陳乾，陳力，程藝

(1.四川大學華西第二醫(yī)院藥學部，成都 610041；2.四川大學華西第二醫(yī)院循證藥學中心，成都 610041；3.出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，成都 610041；4.四川省宜賓市第一人民醫(yī)院藥學部，宜賓 644000；5.重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院藥學部/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室，重慶 400014)

促性腺激素釋放激素激動劑 (GnRH-a) 是人工合成的促性腺激素釋放激素 (GnRH) 衍生物，作用強，半衰期長，給藥初期可以刺激促性腺激素的釋放，持續(xù)給藥使垂體 GnRH 受體脫敏或下調(diào)，抑制促性腺激素的釋放，從而抑制性腺功能[1]；臨床廣泛應用于輔助生殖領域[2]以及子宮內(nèi)膜異位癥、子宮平滑肌瘤、乳腺癌、前列腺癌、中樞性性早熟等性激素依賴性疾病[3-4]。其中，戈舍瑞林、亮丙瑞林是臨床常用GnRH-a類藥物，目前均已在國內(nèi)上市，且仍有多項多劑型和規(guī)格的產(chǎn)品正處于臨床試驗階段，其較為明顯的不良反應主要與低雌激素血癥相關的癥狀，用藥后患者可提前出現(xiàn)絕經(jīng)期癥狀，包括潮熱、盜汗、煩躁、失眠、情緒不穩(wěn)定、陰道干燥、性欲減退、關節(jié)疼痛以及骨質(zhì)疏松等。目前國內(nèi)已有關于亮丙瑞林和戈舍瑞林不良反應的一些臨床觀察，但筆者尚未見關于亮丙瑞林和戈舍瑞林不良反應信號(advers drug reaction signals，ADR signals)的系統(tǒng)分析[5-6]；且由于臨床試驗的局限性，如樣本量小、試驗對象準入標準嚴格和隨訪時間有限等，臨床試驗數(shù)據(jù)可能無法全面反映ADR信息。因此，筆者應用數(shù)據(jù)挖掘方法對亮丙瑞林和戈舍瑞林在上市后真實世界中的ADR信號進行檢測和比較，以期為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 本研究數(shù)據(jù)來源于美國食品藥品管理局(FDA)不良事件報告系統(tǒng)(FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS)。FAERS數(shù)據(jù)報告者為醫(yī)務工作者或用藥患者，其數(shù)據(jù)庫報告的不良反應信息來自自發(fā)呈報，主要收集發(fā)生在美國境內(nèi)外用藥相關的自發(fā)性安全報告及上市后臨床研究報告。FAERS數(shù)據(jù)庫自2004年開始對外公開，其數(shù)據(jù)通常每季度進行更新。本研究主要提取FAERS數(shù)據(jù)庫中2009年第1季度至2019年第1季度共41個季度亮丙瑞林和戈舍瑞林的ADR報告；排除重復報告后，共得到“首要懷疑藥物”的相關報告33 166 415例，從中分別篩選出用藥名稱為亮丙瑞林、戈舍瑞林且為首要懷疑藥物的報告分別為2 276，7 548例。

1.2方法 比例失衡法(measures of dispropor-tionality)在目前國內(nèi)外ADR信號檢測的數(shù)據(jù)挖掘中應用廣泛，其原理是將目標藥物-事件的出現(xiàn)頻率與背景頻率的差異進行比較，即在一個包含所有藥物事件報告的數(shù)據(jù)庫中，當目標藥物事件組合(drug event combination，DEC)的出現(xiàn)頻率明顯高于整個數(shù)據(jù)庫的背景頻率，并且達到設定的閾值，就認為產(chǎn)生一個信號(signal)[7]。本次研究使用比例失衡法中報告比值比法(reporting odds ratio，ROR)與比例報告比值法(proportional reporting ratio，PRR)，兩種方法具有計算簡單、能估計相對危險度、減少由于對照組選擇所帶來的偏倚、計算結果一致性好的特點[8]。比例失衡法均采用四格表，再利用對應的公式進行不同方式計算出ROR值和PRR值，該值數(shù)值越大，信號就越強，說明目標藥物與目標ADR之間統(tǒng)計學聯(lián)系越強，見表1。

