張媛媛

（中國(guó)航空規(guī)劃建設(shè)發(fā)展有限公司醫(yī)藥設(shè)計(jì)研究院，北京100120）

0 引言

隨著醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展，疫苗市場(chǎng)不斷受到關(guān)注，眾多制藥企業(yè)紛紛投入其中。與此同時(shí)，新版GMP的發(fā)布與實(shí)施以及國(guó)內(nèi)市場(chǎng)與國(guó)際市場(chǎng)的逐步接軌，也對(duì)疫苗類產(chǎn)品生產(chǎn)車間的設(shè)計(jì)提出了更高的要求。

脊髓灰質(zhì)炎（簡(jiǎn)稱脊灰）是由脊灰病毒所致的急性傳染病，好發(fā)于嬰幼兒，又稱“小兒麻痹癥”。目前，雖然對(duì)這種疾病還沒有有效的治療方法，但可以通過接種疫苗進(jìn)行預(yù)防。我國(guó)也在繼續(xù)加強(qiáng)對(duì)脊灰疫苗生產(chǎn)的投入，并逐步向國(guó)際市場(chǎng)擴(kuò)大，迫切需要能夠滿足市場(chǎng)需求與標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)設(shè)施，以確保產(chǎn)品的安全有效性。

本文將以某脊灰減毒活疫苗生產(chǎn)車間為例，在新版GMP的基礎(chǔ)上，分析此類車間的設(shè)計(jì)理念和工藝布局設(shè)計(jì)。

1 脊灰減毒活疫苗的生產(chǎn)工藝流程及主要工藝設(shè)備

1.1 生產(chǎn)工藝流程

首先在細(xì)胞區(qū)將生產(chǎn)用的細(xì)胞在一定溫度下進(jìn)行培養(yǎng)，然后將毒種按比例接種于細(xì)胞，將接種毒種后的細(xì)胞置特定溫度下培養(yǎng)，一定天數(shù)后開始收獲病毒液，然后送至冷庫(kù)凍存。同一細(xì)胞批生產(chǎn)的病毒收獲液合并為一批原液，根據(jù)病毒滴度對(duì)原液進(jìn)行稀釋，加入穩(wěn)定劑，即為半成品，半成品再經(jīng)分裝、包裝后得成品。

1.2 生產(chǎn)車間的主要工藝設(shè)備

脊灰疫苗生產(chǎn)過程涉及的主要工藝設(shè)備包括轉(zhuǎn)瓶機(jī)、細(xì)胞工廠全自動(dòng)操作系統(tǒng)、生物反應(yīng)器系統(tǒng)、配制系統(tǒng)以及分裝設(shè)備等。

1.2.1 轉(zhuǎn)瓶機(jī)

轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)是一種傳統(tǒng)的培養(yǎng)技術(shù)，其具有結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、投資少、技術(shù)成熟等優(yōu)點(diǎn)，主要適合于懸浮細(xì)胞和貼壁細(xì)胞的培養(yǎng)，但由于其單位體積提供的細(xì)胞生長(zhǎng)表面積小，細(xì)胞生長(zhǎng)密度相對(duì)較低，因此僅適用于中試車間或小規(guī)模生產(chǎn)使用。

1.2.2 細(xì)胞工廠全自動(dòng)操作系統(tǒng)

細(xì)胞工廠在有限的空間內(nèi)利用了最大限度的培養(yǎng)表面，實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞擴(kuò)增，具有污染風(fēng)險(xiǎn)較低、節(jié)省空間、生產(chǎn)效率高、自動(dòng)化等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)逐漸在疫苗行業(yè)得到廣泛應(yīng)用。

1.2.3 微載體技術(shù)與生物反應(yīng)器系統(tǒng)

