承認，他們的Meta分析有可能低估β受體阻滯藥治療的效率，或者判斷其有害。需要更多更大規(guī)模有良好設計的臨床研究來揭示β受體阻滯藥在圍術期的角色。

另外，除了外科手術，介入手術量日益增長，尤其對于冠心病患者，無論是冠脈介入手術還是胃腸鏡等無創(chuàng)手術，均面臨較高的圍術期風險，但是目前尚無此方面的臨床研究。β受體阻滯藥在介入手術圍術期尤其是冠脈介入圍術期是否起到減少心血管事件的作用，值得期待。

[1] Auerbach A D, Goldman L. β-Blockers and reduction of cardiac events in noncardiac surgery: scientific review [J]. JAMA, 2002, 287(11): 1435-1444.

[2] Lüscher T F, Gersh B, Landmesser U,etal. Is the panic about beta-blockers in perioperative care justified? [J]. Eur Heart J, 2014, 35(36): 2442-2444.

[3] Prys-Roberts C, Fo?x P, Biro G P,etal. Studies of anaesthesia in relation to hypertension. V. Adrenergic beta-receptor blockade[J]. Br J Anaesth, 1973, 45(7): 671-681.

[4] Wallace A, Layug B, Tateo I,etal. Prophylactic atenolol reduces postoperative myocardial ischemia[J]. Anesthesiology, 1998, 88(1): 7-17.

[5] Jenkins N P, Keevil B G, Hutchinson I V,etal. Beta-blockers are associated with lower C-reactive protein concentrations in patients with coronary artery disease [J]. Am J Med, 2002, 112(4): 269-274.

[6] Anzai T, Yoshikawa T, Takahashi T,etal. Early use of beta-blockers is associated with attenuation of serum C-reactive protein elevation and favorable short-term prognosis after acute myocardial infarction [J]. Cardiology, 2003, 99(1): 47-53.

[7] Yeager R A, Moneta G L, Edwards J M,etal. Reducing perioperative myocardial infarction following vascular surgery. The potential role of beta-blockade[J]. Archiv Surg, 1995,130(8): 869-872.

[8] Mangano D T, Layug E L, Wallace A,etal. Effect of atenolol on mortality and cardiovascular morbidity after noncardiac surgery [J]. N Engl J Med, 1996, 335(23):1713-1720.

[9] Poldermans D, Boersma E, Bax J J,etal. The effect of bisoprolol on perioperative mortality and myocardial infarction in high-risk patients undergoing vascular surgery [J]. N Engl J Med, 1999,341(24): 1789-1794.

[10] Yang X Y, Wu X M, Wang S,etal. Effects of metoprolol on perioperative cardiovascular events in patients with risk or at high risk for coronary artery disease undergoing non-cardiac surgery[J]. Zhonghua Yi Xue ZaZhi, 2008, 88(21):1476-1480.

[11] Urban M K, Markowitz S M, Gordon M A,etal. Postoperative prophylactic administration of beta-adrenergic blockers in patients at risk for myocardial ischemia[J]. Anesthesia and Analgesia, 2000, 90(6): 1257-1261.

[12] Juul A B, Wetterslev J, Gluud C,etal. Effect of perioperative β blockade in patients with diabetes undergoing major non-cardiac surgery: randomised placebo controlled, blinded multicentre trial[J]. BMJ, 2006, 332(7556):1-7.

[13] Yang H, Raymer K, Butler R,etal. The effects of perioperative beta-blockade: results of the Metoprolol after Vascular Surgery (MaVS) study, a randomized controlled trial[J]. Am Heart J, 2006,152(5): 983-990.

[14] Beattie W S, Wijeysundera D N, Karkouti K,etal. Does tight heart rate control improve beta-blocker efficacy? An updated analysis of the noncardiac surgical randomized trials[J]. Anesthesia and analgesia, 2008,106(4):1039-1048.

[15] Devereaux P J, Yang H, Yusuf S,etal. Effects of extended-release metoprolol succinate in patients undergoing non-cardiac surgery (POISE trial): a randomised controlled trial[J]. Lancet, 2008, 371(9627): 1839-1847.

[16] Dunkelgrun M, Boersma E, Schouten O,etal. Bisoprolol and Fluvastatin for the Reduction of Perioperative Cardiac Mortality and Myocardial Infarction in Intermediate-Risk Patients Undergoing Noncardiovascular Surgery[J]. Annals of Surgery, 2009,249(6):921-926.

[17] Redelmeier D, Scales D, Kopp A. Beta blockers for elective surgery in elderly patients: population based, retrospective cohort study[J]. BMJ, 2005, 331(7522):932.

[18] Lindenauer P K, Pekow P, Wang K,etal. Perioperative beta-blocker therapy and mortality after major noncardiac surgery[J]. N Engl J Med, 2005, 353(4): 349-361.

[19] Devereaux P J, Beattie W S, Choi P T,etal. How strong is the evidence for the use of perioperative beta blockers in non-cardiac surgery? Systematic review and Meta-analysis of randomised controlled trials[J]. BMJ, 2005, 331(7512): 313-321.

