董斌春，王 路，雷淇松，李文玉，王曉紅，楊 鑫，宋春伶

腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(adrenoleukodystrophy.，ALD)是一種常見的過氧化物酶體病，也是一組X 連鎖隱性遺傳代謝病，以大腦白質(zhì)進行性髓鞘脫失和腎上腺皮質(zhì)功能不全為臨床特征。1923 年由Siemerling 和Crentzfeldt 首次報道，1970年Blaw 首次提出這一疾病名稱［1］。該病有兩種遺傳方式:(1)兒童或青年期發(fā)病為X 性連鎖隱性遺傳，突變基因定位在Xq28;(2)新生兒型為常染色體隱性遺傳。本病是由于溶酶體過氧化物酶的遺傳缺陷，體內(nèi)多種氧化酶活力缺乏，導(dǎo)致細胞過氧化物酶體對飽和極長鏈脂肪酸(VLCFA)的β-氧化發(fā)生障礙，引起VLCFA(主要是C23-C30 脂肪酸尤其是C26)在血漿和組織中異常堆積。本病較為罕見，主要以聽覺和視覺功能損害、智能減退及行為異常和運動障礙為主要表現(xiàn)［2］。

1 病例資料

患者男性，49 歲。記憶力減退6 m，加重2 m 入院。入院前6 m 出現(xiàn)記憶力下降，未治療。近2 m 記憶力減退進行性加重，表現(xiàn)為對剛發(fā)生的事、剛說過的話不能記憶，對年代久遠的事記憶相對清楚，情緒激動。1 m 前門診治療，給予舒血寧、腦蛋白水解物靜點，口服尼麥角林(晚1 片/d)后癥狀有所緩解，為求進一步明確診治來我院門診，以“癡呆”收入院。病程中無發(fā)熱，右耳聾，左耳聽力下降，無吞咽困難、飲水嗆咳，無視物旋轉(zhuǎn)、視物不清，無意識障礙，無肢體活動不靈、肢體抽搐。排尿正常。否認家族遺傳史。入院查體:血壓120/80 mmHg，神志清晰，言語流利，心肺部查體未見異常。定向力、記憶力、計算力差。雙側(cè)瞳孔等大、同圓，直徑約3.0 mm，對光反射正常，四肢肌張力及肌力正常，右側(cè)掌頜反射陽性，共濟失調(diào)，余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見陽性體征。輔助檢查:血常規(guī):紅細胞計數(shù)4.29×1012/L(參考值4.30～5.812/L)，血小板計數(shù)368.0×109/L(參考值125.0～350.0×109/L)，平均血小板體積6.7 fl(參考值7.0～11.0 fl)，其余均在正常范圍內(nèi)。頭部MRI:腦干、雙側(cè)小腦半球、雙側(cè)側(cè)腦室后角旁可見斑片狀長T1長T2信號，腦室、腦池系統(tǒng)未見異常信號。中線結(jié)構(gòu)居中(見圖1)。醛固酮測定(臥位)63.80 pg/mI(參考值59.5～173.9 pg/mI);醛固酮測定(立位)90.21 pg/mI(參考值65.2～259.7pg/mI);血清皮質(zhì)醇測定(5 點～7 點)125.50 ng/ml(參考值66～268 ng/ml);血清皮質(zhì)醇測定(15 點～17 點)77.06 ng/ml(參考值22～154 ng/ml);血清促腎上腺皮質(zhì)激素55.10 pg/mL(參考值0.10～46 pg/ml)。腎上腺CT:左側(cè)腎上腺結(jié)合部增粗，右側(cè)腎上腺大小、形態(tài)未見明顯異常(見圖2)。眼科會診記錄:視力檢查R0.8，L0.8，查體雙眼未見明顯異常。代謝腦病六項(2014-03-03，北京協(xié)和醫(yī)院):白細胞中:芳基硫酸酯酶A172.0 nmol/17 h/mgPr(參考值134.1～325.1 h/mgPr)，半乳糖腦苷脂酶42.6 nmol/17 h/mgPr(參考值19.0～68.2 h/mgPr)，β-半乳糖苷酶209.8 nmol/h/mgPr(參考值88～220 h/mgPr)，氨基已糖苷酶A126.9 nmol/h/mgPr(參考值99.1～240.5 h/mgPr)，氨基已糖苷酶(A+B)1328.7 nmol/h/mg-Pr(參考值1100～3200 h/mgPr)，α-半乳糖苷酶47.1 nmol/h/mgPr(參考值29.0～64.4 h/mgPr)，均正常。飽和極長鏈脂肪酸(2014-03-03，北京協(xié)和醫(yī)院):二十二煥酸37.18 mg/L(參考值11.52～28.18 mg/L)，二十四煥酸47.23 mg/L(參考值10.68～28.72 mg/L)，二十六煥酸1.23 mg/L(參考值0～0.5 mg/L)，C24/C22 1.27(參考值0～1.24)，C26/C22 0.03(參考值0～0.02)，均增高。入院診斷:腎上腺腦蛋白營養(yǎng)不良。目前本病治療無特效方法，限制攝入長鏈飽和脂肪酸以及腎上腺皮質(zhì)激素代替治療，能緩解部分癥狀，但對神經(jīng)系統(tǒng)損傷無效?；颊呷朐汉蠼o予改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)、激素及對癥治療。

