柳小春等

[摘要] 目的 觀察欖香烯注射液在肺癌術(shù)后化療中的輔助治療作用，以及觀察肺癌術(shù)后化療藥物的毒副反應(yīng)。方法 70例肺癌患者依據(jù)治療方式不同分為對(duì)照組35例通過(guò)靜脈滴注順鉑注射液+注射用吉西他濱化療，治療組35例在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加靜脈滴注欖香烯注射液的方案，采用病例對(duì)照的研究方法，比較治療組與對(duì)照組的化療療效和毒副反應(yīng)，總結(jié)化療藥物毒副反應(yīng)的臨床處理經(jīng)驗(yàn)。 結(jié)果 治療組比對(duì)照組輔助化療的療效更好，治療組總緩解率為60.0%，對(duì)照組總緩解率為48.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療組比較對(duì)照組，化療的毒副反應(yīng)更輕，差異有顯著性（P<0.05）；并且通過(guò)得當(dāng)?shù)奶幚恚?0例肺癌患者均完成4～6個(gè)周期化療。 結(jié)論 欖香烯注射液可以提高肺癌術(shù)后化療的療效，減輕化療的毒副反應(yīng)；肺癌術(shù)后化療患者毒副反應(yīng)處理得當(dāng)可減輕患者的痛苦，保證患者按化療計(jì)劃順利進(jìn)行。

[關(guān)鍵詞] 欖香烯注射液；肺癌；化療；毒副反應(yīng)；臨床處理

[中圖分類號(hào)] R735.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）04-0055-03

[Abstract] Objective To observe the effect of elemene injection of adjuvant therapy after lung cancer chemotherapy and the toxicity of postoperative lung cancer chemotherapy drugs. Methods Seventy lung cancer patients were divided into the control group and the treatment group arranged by different treatment. 35 patients in control group received the chemotherapy of intravenous infusion of cisplatin injection and gemcitabine injection while 35 patients in treatment group were treated with the same chemotherapy combined with elemene injection. The chemotherapy and toxicity of elemene injection were compared in the treatment group and the control group according to the research method of case-control， and the clinical experience in handling of chemotherapy toxicity were summarized. All statistical data were analyzed by test method. Results The efficacy of adjuvant chemotherapy was better in treatment group than control group. The total response rate of treatment group was 60.0% while the overall response rate of the control group was 48.6%， the difference was statistically significant （P<0.05）； the toxicity of chemotherapy was lighter in treatment group than control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. 4-6 cycles of chemotherapy were completed in 70 cases of lung cancer patients with proper handling. Conclusion Elemene injection can improve the efficacy of chemotherapy for lung cancer surgery and reduce the toxicity of chemotherapy. Toxicity in lung cancer patients after chemotherapy was handled properly， which can alleviate the suffering of patients and ensure that patients were planned to the smooth progress of chemotherapy.

[Key words] Elemene injection； Lung cancer； Chemotherapy； Toxicity； Clinical treatment

在全球范圍內(nèi)，肺癌是發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，我國(guó)肺癌的新發(fā)病例由2000年的38萬(wàn)增至2005年的50萬(wàn)，其中男性肺癌人數(shù)增長(zhǎng)26.9%，女性肺癌增長(zhǎng)38.4%，嚴(yán)重威脅人們的生命健康[1]。手術(shù)切除是肺癌的主要治療手段，其中術(shù)后輔助化療是肺癌綜合治療的重要組成部分，能明顯提高肺癌術(shù)后患者的年限[2]。但化療藥物主要為殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞增殖的一類藥物，在殺傷或抑制癌細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)增殖旺盛的骨髓細(xì)胞、消化道黏膜上皮細(xì)胞等造成損傷，即化療藥物本身所具有的毒副作用，應(yīng)引起醫(yī)護(hù)人員的重視。欖香烯注射液是從天然中藥姜科植物溫郁金中提取的倍半萜烯類化合物，是采用現(xiàn)代提取分離技術(shù)精制而成的天然型抗腫瘤藥物。早在《神農(nóng)本草經(jīng)》就有關(guān)于莪術(shù)消髒散結(jié)、破血止痛，治療髒瘕積聚的記載[3]。現(xiàn)將欖香烯注射液應(yīng)用于肺癌患者術(shù)后化療的輔助治療結(jié)果，以及肺癌患者術(shù)后化療毒副反應(yīng)的臨床處理體會(huì)總結(jié)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

