崔安芳 黃延紅 張向陽(yáng)

(濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272067)

SOCS2研究進(jìn)展*

崔安芳 黃延紅 張向陽(yáng)

(濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272067)

崔安芳，女，漢族，1984年11月出生于濟(jì)寧。2012年7月畢業(yè)于北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)專業(yè)，獲得理學(xué)博士學(xué)位。2012年9月到濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院工作。主要研究領(lǐng)域包括糖脂代謝異常等代謝綜合征以及糖尿病的發(fā)病機(jī)制。主要從事糖尿病相關(guān)基因的分子生物學(xué)研究。讀博期間參與973計(jì)劃、863計(jì)劃和國(guó)家自然基金等多項(xiàng)項(xiàng)目研究。

細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子2(suppressor of cytokine signaling 2，SOCS2)是SOCS家族中的一員，參與調(diào)節(jié)包括個(gè)體生長(zhǎng)、代謝、骨形成、腫瘤發(fā)生、機(jī)體免疫在內(nèi)的許多生理和病理過(guò)程。本文主要從SOCS2的結(jié)構(gòu)、自身活性的調(diào)節(jié)、在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的生物學(xué)功能以及臨床研究等方面，對(duì)近年來(lái)發(fā)表的SOCS2相關(guān)文獻(xiàn)做一簡(jiǎn)要概述。

SOCS2；生長(zhǎng)激素；JAK/STAT信號(hào)通路

細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子(suppressors of cytokine signaling， SOCS)家族由一組蛋白構(gòu)成，可抑制細(xì)胞因子依賴的酪氨酸激酶Janus激酶(JAK)-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)信號(hào)通路[1]，控制細(xì)胞對(duì)某些細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的應(yīng)答。SOCS2是SOCS蛋白家族成員之一，調(diào)節(jié)生長(zhǎng)激素(GH)/胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)軸等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，參與調(diào)節(jié)機(jī)體代謝、骨生長(zhǎng)、腫瘤發(fā)生和機(jī)體免疫等過(guò)程。本文將對(duì)SOCS2近年來(lái)的重要研究成果作一綜述。

1 SOCS2的結(jié)構(gòu)與功能

目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并且克隆了8種SOCS蛋白，即細(xì)胞因子誘導(dǎo)的含有SH2蛋白(cytokine-inducible SH2 containing protein，CIS)、SOCS1～SOCS7。SOCS2的結(jié)構(gòu)即為該家族成員的基本結(jié)構(gòu)(見圖1)，C末端為SOCS盒，此結(jié)構(gòu)域在該家族中是高度保守的，中間部分為SH2結(jié)構(gòu)域，N末端為可變區(qū)。SH2結(jié)構(gòu)域和SOCS盒可以結(jié)合相關(guān)的JAK或者細(xì)胞因子受體，直接減弱信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[2]，是SOCS蛋白發(fā)揮正常功能所必需的。有的家族成員，例如SOCS1和SOCS3的N端還有一個(gè)小的激酶抑制區(qū)(kinase inhibitory region，KIR)[3-4]。

圖1 SOCS2的結(jié)構(gòu)

SOCS蛋白家族由JAK-STAT通路激活，對(duì)該通路有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，可以通過(guò)抑制JAK的激酶活性、封閉STAT結(jié)合位點(diǎn)，或者促進(jìn)JAK、STAT蛋白的泛素化降解等機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)JAK/STAT信號(hào)通路[1](見圖2)。SOCS2是SOCS蛋白家族成員之一，可以調(diào)節(jié)GH/IGF-1軸等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，參與調(diào)節(jié)機(jī)體代謝、骨生長(zhǎng)、腫瘤發(fā)生和機(jī)體免疫等過(guò)程。

圖2 SOCS家族對(duì)JAK-STAT通路的負(fù)反饋調(diào)節(jié)

2 SOCS2活性的調(diào)節(jié)

在正常情況下，SOCS2在機(jī)體組織中表達(dá)水平很低[5]，但是當(dāng)受到細(xì)胞因子的刺激之后，其表達(dá)水平會(huì)迅速升高。例如，在肝細(xì)胞中GH、IL-10和雌激素會(huì)引起SOCS2表達(dá)水平的升高[6-7]。在T細(xì)胞中，經(jīng)IL-2、IFN-α的刺激，SOCS2表達(dá)水平升高[7-8]。在人單核細(xì)胞衍生的樹突細(xì)胞中，TLR4信號(hào)通路可以通過(guò)促進(jìn)生成I型IFN來(lái)增加SOCS2的表達(dá)， 而IFN受體信號(hào)通路又可以通過(guò)STAT3和STAT5激活SOCS2[9]。