微載體是一種新興的大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)，高密度的微載體大大增加了細(xì)胞培養(yǎng)的表面積，從而實(shí)現(xiàn)產(chǎn)能的擴(kuò)大，其兼具懸浮培養(yǎng)和貼壁培養(yǎng)的優(yōu)點(diǎn)。雖然微載體在使用過程中會(huì)受一些因素限制，但使用生物反應(yīng)器系統(tǒng)進(jìn)行微載體細(xì)胞大規(guī)模擴(kuò)增已具有明顯優(yōu)勢(shì)，諸如培養(yǎng)過程系統(tǒng)化、自動(dòng)化、不易被污染等。

1.2.4 配制系統(tǒng)（配制罐及CIP/SIP系統(tǒng)）

配制罐多采用磁力攪拌式的全自動(dòng)罐，外源蒸汽實(shí)罐消毒，可在線顯示和記錄配液罐滅菌過程數(shù)據(jù)。每個(gè)配制罐獨(dú)立配置溫度、轉(zhuǎn)速、液位、pH測(cè)量和自動(dòng)控制CIP/SIP系統(tǒng)，并采用可靠性強(qiáng)的總線自動(dòng)控制系統(tǒng)。

在生產(chǎn)車間的工藝設(shè)計(jì)時(shí)，根據(jù)項(xiàng)目年生產(chǎn)能力，選擇合理數(shù)量和規(guī)格的配制罐與之匹配，滿足生產(chǎn)要求。

1.2.5 分裝設(shè)備（洗、烘、灌生產(chǎn)聯(lián)動(dòng)線）

洗、烘、灌生產(chǎn)聯(lián)動(dòng)線一般由立式洗瓶機(jī)、隧道式熱風(fēng)循環(huán)滅菌干燥機(jī)、拉絲灌封機(jī)（安瓿瓶）或灌裝壓塞機(jī)（西林瓶）組成。對(duì)西林瓶而言，其后序還需配置軋蓋機(jī)。

在產(chǎn)品生產(chǎn)過程中，為了更好地降低污染風(fēng)險(xiǎn)，減少人為直接參與生產(chǎn)過程是關(guān)鍵。因此，在設(shè)計(jì)時(shí)主要考慮采用具有規(guī)?；?、現(xiàn)代化、自動(dòng)化的設(shè)備，盡量減少人員操作。洗、烘、灌生產(chǎn)聯(lián)動(dòng)線可提高整個(gè)生產(chǎn)過程的自動(dòng)化程度，讓整個(gè)生產(chǎn)過程始終處于可控狀態(tài)，保證了藥物在生產(chǎn)過程中的安全性、可追溯性和可重復(fù)性。

2 脊灰減毒活疫苗生產(chǎn)車間的工藝平面設(shè)計(jì)

對(duì)于一個(gè)制藥車間或廠房的設(shè)計(jì)，首先應(yīng)整體考慮建筑物的位置、人、物流出入口、工藝流程的合理性、空間平面的利用率、節(jié)能生產(chǎn)等問題，同時(shí)應(yīng)協(xié)調(diào)好工藝與建筑、消防、空調(diào)、動(dòng)力等之間的關(guān)系。在滿足生產(chǎn)要求的前提下，盡量減少潔凈區(qū)（特別是無(wú)菌區(qū)）的面積以降低能耗。另外，還要考慮生產(chǎn)的機(jī)械化、自動(dòng)化，盡量減少人員操作，把對(duì)產(chǎn)品的污染風(fēng)險(xiǎn)降至最低。

下面以某脊灰減毒活疫苗生產(chǎn)車間為例，從以下幾個(gè)方面對(duì)其工藝平面設(shè)計(jì)進(jìn)行分析。

2.1 工藝區(qū)劃方案

根據(jù)脊灰疫苗生產(chǎn)工藝各工序的特殊要求及相互關(guān)系，利用縱橫走廊將生產(chǎn)車間分設(shè)7個(gè)功能區(qū)：

生產(chǎn)區(qū)分為細(xì)胞區(qū)（無(wú)毒區(qū)、C級(jí)、局部A級(jí)區(qū)）、病毒區(qū)（有毒區(qū)、C級(jí)、局部A級(jí)區(qū)）、配苗區(qū)（有毒區(qū)、B級(jí)、局部A級(jí)區(qū)）、分裝區(qū)（有毒區(qū)、B級(jí)、局部A級(jí)區(qū)）、外包裝區(qū)（無(wú)毒區(qū)、K級(jí)區(qū)）；