病例來(lái)源于2012年6月～2014年6月在本院住院，擬行肺癌外科手術(shù)治療的患者為研究對(duì)象，共70例，其中男47例，女23例，年齡42～75歲，平均（54.1±4.5）歲，依據(jù)治療方式不同分為欖香烯注射液治療組和對(duì)照組各35例。手術(shù)方式：肺葉切除肺門縱膈淋巴清除術(shù)45例、單側(cè)全肺切除加肺門縱膈淋巴結(jié)清除術(shù)15例、部分肺葉切除術(shù)8例，支氣管成型肺葉切除術(shù)2例?；颊咔谐龢?biāo)本經(jīng)病理檢查證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌患者56例，小細(xì)胞肺癌患者14例，小細(xì)胞肺癌患者均為局部限病變。兩組患者在性別、年齡、病程、手術(shù)方式、臨床病理分期等方面均無(wú)顯著性差異（P>0.05），有可比性。

1.2 治療方法

欖香烯注射液治療組：一般情況下，根據(jù)術(shù)后患者身體狀況，在術(shù)后第3～4周開(kāi)始化療，化療次數(shù)為4～6次。術(shù)后開(kāi)始化療時(shí)，欖香烯注射液配合化療同時(shí)進(jìn)行，化療方案采用靜脈滴注順鉑注射液+注射用鹽酸吉西他濱。具體劑量與療程：順鉑注射液75 mg/m2（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司），第1天避光靜脈滴注；注射用鹽酸吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司）1250 mg/m2，第1天、第8天靜脈滴注。每21天為1個(gè)周期，然后休息1周為一個(gè)療程。欖香烯注射液的具體給藥方法：0.4 g欖香烯注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H10960114 大連華立金港藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）加入5%葡萄糖或生理鹽水400 mL中，1天1次，2周為一個(gè)療程?；熎陂g常規(guī)口服升白片，并給予托烷司瓊針等止吐藥物對(duì)癥處理。手術(shù)前及每次化療前均復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能，化療后每1周復(fù)查血常規(guī)2次，每2周復(fù)查肝腎功能，毒副反應(yīng)每周記錄1次。

對(duì)照組：除不用欖香烯注射液外，其余的治療措施和觀察指標(biāo)均相同。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效評(píng)價(jià) 腫瘤變化情況參照實(shí)體瘤客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)RECIST（2000年版），分為完全緩解（CR）：所有可見(jiàn)病變完全消失并至少維持4周以上；部分緩解（PR）：腫瘤病灶的最大徑及其最大垂直徑的乘積減少50%以上，維持4周以上；好轉(zhuǎn)（MR）：腫瘤病灶的兩徑乘積縮小25%以上，但<50%無(wú)新病灶出現(xiàn)；穩(wěn)定（SD）：腫瘤病灶兩徑乘積縮小<25%，或增大<25%，無(wú)新病灶出現(xiàn)；病變進(jìn)展（PD）：腫瘤病灶兩徑乘積增大>25%，或出現(xiàn)新病灶。治療有效率（RR）=（CR+PR）/患者總數(shù)×100%。

1.3.2 毒副反應(yīng) 毒副反應(yīng)評(píng)估項(xiàng)目包括血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)（中性粒細(xì)胞、血紅蛋白、血小板減少等），胃腸道毒性（惡性、嘔吐、腹瀉等），以及肝腎毒性，并按WHO抗癌藥物毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[4]，分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度，根據(jù)臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 化療藥物毒副反應(yīng)的處理

70例患者均完成4～6個(gè)療程，4周期22例，5周期23例，6周期25例。所有患者均出現(xiàn)不同程度的毒性反應(yīng)，給予對(duì)癥治療及適當(dāng)處理后，癥狀均緩解，繼續(xù)完成化療?，F(xiàn)將順鉑注射液和注射用鹽酸吉西他濱毒副反應(yīng)處理總結(jié)如下。

2.3.1 腎毒性 因?yàn)轫樸K進(jìn)入機(jī)體后主要是通過(guò)腎臟排泄，所致的腎毒性主要為腎小管間質(zhì)損傷，血清肌酐水平升高[5]。單次中、大劑量的順鉑偶會(huì)出現(xiàn)輕微、可逆的腎功能障礙。多次高劑量和短期內(nèi)的重復(fù)用藥，會(huì)出現(xiàn)不可逆的腎功能障礙，嚴(yán)重時(shí)腎小管壞死，導(dǎo)致無(wú)尿和尿毒癥。臨床上以血清肌酐作為順鉑腎毒性的檢測(cè)指標(biāo)，并采用水合療法為預(yù)防措施。順鉑的早期輕度腎損害存在一定的可逆性，氨磷汀是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)廣譜的細(xì)胞保護(hù)劑，其可以選擇性的保護(hù)正常組織細(xì)胞免受化療毒性，而不減弱化療藥物的抗腫瘤作用[6]。有研究表明[7]氨磷汀可以預(yù)防非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行順鉑化療的血液毒性和腎毒性，其毒副反應(yīng)較輕，患者可以接受。本研究45例患者血肌酐增加，無(wú)血肌酐增加大于100%，給予上述藥物治療，患者沒(méi)有發(fā)生不可逆的腎毒性，按計(jì)劃完成化療。