3 SOCS2與細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)

3.1 GH/IGF-1軸

GH的作用是由生長(zhǎng)激素受體(GHR)介導(dǎo)的，而GHR是細(xì)胞因子受體超家族中的一員，主要通過(guò)JAK2/STAT5信號(hào)通路發(fā)揮作用。SOCS2是GHR敏感性的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，由GH激活，STAT5b調(diào)節(jié)其活性。SOCS2-/-小鼠的肝臟中GHR水平升高[10]。目前SOCS2對(duì)GHR信號(hào)通路的負(fù)反饋調(diào)節(jié)的作用機(jī)制已經(jīng)明確。SOCS2通過(guò)直接將GHR泛素化，依賴蛋白酶體降解的方式來(lái)調(diào)節(jié)其在細(xì)胞內(nèi)的水平。其中SOCS盒對(duì)SOCS2的功能是至關(guān)重要的。如果將SOCS2盒第163位的亮氨酸突變?yōu)楦彼?，?67位的半胱氨酸突變?yōu)楸奖彼?，或者將SOCS盒刪除，則SOCS2不能與ElonginBlc相互作用，從而失去了將GHR泛素化降解的作用[10]。近來(lái)，有研究表明在細(xì)胞中，雌激素和GH的水平可以互相影響。雌二醇本來(lái)對(duì)STAT5的磷酸化沒(méi)有作用，但是在人成骨細(xì)胞中，與單獨(dú)使用GH處理相比，在使用GH處理之前使用雌二醇處理，能夠顯著增加GH對(duì)STAT5的磷酸化水平。雌二醇這種有效增強(qiáng)GH信號(hào)通路的作用是由于GH對(duì)骨橋蛋白、骨涎蛋白和IGF II的mRNA水平升高大大增強(qiáng)所致。除此以外，雌二醇還能夠降低SOCS2的蛋白水平而使其mRNA水平不受影響，這種作用呈劑量依賴性。將SOCS2基因敲低，能夠抑制雌二醇對(duì)GH對(duì)STAT5磷酸化的增強(qiáng)作用以及GH升高骨涎蛋白和骨橋蛋白mRNA的作用。這些證據(jù)表明雌二醇是通過(guò)降低SOCS2的表達(dá)水平，從而起到了增強(qiáng)GH胞內(nèi)信號(hào)通路的作用[11]。在使用重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)長(zhǎng)期治療之后，SOCS2的多態(tài)性對(duì)Turner綜合征和GH缺乏癥的兒童成年后的身高有影響。位于GHR、IGFBP3和SOCS2基因座的多態(tài)性決定了對(duì)Turner綜合征和GH缺乏癥的患者使用rhGH治療的生長(zhǎng)結(jié)果。這些基因標(biāo)記物的使用可以在使用rhGH治療的患者中確定那些由遺傳因素決定的預(yù)后較差的患者[12]。在Caco-2細(xì)胞中，SOCS2可以直接結(jié)合IGF-1R 。在體內(nèi)，SOCS2可以抑制IGF-1誘導(dǎo)的腸生長(zhǎng)，在腸表皮細(xì)胞中對(duì)IGF-1R酪氨酸激酶通路有抑制作用[13]。

3.2 其他細(xì)胞因子

IL-2和IL-3都可以使SOCS2表達(dá)水平升高，SOCS2可以增強(qiáng)IL-2和IL-3引起的STAT5的磷酸化程度，并且使IL-2受體β鏈磷酸化水平升高[14]。EPO可以誘導(dǎo)SOCS2的表達(dá)，而SOCS2對(duì)EPO的作用形成負(fù)反饋[15]。EGF可以增強(qiáng)SOCS2的表達(dá)水平，使用SOCS2-/-小鼠以及野生型小鼠證明，在體內(nèi)SOCS2能夠抑制EGF誘導(dǎo)的腸生長(zhǎng)。與野生型小鼠相比，EGF處理使得SOCS2-/-小鼠的小腸和結(jié)腸的重量明顯增加[13]。