由于在生產(chǎn)過程中的細(xì)胞培養(yǎng)、細(xì)胞種毒后培養(yǎng)需要大量的細(xì)胞培養(yǎng)液，因此，在車間內(nèi)設(shè)置一個(gè)單獨(dú)的配液區(qū)（無(wú)毒區(qū)、D級(jí)區(qū)），進(jìn)行培養(yǎng)基的配制；

每個(gè)生產(chǎn)區(qū)使用的大量的器具需要進(jìn)行回洗、滅菌后重復(fù)使用，因此，車間還需設(shè)置統(tǒng)一的清洗區(qū)（無(wú)毒區(qū)、D級(jí)區(qū)）。

每一工作區(qū)設(shè)置獨(dú)立的人、物流出入口，并同其他區(qū)域嚴(yán)格分開。

2.2 人、物流設(shè)計(jì)

新版GMP多次強(qiáng)調(diào)了避免混淆及交叉污染的問題，因此在進(jìn)行生物制品類廠房設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮將人、潔物、污物分開。

某脊灰減毒活疫苗生產(chǎn)車間的分裝區(qū)人、物流設(shè)計(jì)如圖1所示。車間分別設(shè)計(jì)人流入口、物流入口以及污物出口。人流從廠房東北側(cè)門廳進(jìn)入，經(jīng)換鞋、更衣進(jìn)入K級(jí)走廊，再分別經(jīng)過緩沖、一更、二更、氣閘后進(jìn)入各潔凈生產(chǎn)區(qū)；物流從西北側(cè)門廳進(jìn)入，通過物流凈化通道后進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)，分別經(jīng)過細(xì)胞培養(yǎng)、種毒、收獲、配制、分裝、包裝等工序；各生產(chǎn)區(qū)的污物統(tǒng)一退到南側(cè)污物走廊，其中有毒區(qū)的污物需經(jīng)本區(qū)的高壓滅菌處理，通過南側(cè)走廊運(yùn)出，送至廠區(qū)污物暫存點(diǎn)集中處理。

圖1 某脊灰減毒活疫苗生產(chǎn)車間的分裝區(qū)人、物流設(shè)計(jì)

2.3 核心區(qū)的控制

新版GMP對(duì)操作人員進(jìn)出潔凈區(qū)域有許多具體要求，其中第30條規(guī)定：“應(yīng)當(dāng)按照氣鎖方式設(shè)計(jì)更衣室，使更衣的不同階段分開，盡可能避免工作服被微生物和微粒污染；更衣室應(yīng)當(dāng)有足夠的換氣次數(shù)，更衣室后段的靜態(tài)級(jí)別應(yīng)當(dāng)與其相應(yīng)的潔凈區(qū)級(jí)別相同；必要時(shí)，可將進(jìn)入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設(shè)置；操作人員進(jìn)出無(wú)菌生產(chǎn)核心區(qū)，必須遵循嚴(yán)格的更衣程序?！?/p>

對(duì)于脊灰減毒活疫苗生產(chǎn)車間，分裝區(qū)作為整個(gè)車間的核心區(qū)域，應(yīng)單獨(dú)設(shè)置人、物流入口，必要時(shí)應(yīng)設(shè)計(jì)人員退出通道。如圖1所示中的物料通過北側(cè)氣閘進(jìn)入分裝區(qū)，工作人員通過緩沖、穿無(wú)菌服、氣閘進(jìn)入，退出人員則經(jīng)過氣閘、脫無(wú)菌服、緩沖退出分裝區(qū)，這樣可以有效避免人、物交叉以及進(jìn)入和離開分裝區(qū)人員的相互交叉。