2 討論

ALD 的臨床表現(xiàn)多樣，患者幾乎均為男性，男性新生兒中患病率為1/20000。女性攜帶者率約為1/14000［3］。女性雜合子中有15%～20%的患者有神經(jīng)功能缺損，主要表現(xiàn)為脊髓受累或輕度錐體束征及排尿障礙［4］;美國約50%的女性攜帶者在40 歲以后逐漸出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，以脊髓神經(jīng)病變?yōu)橹鳎?］。臨床癥狀最初表現(xiàn)為行為、聽力、講話、書寫、記憶、步態(tài)、腎上腺皮質(zhì)功能不全等方面的異常，隨著病情的進展可出現(xiàn)低血壓、認知功能的減退、運動功能障礙、抽搐及吞咽困難。Moser 根據(jù)發(fā)病年齡、受累部位、進展速度等，將其分為6 型［6］。伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者發(fā)病的類型主要是兒童腦型、青少年腦型、成人腦型、腎上腺脊髓神經(jīng)病型(AMN)、單程Addison 病型、無癥狀型。本例為成人型。最常見的類型為兒童腦型多見，首發(fā)癥狀以視力、聽力下降最常見。兒童腦病多慢性起病，進行性發(fā)展，表現(xiàn)為智力下降、肢體癱瘓、言語不清、共濟失調(diào)、聽力下降、中樞性面癱等腦病受損癥狀，發(fā)病前生長正常，無繼發(fā)腦白質(zhì)損害的原因，因此易被誤診為多動癥、運動神經(jīng)元疾病等［7］。而典型的ALD病例出現(xiàn)大腦白質(zhì)損害和腎上腺功能低下的兩類癥狀，如血漿中極長鏈脂肪酸含量顯著升高者即可確診。如臨床診斷不典型，缺乏腎上腺皮質(zhì)功能減低的表現(xiàn)，或生化檢測不肯定者必要時需要腦活檢來確定。應(yīng)用皮膚成纖維細胞或羊膜細胞的培養(yǎng)后，再檢測極長鏈脂肪酸含量，也可檢出基因攜帶者或作產(chǎn)前診斷。

ALD 診斷依據(jù):(1)神經(jīng)、精神癥狀為主，伴皮膚色素沉著;(2)頭部MRI:額、頂、枕葉，雙側(cè)半卵圓中心，側(cè)腦室周圍可見斑片狀稍長T1，長T2異常信號灶，對稱性分布;(3)血ACTH 大于正常值2 倍，血皮質(zhì)醇未明顯升高，提示為原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退，而腎上腺彩超等陰性結(jié)果除外腎上腺結(jié)核或自身免疫所致;(4)血漿中極長鏈脂肪酸含量顯著升高者即可確診;(5)血清或皮膚培養(yǎng)成纖維細胞中VLCFA 水平高于正常具有診斷價值;(6)基因檢測有助于發(fā)現(xiàn)無癥狀患者和致病基因的攜帶者。

綜上所述，本例以原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退和神經(jīng)系統(tǒng)功能異常為典型臨床表現(xiàn)。本病預(yù)后差，一般發(fā)病至死亡不超過9 y。而對于改善臨床癥狀，持久提高認知功能，延緩病情惡化，目前正在積極探索中。

圖1 腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良頭部MRI 檢查所見

圖2 腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良腎上腺CT 檢查所見

［1］宋曉南，林世和，趙節(jié)緒.孿生兄弟患腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的臨床、影像學(xué)和病理特征［J］.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2006，1(5):325-354.

［2］宋建波，劉起旺.腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良研究進展［J］.國外醫(yī)學(xué)臨床放射學(xué)分冊，2005，28:(6)377-380.

［3］Bezman L，Mnser AB，Raymod BG，et al.Adrennlenkodystrophy;incidence，new mutation rate rate，and results of extended family screning［J］.Ann Nenrol，2001，49(4):512-517.

［4］Moser HW.Handbook of Cinical Nenrolegy［M］.Amsterdam:Elsevier，1996.447-483.

［5］Moser HW，Malmood A，Raymond GV.X-linked adrenolenkodystrophy［J］.Nat Clin Praet Neurol，2007，3(3):104-151.

［6］Moser HW，Raymond GV，Dubey PA.X-linked adrenolenkodystrophy［M］.New York:MeGraw-Hill，2001.3257-3301.

［7］Moser HW，Raymond GV，Dubey P.Adernolenkodystrophy:new apprnaches to a neurodegenerative disease［J］.JAMA，2005，294(24):3131-3134.