4 SOCS2臨床研究

4.1 SOCS2與代謝

DiStefano等利用Illumina HumanOmniExpress BeadChip技術(shù)對(duì)肥胖的個(gè)體進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)低度的脂肪累積和SOCS2上游的rs10859525有關(guān)。在正常肝和脂肪肝中，SOCS2的表達(dá)模式不同[17]。生長(zhǎng)激素缺乏癥的患者有一個(gè)顯著的特點(diǎn)就是患有脂肪肝。SOCS2可以通過(guò)抑制JAK2-STAT5信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑而減弱肝臟中GH的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。與野生型對(duì)照小鼠相比，SOCS2-/-小鼠肝臟TG分泌增加了77.6%。與高脂飲食飼喂的野生型小鼠相比，SOCS2-/-小鼠肝臟TG水平比其低49.3%，表明敲除SOCS2可以保護(hù)小鼠不受高脂飲食誘導(dǎo)的脂肪肝的損害。另外，在SOCS2-/-小鼠中，高脂飲食導(dǎo)致的系統(tǒng)性胰島素敏感性降低更為明顯。高脂飲食造成SOCS2-/-小鼠肝臟中的NF-κB活性升高，炎性細(xì)胞因子IFN-γ和IL-6的基因表達(dá)水平升高。對(duì)SOCS2-/-小鼠和野生型小鼠的巨噬細(xì)胞進(jìn)行分析也證明了SOCS2對(duì)Toll樣受體4信號(hào)通路有抑制作用。這些都表明SOCS2在高脂飲食的作用條件下是肝臟脂代謝的一個(gè)重要的調(diào)節(jié)因子[17]。在豬原代脂肪細(xì)胞中過(guò)表達(dá)SOCS2能夠抑制GH誘導(dǎo)的脂解作用。將過(guò)表達(dá)SOCS2的腺病毒感染豬原代脂肪細(xì)胞，在0.5 h能夠顯著抑制脂肪酸合成酶、脂肪甘油三酯脂肪酶的mRNA和蛋白的表達(dá)水平，但是在0.5 h之后，該抑制作用不明顯[18]。用1-hGH處理高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠，皮下脂肪組織中的SOCS2、FAS、SREBP-1c的表達(dá)水平明顯增加[19]。SOCS2還與肌管的形成有關(guān)。Sun等研究發(fā)現(xiàn)，SOCS2可以抑制肌管的形成。過(guò)表達(dá)SOCS2可以抑制C2C12細(xì)胞的分化，降低MyHC、MyoD和MyoG的表達(dá)水平，并且使得線粒體膜電位下降， Cyt c mRNA以及蛋白水平都下降，而干擾SOCS2則得到相反的結(jié)果[20]。

糖尿病腎病是常見的糖尿病的并發(fā)癥之一。目前研究發(fā)現(xiàn)，SOCS2與糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制相關(guān)。用重組的腺病毒在大鼠糖尿病模型腎中過(guò)表達(dá)SOCS2，能夠減輕鏈脲佐菌素(STZ)造成的腎損傷，包括腎/腎小球肥大、腎小球超濾、異常的炎癥反應(yīng)和腎纖維化，并且使得大鼠糖尿病模型腎中的促炎蛋白(單核細(xì)胞化學(xué)吸引蛋白質(zhì)1、TNF-α和IL-6)和促纖維化蛋白(轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、膠原IV和纖連蛋白)表達(dá)水平下降。此外，腺病毒介導(dǎo)的SOCS2過(guò)表達(dá)還能夠顯著抑制STZ誘導(dǎo)的JAK2、STAT3、STAT5以及ERK1/2的磷酸化。這些結(jié)果都證明SOCS2能夠減輕大鼠糖尿病模型的腎損傷[22]。

