吳秀文，劉冰熔

哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱150086

食管癌是我國常見的惡性腫瘤之一，早期診斷及治療可明顯降低患者病死率，改善患者的預后。內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療早期食管癌，因創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少而被廣泛應用于臨床。近年來內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)的研究進展備受關(guān)注，然而廣泛的ESD 手術(shù)會引起食管狹窄，本文就食管ESD術(shù)后形成狹窄的機制及治療方法作一概述。

1 內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)

1.1 ESD 的治療優(yōu)勢及其禁忌 ESD 是在內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的［1］，是在內(nèi)鏡下利用多種內(nèi)鏡用刀切開病變組織周圍的黏膜，沿著黏膜的下層進行剝離切除病變組織的一種微創(chuàng)治療方法。1996 年日本的學者首創(chuàng)使用頂端帶有絕緣陶瓷帽的電刀(IT 刀)對直腸病變進行黏膜下病變的一次性切除。作為一種新型的內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療技術(shù)，ESD 手術(shù)能夠完整切除食管的良性腫瘤，并且對于較大的上皮內(nèi)高級別瘤變或是m2型腫瘤有更高的治愈可能性［2］，此外ESD 手術(shù)也被廣泛地應用于食管鱗狀細胞癌的治療［3］。傳統(tǒng)EMR 受到某種技術(shù)限制，完整切除病變組織的概率很小，尤其是＞2 cm 的病變［4-5］。由于單次EMR 手術(shù)切下的樣本往往過小，需要進一步EMR 手術(shù)的補救，這樣導致較大的腫瘤就會被零碎分片切除，分片切除比一次性整塊切除腫瘤的再發(fā)風險率高很多，而且對操作者來說在內(nèi)鏡下精確地控制切除靶點很困難，這樣不僅不能完整地切除腫瘤也會導致過多的黏膜被切除。而ESD 相比較EMR 的優(yōu)勢在于切除病變的大小和形狀可以人為控制;對于較大的病灶可以完整一次性切除;并且可以治療合并有潰瘍的病變［6］。ESD 術(shù)不僅擴大了EMR 手術(shù)的適應證范圍，而且提供完整的病理診斷組織，減少病灶殘留復發(fā)，可以對早期消化道腫瘤根治性切除［7］。對于＞20 mm 的病灶，ESD 術(shù)一次性完整切除避免了多次分塊切除帶來的食管黏膜創(chuàng)傷。但是對于合并有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，技術(shù)上存在可切除難度及非抬舉征陽性［6］者不考慮應用ESD。非抬舉征陽性定義為在病灶基底部黏膜下層注射鹽水后局部不能形成隆起，陽性提示病灶基底部黏膜下層與肌層之間已有粘連，即腫瘤可能已經(jīng)浸潤至肌層組織，陽性的病變發(fā)生穿孔的可能性極大。

1.2 手術(shù)方式 (1)標記:首先確定并標記邊緣，在距病灶0.5 ～1.0 cm 處，用氬氣刀在病灶的周圍進行電凝標記。(2)黏膜下注射:為了預防穿孔和出血等并發(fā)癥，操作前進行黏膜下注射，使黏膜隆起，這一步驟尤為重要。先用腎上腺素生理鹽水混合液于病灶邊緣標記點的外側(cè)進行多點黏膜下注射至病灶明顯抬起，注射后如果病變抬舉征不明顯則說明病變已經(jīng)侵犯至黏膜下層，應停止ESD 治療。(3)切開及剝離:用內(nèi)鏡電刀沿病灶邊緣的標記點外側(cè)緣切開病灶黏膜，然后透明帽輔助對病灶進行剝離，直至黏膜剝離完全，將病灶從消化道黏膜深層清除，用異物鉗取出病變組織。(4)檢查創(chuàng)面固定標本:手術(shù)過程中如出現(xiàn)出血可用氬離子血漿凝固術(shù)(argonplasma coagulation，APC)、熱活檢鉗電凝止血，發(fā)現(xiàn)穿孔的部位可用鈦夾和尼龍繩配合縫合穿孔部位。用大頭針固定標本四周，甲醛浸泡送病理。