表1 比例失衡法所用四格表

PRR=[a/(a+b)]/[c/(c+d)]；

1.3數(shù)據(jù)處理 源于自發(fā)呈報系統(tǒng)的ADR描述用語具有多樣性，因此需要使用特定的術語集或字典將其重新編碼能使原本復雜多樣的ADR描述用語標準化，以便研究統(tǒng)計。本研究使用WHO藥品不良反應術語集對報告中的ADR描述用語進行標準化，主要應用的術語有系統(tǒng)器官分類(system organclass，SOC)和PT，其中SOC為ADR的分類，PT為ADR的標準名稱。

將表格中PT 欄含義相同的報告整理為WHO藥品不良反應術語集中的標準寫法以免在后續(xù)進行統(tǒng)計時出現(xiàn)相同項目重復統(tǒng)計的錯誤。數(shù)據(jù)標準化將不規(guī)范的習慣用語轉(zhuǎn)化成標準化信息，為數(shù)據(jù)利用如信號檢測和數(shù)據(jù)挖掘提供了基礎[9]。

因為PT值較大，所以進行2次篩選。篩選出報告數(shù)>3的PT，整理出四格表中各值。通過ROR法與PRR法分別計算相應ROR值、PRR值及各自的95%CI下限。ROR法出現(xiàn)信號的判別方式為：若報告例數(shù)>3，ROR 95%CI的下限>1，則提示生成一個信號。PRR法出現(xiàn)信號的判別方式為：若報告例數(shù)>3，PRR值>2，PRR 95%CI的下限>1，則提示生成一個信號。

2 結果

2.1ADR發(fā)生頻次結果 將篩選出的PT用ROR法和PRR法進行計算后，共得到亮丙瑞林ADR信號75個，戈舍瑞林ADR信號173個，其中ROR法和PRR法信號均重合；經(jīng)過剔除非用藥因素(如手術、放射治療、管理問題等)或原發(fā)疾病引起的ADR，并對相同ADR進行合并，最終得到亮丙瑞林ADR信號52個，戈舍瑞林ADR信號100個。

將最終得到ADR信號按照發(fā)生頻次降序排列，其中，亮丙瑞林報告前10位依次為：熱潮紅、骨折、注射部位硬結、發(fā)熱、間質(zhì)性肺疾病、肺炎、心力衰竭、注射部位反應、體質(zhì)量增加、消瘦(表2)；戈舍瑞林報告前10位依次為熱潮紅、間質(zhì)性肺疾病、注射部位血腫、跌倒發(fā)作、關節(jié)痛、乏力、骨折、體質(zhì)量增加、肌無力、注射部位出血(表3)?？梢钥闯?，兩藥發(fā)生頻次前10位中共同的ADR信號包括：熱潮紅、骨折、注射部位損害、間質(zhì)性肺疾病以及體質(zhì)量增加。

2.2ADR信號強度檢測結果 將篩選出亮丙瑞林和戈舍瑞林的ADR信號按ROR值95%CI(ROR)降序排序，其中，亮丙瑞林ADR信號中信號強度極強的前10位依次是消瘦、細菌性結膜炎、非傳染性膀胱炎、肺門淋巴結腫大、腰圍增加、注射部位肉芽腫、血睪酮升高、縱隔淋巴結腫大、變應性肺泡炎及卵巢過度刺激綜合征(表4)；戈舍瑞林ADR信號中信號強度極強的前十位依次是垂體出血、垂體增大、雌二醇升高、推理能力障礙、變異型心絞痛、血管損傷、拔毛癖、垂體腫瘤良性、腰圍增加及性腺功能減退(表5)。