4.2 SOCS2與骨

Yi等[22]使用二代測(cè)序技術(shù)對(duì)雞的基因組進(jìn)行了拷貝數(shù)變異(CNV)分析，發(fā)現(xiàn)高度重復(fù)的SOCS2可能導(dǎo)致更高的骨密度。在與GH相關(guān)的骨形成方面，對(duì)SOCS2-/-小鼠進(jìn)行GH處理，發(fā)現(xiàn)其體重增加與骨皮質(zhì)面積的增大是相關(guān)的。對(duì)SOCS2-/-幼鼠和成年小鼠進(jìn)行了詳細(xì)的骨分析，發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)和骨小梁的表型改變，這與已知的GH的促進(jìn)骨生長(zhǎng)的作用是一致的[23]。與野生型小鼠相比，SOCS2-/-小鼠的骨生長(zhǎng)速率、生長(zhǎng)板寬度和軟骨細(xì)胞的增殖都增加[24]。研究發(fā)現(xiàn)，在關(guān)節(jié)炎患者的軟骨細(xì)胞中，SOCS2表達(dá)下降。從晚期關(guān)節(jié)炎患者中分離得到的軟骨細(xì)胞中，SOCS2 mRNA下降8倍，用IL-1β和聯(lián)合抑瘤素(OSM)或TNF-α長(zhǎng)期處理后SOCS2和CIS-1 mRNA下降5倍[25]。

4.3 SOCS2與腫瘤

SOCS2作為GH、IGF和催乳素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的一個(gè)關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子，大量的研究表明它與腫瘤的發(fā)生有關(guān)。前列腺癌組織SOCS2的表達(dá)水平顯著上調(diào)[26]。而肝細(xì)胞癌組織SOCS2 mRNA和蛋白水平都顯著下降。相關(guān)性分析表明SOCS2的蛋白水平下調(diào)與晚期的TNM分期呈正相關(guān)，并且SOCS2表達(dá)下降的肝細(xì)胞癌患者的無(wú)病生存期明顯比較短[27]。在幽門螺旋桿菌相關(guān)的胃癌組織和幽門螺旋桿菌陽(yáng)性的組織中，SOCS2高表達(dá)，其mRNA水平與miR-101的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)。在幽門螺旋桿菌相關(guān)的胃癌組織中，miR-101主要通過(guò)抑制SOCS2的表達(dá)而發(fā)揮抑制生長(zhǎng)的功能[28]。Letellier等對(duì)結(jié)直腸癌患者的SOCS家族的表達(dá)模式進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌組織SOCS2表達(dá)下降，并且它的啟動(dòng)甲基化模式與正常組織也不同。SOCS2表達(dá)水平低的早期結(jié)直腸癌患者的無(wú)病生存期顯著縮短。因此，SOCS2可以作為一個(gè)結(jié)直腸癌患者的診斷標(biāo)記物[29]。美國(guó)的一個(gè)課題組研究發(fā)現(xiàn)，在急性髓樣白血病的小兒患者中，SOCS2的mRNA水平升高6000倍以上。而SOCS2的高表達(dá)與總體生存率下降和無(wú)病生存期縮短是相關(guān)的[30]。在費(fèi)城染色體陰性的骨髓增殖性腫瘤的患者中，SOCS2的甲基化極為稀有。在正常對(duì)照中，使用SOCS2 MSP引物在3’端翻譯的外顯子序列中能夠檢測(cè)到有甲基化，但是在5’非翻譯區(qū)(5’UTR)的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)處卻沒(méi)有檢測(cè)到甲基化[31]。Hansen等使用逆轉(zhuǎn)錄病毒BCR/ABL1誘導(dǎo)的慢性粒細(xì)胞性白血病小鼠模型證明，SOCS2對(duì)該疾病的誘導(dǎo)及傳播不是必需的，表明在BCR/ABL1誘導(dǎo)的慢性粒細(xì)胞性白血病中缺乏SOCS2介導(dǎo)的對(duì)JAK/STAT途徑的反饋調(diào)節(jié)[32]。FLT3是一種酪氨酸激酶受體，在造血細(xì)胞的增殖、存活和分化中起重要作用，而在急性髓性白血病中，F(xiàn)LT3經(jīng)常發(fā)生突變。研究證明，SOCS2與FLT3的活化有關(guān)，可以與FLT3共定位在細(xì)胞膜上，對(duì)FLT3信號(hào)途徑起到抑制作用。SOCS2促進(jìn)了FLT3的泛素化，并且加速受體在蛋白酶體中的降解。SOCS2通過(guò)阻斷Erk 1/2 和 STAT5來(lái)調(diào)節(jié)FLT3的信號(hào)途徑。此外，SOCS2還能夠減少FLT3-ITD介導(dǎo)的細(xì)胞增殖和集落形成[33]。