2.3.2 骨髓抑制 骨髓抑制是化療最常見(jiàn)的主要限制性毒性反應(yīng)。順鉑注射液+注射用吉西他濱聯(lián)合化療肺癌導(dǎo)致的骨髓抑制表現(xiàn)為血小板和粒細(xì)胞減少，尤以血小板減少明顯[8]?；熀罂梢酝ㄟ^(guò)血常規(guī)檢測(cè)白細(xì)胞和血小板的數(shù)量來(lái)判斷是否發(fā)生骨髓移植。粒細(xì)胞的減少通常先于血小板減少發(fā)生，白細(xì)胞少于3.0×109/L，中性粒細(xì)胞少于1.5×109/L，血小板少于6×1010/L，紅細(xì)胞少于2×1012/L，血紅蛋白低于8.0 g/dL的肺癌患者原則上不予以化療。當(dāng)中性粒細(xì)胞絕對(duì)值低于1×109/L，或是血小板計(jì)數(shù)低于50×109/L，是可能出現(xiàn)并發(fā)癥的信號(hào)，也是需要進(jìn)行干預(yù)的指征[9]。對(duì)癥用藥分別是重組人粒細(xì)胞刺激因子（瑞白）、重組白細(xì)胞介素-11和重組人血小板生成素。給予上述對(duì)癥治療及適當(dāng)處理后，患者繼續(xù)按計(jì)劃完成化療。

3 討論

欖香烯是從中藥溫莪術(shù)根莖提取的有效成分，是一種由碳、氫兩種元素組成的倍半萜烯類化合物，在體內(nèi)存在生物轉(zhuǎn)化過(guò)程，其代謝產(chǎn)物為1-甲基-1-乙烯基-2-異丙烯基-4-異丙烯基環(huán)己烷，分子式為C15H24，分子量為204。目前臨床使用的欖香烯注射液為乳白色均勻乳狀液體，主要成份為β-，γ-，δ-欖香烯混合液，輔料為大豆磷脂、膽固醇、乙醇、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉。其中β-欖香烯是我國(guó)自行研發(fā)的國(guó)家二類非細(xì)胞毒性廣譜抗腫瘤新藥，是抗腫瘤的主要成分。它具有直接抑殺腫瘤細(xì)胞作用，對(duì)腫瘤細(xì)胞的DNA、RNA合成均有抑制作用，尤以RNA減少更為顯著；可以誘導(dǎo)腫瘤凋亡，在低劑量時(shí)以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡為主，而較大劑量時(shí)則主要表現(xiàn)為細(xì)胞毒性直接殺傷效應(yīng)，具有誘導(dǎo)某些腫瘤細(xì)胞逆向分化的作用，即β-欖香烯主要是通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及G2/M期阻滯達(dá)到抗腫瘤作用[10]；具有抗腫瘤浸潤(rùn)、遷徙作用，即通過(guò)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、阻斷內(nèi)皮細(xì)胞降解周圍基質(zhì)、抑制內(nèi)皮細(xì)胞微管蛋白聚合等來(lái)抑制腫瘤血管形成[11]，也通過(guò)抑制血管生成促進(jìn)因子及其受體和抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞活性來(lái)抗腫瘤血管生成作用；能抑制多種腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[12]，主要生物學(xué)活性為降低腫瘤細(xì)胞有絲分裂能力，誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)；還具有逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥[13]；并且欖香烯有增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞免疫原性、促進(jìn)紅細(xì)胞免疫功能、提高負(fù)瘤機(jī)體的免疫功能的抗腫瘤免疫機(jī)制[14]。除此，欖香烯還能直接作用于細(xì)胞膜，使腫瘤細(xì)胞破裂，可以改變和增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性，誘發(fā)和促進(jìn)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)，還參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)，提高抗腫瘤效果[15]。本研究觀察結(jié)果顯示，欖香烯注射液與化療藥物聯(lián)合使用可以提高肺癌術(shù)后化療的療效。

靜脈滴注順鉑注射液+注射用鹽酸吉西他濱的化療引起的毒副反應(yīng)，會(huì)給患者帶來(lái)不適甚至是停藥，引起化療效果的降低，如在用藥過(guò)程嚴(yán)密觀察不良反應(yīng)癥狀，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，加強(qiáng)對(duì)不良反應(yīng)的預(yù)防及處理，盡可能減少和減輕不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量。

通過(guò)本文的研究，結(jié)果表明欖香烯注射液可以提高肺癌術(shù)后化療的療效，并且減輕化療的毒副反應(yīng)；肺癌術(shù)后化療患者毒副反應(yīng)處理得當(dāng)，可以減輕患者的痛苦，保證患者化療計(jì)劃的順利進(jìn)行，從而提高治療效果。

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（收稿日期：2014-10-13）

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（收稿日期：2014-10-13）