根據(jù)新版GMP對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制的要求，考慮到軋蓋過程中可能有鋁屑產(chǎn)生，從而增加對(duì)制品的污染風(fēng)險(xiǎn)，因此設(shè)計(jì)時(shí)將軋蓋操作區(qū)與灌裝區(qū)嚴(yán)格分開，分裝區(qū)和軋蓋區(qū)均采用B+A空調(diào)系統(tǒng)，軋蓋區(qū)相對(duì)灌裝區(qū)負(fù)壓，軋蓋人員設(shè)置單獨(dú)更衣，小瓶由灌裝至軋蓋過程中全程A級(jí)送風(fēng)進(jìn)行環(huán)境保護(hù)。

2.4 有毒區(qū)、無(wú)毒區(qū)的控制

由于脊灰減毒活疫苗生產(chǎn)車間的病毒區(qū)、配苗區(qū)及分裝區(qū)均為有毒區(qū)，因此，在設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮有毒區(qū)的控制問題。

有毒區(qū)人員進(jìn)入需要經(jīng)過前緩、更衣、后緩進(jìn)入，并將后緩設(shè)為氣閘。潔凈更衣的核心是“污”和“凈”的分離，以避免干凈的工作服在更衣過程中被微生物和微粒污染。由于操作人員退出時(shí)衣服上所帶的微粒和微生物會(huì)污染更衣區(qū)，或者生產(chǎn)操作時(shí)產(chǎn)生的有害物質(zhì)通過更衣區(qū)外溢，因此有必要設(shè)置回更。然而，并不是所有的無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)都必須設(shè)置退出通道，應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果判斷是否需要設(shè)置退出通道。對(duì)于圖1所示的車間有毒區(qū)人員的退出，由于條件限制，沒有單獨(dú)設(shè)置人員退出通道，設(shè)計(jì)時(shí)將后緩設(shè)為氣閘，相對(duì)負(fù)壓，以隔開有毒區(qū)和無(wú)毒區(qū)。

有毒區(qū)物流進(jìn)入需要經(jīng)過外清、緩沖進(jìn)入，緩沖間設(shè)為氣閘。若生產(chǎn)車間內(nèi)有毒區(qū)與無(wú)毒區(qū)之間需要傳遞，則在有毒區(qū)與無(wú)毒區(qū)之間設(shè)置物流氣閘進(jìn)行控制。

3 結(jié)語(yǔ)

醫(yī)藥潔凈廠房的工藝設(shè)計(jì)，從宏觀上考慮既要滿足工藝需求、生產(chǎn)能力需求，同時(shí)也要考慮投資成本與運(yùn)行費(fèi)用等問題，盡可能為甲方節(jié)省投資，節(jié)省運(yùn)行成本。在具體設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格按照新版GMP要求進(jìn)行潔凈分區(qū)，使人、物流走向清晰合理，避免對(duì)核心區(qū)的干擾。按照工藝流程順序布置，盡量使得物料路徑短，避免物料往返及交叉污染。另外，還應(yīng)根據(jù)生物疫苗的自身特性，即活毒、死毒以及毒性強(qiáng)弱確定車間生物安全等級(jí)，合理進(jìn)行有毒、無(wú)毒區(qū)域劃分以及對(duì)有毒區(qū)進(jìn)行控制，盡可能降低生產(chǎn)過程的污染風(fēng)險(xiǎn)以及生產(chǎn)車間對(duì)外界環(huán)境的污染。

[1]醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范（2010年修訂）[S].

[2]王志祥.制藥工程學(xué)[M].化學(xué)工業(yè)出版社，2003.

[3]張延齡，張暉.疫苗學(xué)[M].科學(xué)出版社，2004.