2.3ADR信號累及系統(tǒng)器官 將篩選出的ADR信號按累及器官/系統(tǒng)進行分類統(tǒng)計，由表6可見，亮丙瑞林共累及17個器官/系統(tǒng)，主要集中于中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害、代謝和營養(yǎng)障礙、用藥部位損害、呼吸系統(tǒng)損害、女性生殖系統(tǒng)損害等。戈舍瑞林共累及21個器官/系統(tǒng)，主要集中于中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害、代謝和營養(yǎng)障礙、女性生殖系統(tǒng)損害、內(nèi)分泌紊亂、神經(jīng)紊亂、肌肉骨骼系統(tǒng)損害等。其中，在戈舍瑞林共累及的神經(jīng)紊亂、胃腸系統(tǒng)損害、心率及心律紊亂、聽覺和前庭功能損害、男性生殖系統(tǒng)損害等5個器官/系統(tǒng)中，未檢測到亮丙瑞林的ADR信號；在亮丙瑞林累及的白細胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中，未檢測到戈舍瑞林的ADR信號。

表2 亮丙瑞林ADR信號報告頻次(按降序排列)

表3 戈舍瑞林ADR信號報告頻次(按降序排列)

續(xù)表3 戈舍瑞林ADR信號報告頻次(按降序排列)

表4 亮丙瑞林的ADR信號的強度(按ROR降序排列)

3 討論

3.1ADR信號分析 本研究所得到的亮丙瑞林和戈舍瑞林ADR信號與已知的安全性信息基本一致，主要導致全身性、用藥部位、呼吸系統(tǒng)、代謝和營養(yǎng)、肌肉骨骼系統(tǒng)、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)等方面的損害，包括熱潮紅、骨折、骨質(zhì)疏松癥、注射部位損害、間質(zhì)性肺疾病、腰圍增加、體質(zhì)量增加、情緒波動等，此部分兩者共同的ADR很可能與此類藥物引起的低雌激素血癥有關，并且這些ADR與藥品說明書收錄基本相同，說明本研究具有一定的可信度。針對引起的低雌激素相關癥狀，可考慮采用反向添加療法，即通過添加小劑量雌激素作為一種預防措施，用于消除由攝入GnRH激動劑引起的低雌激素癥狀，而不會影響抗激素療法的有效性[10-14]。

表5 戈舍瑞林的ADR信號的強度(按ROR降序排列)

續(xù)表5 戈舍瑞林的ADR信號的強度(按ROR降序排列)

表6 亮丙瑞林和戈舍瑞林的ADR信號累及系統(tǒng)器官比較

續(xù)表6 亮丙瑞林和戈舍瑞林的ADR信號累及系統(tǒng)器官比較

但兩藥ADR也各有不同之處，例如，在神經(jīng)紊亂、胃腸系統(tǒng)損害、心率及心律紊亂、聽覺和前庭功能損害、男性生殖系統(tǒng)損害等5個器官/系統(tǒng)中僅挖掘到戈舍瑞林的ADR信號，而未發(fā)現(xiàn)亮丙瑞林相關的信號，提示若存在這些系統(tǒng)疾病的患者應謹慎使用戈舍瑞林，尤其是存在神經(jīng)紊亂的患者；在白細胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中，僅挖掘到亮丙瑞林的ADR信號，提示若存在此系統(tǒng)疾病如肺門淋巴結腫大、縱隔淋巴結腫大的患者應謹慎使用亮丙瑞林，注意個體化給藥。

本研究也發(fā)現(xiàn)藥品說明書收錄不全之處。例如，對比亮丙瑞林說明書與本研究中亮丙瑞林信號強度排前 50位ADR可以發(fā)現(xiàn)，本研究所檢測到的亮丙瑞林可能引起視覺損害及心臟損害的ADR信號，如細菌性結膜炎、瞼腺炎、心瓣膜關閉不全、心肌病等，其余還包括腰圍增加、子宮息肉、脂肪肝、月經(jīng)過多、多器官衰竭、譫妄等ADR信號，均是說明書未提及的，提示臨床使用亮丙瑞林時應對既往有眼部疾病和心臟疾病病史的患者謹慎使用。對比戈舍瑞林說明書與本研究中戈舍瑞林信號強度排前 50位的 ADR可以發(fā)現(xiàn)，本研究所檢測到戈舍瑞林可引起垂體增大、腰圍增加、子宮附件疼痛、聽覺過敏、耳部不適、頸動脈狹窄、冠狀動脈狹窄、腎痛、心肌病、帕金森病、血液堿性磷酸酶增加、視野缺損的ADR信號，均未收錄于其說明書中。