2 食管ESD 術(shù)后引起食管狹窄的機制

盡管ESD 術(shù)已經(jīng)被確立為治療食管鱗狀細胞腫瘤的有效方法，但是術(shù)后造成的食管狹窄一直是困擾預后的難題，其發(fā)生機制還沒有被完全闡明。目前大量的實驗研究中食管黏膜缺損在食管狹窄的形成機制中起到了重要的作用。食管黏膜上皮具有屏障功能，ESD 術(shù)后食管上皮屏障功能長時間受損，隨之而來所導致的感染，以及過度的炎癥反應可能都與食管ESD術(shù)后狹窄相關(guān)。Mizuta 等［8］指出食管ESD 術(shù)后導致食管狹窄的首要原因是食管環(huán)周黏膜缺損的面積超過71%具有最高的敏感性和特異性。另有研究證實ESD術(shù)后創(chuàng)面＞3/4 食管周徑會引起明顯的食管狹窄［2］。因為ESD 手術(shù)切除環(huán)周食管黏膜面積的大小取決于食管腫瘤的大小，那么根據(jù)腫瘤的大小也可以預知ESD 術(shù)后是否會形成狹窄。不僅僅是黏膜缺損的環(huán)周長度，食管黏膜缺損的縱向長度、病變組織的深度也是評估術(shù)后是否發(fā)生狹窄的可靠危險因素［3，9］，病變較深的組織行ESD 術(shù)后，殘存的黏膜下層的表面被手術(shù)切除中的熱力所損傷，容易引起組織壞死，導致廣泛的瘢痕形成。食管狹窄的形成某種程度上還取決于腫瘤的位置，相比較而言，位于食管上端的腫瘤行ESD術(shù)后更容易導致食管狹窄［8］，這個最可能的解釋就是上端的食管直徑比下端的食管直徑小。纖維化和食管瘢痕的形成在食管愈合的過程中也被認為是引起食管狹窄的主要原因，早期的上皮形成與促炎癥反應的最小化被認為是中空器官中阻止狹窄形成的至關(guān)重要因素［10］。黏膜的缺損與炎癥反應是相伴行的，當缺損部位炎癥消失，可以看到血管和纖維明顯增生，上皮細胞的增殖及遷移來源于缺損周邊的上皮細胞。黏膜下層被大量的膠原纖維所替代，沒有被手術(shù)破壞的固有肌層的肌纖維開始萎縮最終導致纖維化［11］。在食管傷口愈合過程中纖維組織的形成使食管壁的彈性和順從性降低［12］，臨床發(fā)現(xiàn)食管狹窄發(fā)生在黏膜切除術(shù)后的2 ～4 周，與固有肌層纖維化形成的時間相伴行［8-9］。可以推測術(shù)后引起食管狹窄可能與黏膜缺損愈合過程中黏膜下層和固有肌層的纖維化有關(guān)。

3 治療

3.1 內(nèi)鏡治療 食管狹窄能夠引起嚴重的吞咽困難，導致生活質(zhì)量下降，有時也會引起吸入性肺炎。對于早期食管癌ESD 術(shù)后可能造成管腔狹窄的患者，早期給予預防性球囊擴張，可能獲得較好的治療效果［13］，不過，有報道指出早期食管癌ESD 術(shù)后狹窄嚴重者，進行早期球囊擴張，可能存在穿孔風險［14］。反復的球囊擴張，因操作次數(shù)多，預后不明顯，給很多患者帶來很大精神負擔，使越來越多的患者傾向食管支架的治療。食管金屬支架最初被用來治療不能切除的食道癌晚期患者以及食管氣管瘺或食管胸腔瘺，食管支架的優(yōu)勢是可以不斷地擴張狹窄的食管，當有嚴重并發(fā)癥或食管狹窄明顯緩解時，食管支架可以被移除。通過臨床試驗我們得知食管支架是一種安全有效地預防早期食管癌ESD 術(shù)黏膜缺損面積＞75%導致的食管狹窄［15-16］。金屬支架應用于食管良性狹窄因遠期的并發(fā)癥而被限制，現(xiàn)在已有報道新型的可回收支架［17］治療食管ESD 術(shù)后引起的良性狹窄，這種新型的支架可以被降解吸收進入組織，有效地緩解患者狹窄的癥狀，并且不會合并遠期的并發(fā)癥。支架術(shù)后應適當改變生活方式，1 周內(nèi)流質(zhì)或半流質(zhì)飲食，減慢進食的速度等可以減少支架移位的發(fā)生，ESD 術(shù)后常規(guī)的內(nèi)鏡下檢查很必要，及時調(diào)整支架的位置，防止支架移位，可以有效預防食管ESD 術(shù)后狹窄的發(fā)生。