[20] Fleisher L A, Beckman J A, Brown K A,etal. 2009 ACCF/AHA focused update on perioperative beta blockade incorporated into the ACC/AHA 2007 guidelines on perioperative cardiovascular evaluation and care for noncardiac surgery: a report of the American college of cardiology foundation/American heart association task force on practice guidelines[J]. Circulation, 2009, 120(21): e169-276.

[21] Fleisher L A, Beckman J A, Brown K A,etal. ACC/AHA 2007 guidelines on perioperative cardiovascular evaluation and care for noncardiac surgery: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]. J Am Coll Cardiol, 2007, 50(17): e159-241.

[22] Kristensen S D, Knuuti J, Saraste A,etal. 2014 ESC/ESA Guidelines on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management: The Joint Task Force on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Anaesthesiology (ESA)[J]. Eur J Anaesthesiol, 2014, 31(10): 517-573.

[23] Fleisher L A, Fleischmann K E, Auerbach A D,etal. 2014 ACC/AHA guideline on perioperative cardiovascular evaluation and management of patients undergoing noncardiac surgery: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines[J]. J Nucl Cardiol, 2015,22(11): 162-215.

[24] 中華醫(yī)學會心血管病學分會非心臟手術患者圍術期β受體阻滯藥應用專家組. 非心臟手術患者圍術期β受體阻滯藥應用中國專家建議[J]. 中華心血管病雜志, 2014, 42(11): 895-897.

[25] Bauer S M, Cayne N S, Veith F J,etal. New developments in the preoperative evaluation and perioperative management of coronary artery disease in patients undergoing vascular surgery[J]. J Vascul Surg, 2010, 51(1): 242-251.

[26] Winchester D E, Pepine C J. Usefulness of beta blockade in contemporary management of patients with stable coronary heart disease[J]. Am J Cardio, 2014,114(10): 1607-1612.

[27] Kalra P R, Morley C, Barnes S,etal. Discontinuation of beta-blockers in cardiovascular disease: UK primary care cohort study[J]. Int J Cardiol, 2013,167(6): 2695-2699.

[28] Ko D T, Hebert P R, Coffey C S,etal. β-blocker therapy and symptoms of depression, fatigue, and sexual dysfunction[J]. JAMA, 2002, 288(3): 351-357.

[29] Shammash J B, Trost J C, Gold J M,etal. Perioperative beta-blocker withdrawal and mortality in vascular surgical patients[J]. Am Heart J, 2001,141(1):148-153.

(2015-07-20收稿 2015-08-29修回)

(責任編輯 武建虎)

本刊“臨床病例討論”欄目征稿通知

為了貫徹“面向部隊，服務基層”的辦刊宗旨，加強不同層次醫(yī)療機構臨床實踐交流，幫助基層醫(yī)師學習和了解先進教學醫(yī)院和知名專家對疾病的臨床診治思路,提高基層衛(wèi)生機構的臨床業(yè)務水平。本刊于2012年開辟“臨床病例討論”欄目。報道武警部隊各級醫(yī)院及重點學科臨床工作中遇到的疑難和典型病例，以及基層衛(wèi)生隊經(jīng)過多學科專家遠程會診得以成功治療的典型病例。

1.病例選擇： (1)選擇的病例要具有代表性且不涉及醫(yī)院敏感問題，優(yōu)先錄取多學科交叉病例；(2) 診斷明確，但病情危重、治療棘手的病例；(3) 罕見病例。以上病例須最終獲得明確診斷或成功治療，臨床資料應齊全，能提供實驗室、影像學和病理確診依據(jù)。

2.寫作格式： 正文分“病例介紹”和“臨床討論”兩部分。病例介紹：交代清楚患者主訴、病史(包括既往史)，實驗室、影像學及病理學檢查結(jié)果、臨床診斷、治療方案、治療結(jié)果等(需要提供影像學檢查的圖片)。臨床討論：為主體內(nèi)容，首先提出目前病例診斷治療的進展和需要解決的問題等討論要點；之后由參加會診的知名專家點評，寫清診斷和治療思路、鑒別診斷要點、治療上應注意的問題等，為今后的臨床工作提供借鑒和參考。若為罕見病，則介紹目前國內(nèi)外的最新進展。會診專家需署名(如無外請專家，也可署本院科主任名)，格式如：張某某醫(yī)師(肝膽科)。具體行文格式參考本欄目已發(fā)表的論文格式。全文字數(shù)3800或6500左右。

來稿請在右上角標注“臨床病例討論”。本欄目所錄稿件為原創(chuàng)性臨床研究論文，歡迎廣大臨床醫(yī)師踴躍投稿！

武警醫(yī)學編輯部

2015年1月

首都臨床特色應用研究(Z121107001012002)

李丹丹，本科學歷，主治醫(yī)師， E-mail:7399253@qq.com

100853 北京，解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科

陳韻岱，E-mail:cyundai@medmail.com.cn

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