另外，本文在篩選時，有部分較強ADR信號，如死亡、腫瘤轉(zhuǎn)移、疾病進展、子宮內(nèi)膜異位癥等，考慮到亮丙瑞林及戈舍瑞林可用于前列腺癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥等患者，可能是原發(fā)疾病的影響，故未納入本研究的結果及討論范圍；但需引起重視的是，癌癥患者使用亮丙瑞林及戈舍瑞林進行內(nèi)分泌輔助治療時，可能出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤進展等ADR。但由于惡性腫瘤具有局部浸潤和向遠處轉(zhuǎn)移的特點，不能僅憑藥品ADR信號判斷腫瘤轉(zhuǎn)移與腫瘤進展是否因使用亮丙瑞林及戈舍瑞林引起。

3.2研究方法的優(yōu)點與缺陷 傳統(tǒng)說明書收錄的ADR，是在一個理想情況下通過病例對照研究、隊列研究等臨床研究得到，由于存在受試者有嚴格的納入條件、研究樣本量少、治療時間有限和難以發(fā)現(xiàn)罕見ADR等缺點，上市前臨床試驗難以獲取各藥品完整的安全性信息，而上市后ADR信號檢測可以部分彌補上述缺點。本研究正是通過對大量ADR自發(fā)上報數(shù)據(jù)庫進行信號挖掘，更能反映出藥品上市后的安全性，對減少患者ADR的發(fā)生具有重要意義。但是需要注意的是，F(xiàn)ARES數(shù)據(jù)庫本身具有一定的局限性：在人種方面，F(xiàn)AERS源于歐美人群的數(shù)據(jù)為主，存在人種差異，故使用FAERS數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)不一定能夠真實反映中國用藥人群的ADR發(fā)生情況；其次，F(xiàn)AERS是不良事件報告庫，其事件的發(fā)生缺乏與藥品的相關性評價；同時，F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)庫屬于自發(fā)呈報系統(tǒng)，其中部分ADR報告可能帶有隨意性和偏倚，低報漏報、內(nèi)容不完整性等也會對結果造成影響[15]。

ROR和PRR法具有計算簡單、能估計相對危險度、減少由于對照組選擇所帶來的偏倚、計算結果一致性好的特點[16]。但這兩種方法靈敏度較高，ADR信號數(shù)目多，樣本量大時容易出現(xiàn)假陽性信號[15]。另外，雖然比例失衡法計算所得到的ADR信號表示目標藥物與目標ADR在統(tǒng)計學上有關聯(lián)，但并不能代表目標藥物與目標ADR在生物學上有必然的因果聯(lián)系[17]，其關聯(lián)性還需進行臨床研究以進一步觀察評估加以證實。

本研究通過使用ROR和PRR法挖掘亮丙瑞林和戈舍瑞林潛在的ADR信號，并進行對比，發(fā)現(xiàn)亮丙瑞林和戈舍瑞林導致的ADR主要包括全身性損害、用藥部位損害、呼吸系統(tǒng)損害、代謝和營養(yǎng)障礙及肌肉骨骼系統(tǒng)損害ADR，亮丙瑞林較為特異的ADR有肺門淋巴結腫大、縱隔淋巴結腫大；戈舍瑞林較為特異的ADR有拔毛癖、失眠型睡眠障礙、恐慌癥、胃擴張及聽覺過敏，提示臨床在使用兩藥時應該注意有相應病史的患者，注意個體化給藥。 通過挖掘FAERS數(shù)據(jù)庫中有關亮丙瑞林和戈舍瑞林的ADR信號，以期為臨床用藥提供更加真實安全的證據(jù)。