3.2 藥物治療 食管狹窄是由于固有肌層的破壞和纖維化導致的，黏膜層炎癥反應的缺失將會避免固有肌層的損害及過度纖維化從而預防食管狹窄。類固醇激素減少脯氨酰羥化酶的活化，促進膠原酶的激活來減輕炎癥反應從而減少組織膠原的含量［18］?；谶@一理念，Yamaguchi 等［19］通過實驗表明口服糖皮質(zhì)激素比內(nèi)鏡下球囊擴張的方法治療ESD 術(shù)后狹窄更為有效，然而口服糖皮質(zhì)激素可以引起糖尿病患者血糖控制紊亂，停藥反應也增加了罹患心腦血管疾病的風險。從口服類固醇藥物衍生到內(nèi)鏡下局部注射類固醇激素，發(fā)現(xiàn)ESD 術(shù)后內(nèi)鏡下氟羥氫化潑尼松的注射可以有效預防食管ESD 術(shù)后狹窄的發(fā)生［18］，但是局部類固醇藥物的注射增加了穿刺出血的風險，Mori 等［20］通過臨床實驗研究證實了類固醇凝膠應用于食管黏膜缺損部位比局部注射類固醇藥物預防食管ESD 術(shù)后狹窄更為有效。

3.3 再生醫(yī)學 再生醫(yī)學是利用人體自然物質(zhì)，例如基因、蛋白質(zhì)、細胞或生物材料重建病損的人體組織，使之恢復原有的功能［21］。通過動物實驗證實了在食管黏膜缺損基礎(chǔ)上移植自體口腔角化細胞薄片可以幫助誘導早期的上皮細胞再生，預防食管狹窄的形成［22-23］?？谇唤腔毎芗铀賯谟系倪^程和再上皮化，一種可能的原因是口腔角化細胞的增殖形成一層新的上皮層;另一種可能是移植的角化上皮細胞通過分泌某種細胞因子幫助誘導周圍的上皮細胞遷移。Nieponice 等［10］證實來源于豬膀胱的細胞外基質(zhì)形成的管狀模型結(jié)構(gòu)可以預防因黏膜缺損導致的食管狹窄，動物脂肪來源的基質(zhì)細胞已經(jīng)證實可以改善不正常的纖維增殖［24］，幫助組織再生應用于預防食管ESD 術(shù)后的狹窄。再生醫(yī)學技術(shù)不再停滯于動物實驗階段，個案報道了通過將胃黏膜移植到食管黏膜缺損部位有效預防了食管狹窄的發(fā)生［25］。

3.4 外科手術(shù)治療 頑固的食管狹窄需要外科手術(shù)治療。外科手術(shù)分為傳統(tǒng)的開胸、開腹的開放性手術(shù)及腔鏡外科。微創(chuàng)外科是外科發(fā)展的一個方向和趨勢，其可減少手術(shù)創(chuàng)傷，有著傳統(tǒng)手術(shù)方式無法比擬的優(yōu)勢。

ESD 是一種新型的內(nèi)鏡下治療技術(shù)，日趨完善的早期食癌內(nèi)鏡治療技術(shù)在很大程度上避免了傳統(tǒng)開胸手術(shù)，近年來一些新興的技術(shù)也被廣泛用于食管疾病的治療［26］，Arantes 等［27］提出內(nèi)鏡下隧道式黏膜剝離術(shù)治療食管大面積淺表性腫瘤，經(jīng)口內(nèi)鏡下黏膜下隧道腫瘤切除術(shù)［28］切除固有肌層的平滑肌瘤。ESD 術(shù)后的治療和用于治療食管狹窄的器械的發(fā)展在不遠的將來能改善食管ESD 術(shù)后的預后。

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