4.4 SOCS2與機(jī)體免疫

SOCS2是CD4+T細(xì)胞分化的一個(gè)重要的調(diào)節(jié)因子，近來(lái)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)SOCS2可以抑制Th2細(xì)胞的發(fā)育和變態(tài)免疫應(yīng)答反應(yīng)。轉(zhuǎn)錄組分析表明，SOCS2優(yōu)先在天然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)和誘導(dǎo)的Treg(iTreg)中表達(dá)，但是SOCS2對(duì)天然Treg的發(fā)育或者功能沒(méi)有影響，然而SOCS2在iTreg中高表達(dá)，并且是Foxp3在iTreg中穩(wěn)定表達(dá)所必需的。在黏膜表面，F(xiàn)oxp3+iTreg是免疫應(yīng)答的重要調(diào)節(jié)因子。缺乏SOCS2的CD4+T細(xì)胞在TGF-β刺激后，F(xiàn)oxp3上調(diào)，但是Foxp3不能穩(wěn)定表達(dá)。此外，在體外，如果缺乏SOCS2，則iTreg的生成受損，但是加入IL-4中和抗體可以補(bǔ)救。經(jīng)IL-4刺激后，缺乏SOCS2的Foxp3+iTreg分泌的IFN-γ和IL-13水平升高，并且STAT6的磷酸化增強(qiáng)。所以SOCS2對(duì)維持iTreg的抗炎功能是必需的。由于SOCS2在Th2和Foxp3+iTreg中的雙重作用，可以考慮將SOCS2作為Th2型偏移疾病的一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)[34]。模式識(shí)別受體(PRR)樣Toll樣受體(TLR)和NOD樣受體(NLR)是微生物產(chǎn)物的重要的傳感器。雖然都是先天免疫受體，但是他們通過(guò)激活樹突細(xì)胞而對(duì)適應(yīng)性免疫應(yīng)答也有重要的作用。NLR NOD1和NOD2的相互作用以及他們與TLR信號(hào)通路對(duì)DC激活方面的作用的研究發(fā)現(xiàn)，使用NOD1和NOD2配體和TLR7/8 激動(dòng)劑 R848處理有很強(qiáng)的協(xié)同作用。單核細(xì)胞衍生的DC刺激可以使SOCS2的水平顯著升高。而敲低SOCS2則會(huì)增強(qiáng)IL-23的表達(dá)水平，表明SOCS2參與了TLR/NOD已聯(lián)系的細(xì)胞因子分泌[35]。

5 展望

綜上所述，SOCS2在調(diào)節(jié)GH/IGF-1信號(hào)通路、機(jī)體代謝過(guò)程、骨形成、腫瘤發(fā)生、機(jī)體免疫等方面都發(fā)揮著重要作用。但在今后的研究中，應(yīng)拓寬研究思路，研究SOCS2在機(jī)體其他方面的作用，或者對(duì)已知的調(diào)節(jié)方面進(jìn)行細(xì)化，例如之前對(duì)代謝方面的研究主要是針對(duì)脂代謝方面，在其他的代謝方向，例如糖代謝、能量代謝方面SOCS2是否也發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，這也是我們課題組下一步的研究方向。在技術(shù)手段上，選擇一些疾病動(dòng)物模型作為研究工具，能更好地研究SOCS2在疾病中的積極意義，并且及時(shí)發(fā)現(xiàn)在治療中出現(xiàn)的副作用。

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Advances in studies on SOCS2

CUIAnfang,HUANGYanhong,ZHANGXiangyang

(Academy of Basic Medicine,Jining Medical University,272067,China)

As a member of the suppressor of cytokine signaling (SOCS) protein family,SOCS2 is a negative regulator of cytokine signal transduction which is involved in a variety of aspects of biological and cellular function including growth,metabolism,bone growth,tumorigenesis and immune function.In this article,we mainly review SOCS2 about its molecular structure,the regulation of its activity,biological function in the cytokine signal transduction and clinical research.

SOCS2;Growth hormone;JAK/STAT signal pathway

* [基金項(xiàng)目]濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院2013年度博士基金項(xiàng)目

10.3969/j.issn.1000-9760.2015.01.003

R34

A

1000-9760(2015)02-014-05

2015-01-10)