綦 崢，于 淼，鄒 翔，曲中原，季宇彬

(1. 哈爾濱商業(yè)大學(xué) 生命科學(xué)與環(huán)境科學(xué)研究中心，哈爾濱 150076；2. 哈爾濱商業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，哈爾濱 150076)

三-(2,3-二溴丙基)異氰脲酸酯的毒理學(xué)研究

綦 崢1，于 淼1，鄒 翔1，曲中原2，季宇彬1

(1. 哈爾濱商業(yè)大學(xué) 生命科學(xué)與環(huán)境科學(xué)研究中心，哈爾濱 150076；2. 哈爾濱商業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，哈爾濱 150076)

三-(2,3-二溴丙基)異氰脲酸酯(TBC)是近年來(lái)新出現(xiàn)的一種阻燃劑.在國(guó)外廣泛用于聚烯烴、聚氨酯、聚苯乙烯、不飽和聚酯等塑料、多種橡膠和纖維的阻燃.近年來(lái)對(duì)其合成方法，環(huán)境內(nèi)的檢測(cè)方法國(guó)內(nèi)外的研究報(bào)道很多，但是對(duì)于TBC的毒理學(xué)研究卻少有報(bào)道.綜述了TBC的國(guó)內(nèi)外毒理學(xué)研究進(jìn)展，以為其進(jìn)一步研究奠定基礎(chǔ).研究證實(shí)對(duì)藻類具有生物蓄積性，對(duì)斑馬魚的鰓，肝，腸，性腺，魚鰾均具有毒性，對(duì)小鼠和大鼠的肝臟，肺，脾，腎等器官有不同程度的傷害，但是是否對(duì)其他臟器也有傷害，以及TBC作用機(jī)理仍然不明確.

三-(2,3-二溴丙基)異氰脲酸酯；毒理學(xué)； 阻燃劑

斯德哥爾摩公約對(duì)全氟辛基磺酸類物質(zhì)除了特定豁免用途和可接受用途，規(guī)定一些發(fā)展中國(guó)家在一定時(shí)間后禁止使用.與此同時(shí)，各個(gè)成員國(guó)都在積極研制新的替代品.三-(2,3-二溴丙基)異氰脲酸酯，Tris (2,3-dibromopropyl) isocyanurate(簡(jiǎn)稱TBC)是近幾年新出現(xiàn)的低毒替代產(chǎn)物，分子式：C12H15BrN3O3，分子質(zhì)量728.69，分子式如圖1所示.白色粉末狀，熔點(diǎn)≥105 ℃，是一種帶三嗪環(huán)的溴系阻燃劑，有很低的揮發(fā)性，揮發(fā)分(80 ℃2 h)≤0.3%，不溶于水，以及耐久、耐光、耐水和低毒等特性.根據(jù)其較為穩(wěn)定的化學(xué)性質(zhì)，在國(guó)外廣泛用于阻燃劑，和聚苯乙烯、聚烯烴、不飽和聚酯，聚氨酯等塑料和橡膠的合成中間體[1].早在1991年中國(guó)TBC的年總產(chǎn)量為500 t，成為產(chǎn)量?jī)H次于四澳雙酚A和十溟聯(lián)苯醚的浪化阻燃劑[2].中國(guó)于2009年首次在自然環(huán)境中檢出TBC，環(huán)境樣品檢測(cè)結(jié)果顯示其具有生物蓄積性和環(huán)境持久性污染，并通過(guò)血腦屏障富集于腦組織中[3].目前對(duì)于TBC的毒理學(xué)研究主要集中在對(duì)藻類、斑馬魚小鼠及大鼠的動(dòng)物模型上，本文將按照不同的動(dòng)物模型的毒理學(xué)研究情況進(jìn)行綜述.

圖1 TBC分子結(jié)構(gòu)

1 三-(2,3-二溴丙基)異氰脲酸酯對(duì)藻類的毒理學(xué)研究

藻類是水生食物鏈的最低端，對(duì)環(huán)境毒素的反應(yīng)比較敏感，通過(guò)藻類的生長(zhǎng)指標(biāo)變化考察環(huán)境毒素的污染情況建模已經(jīng)非常成熟[4-5].王春等人[6]的研究顯示TBC的濃度與微擬球藻的密度及葉綠素的濃度呈正比，并出現(xiàn)劑量效應(yīng)關(guān)系，Wang Ling等人[7]在研究中發(fā)現(xiàn)TBC的濃度與微擬球藻的psaA基因表達(dá)水平成反比.藻類是評(píng)估環(huán)境毒素對(duì)生態(tài)影響最為直接的水生生物，TBC可對(duì)微擬球藻產(chǎn)生一定的毒理作用，引起生態(tài)變化，具有生態(tài)蓄積性，為以下斑馬魚和鼠類動(dòng)物模型做了前期研究基礎(chǔ).

2 三-(2,3-二溴丙基)異氰脲酸酯對(duì)斑馬魚的毒理學(xué)研究

斑馬魚是近年來(lái)評(píng)估環(huán)境毒素較為常用的模型，因其生長(zhǎng)期短，養(yǎng)殖方便，產(chǎn)卵呈透明便于觀察而常常應(yīng)用與環(huán)境毒素的初期評(píng)估，而且斑馬魚的動(dòng)物建模十分成型，因此TBC的初期毒理學(xué)研究也應(yīng)用了斑馬魚作為動(dòng)物模型.斑馬魚屬于硬骨魚類，按照硬骨魚類的評(píng)價(jià)方法，斑馬魚的健康情況指標(biāo)包括體長(zhǎng)、體重及肥滿度指數(shù)[8-9]，Brion 和 Vanderven等[10-11]的研究顯示250 ng/L的17β-雌二醇( E2)對(duì)斑馬魚體長(zhǎng)、體重和肥滿度沒(méi)有影響, 而張續(xù)等人[12]用雄性斑馬魚開(kāi)展了TBC 和E2的復(fù)合暴露實(shí)驗(yàn)來(lái)討論TBC毒理作用機(jī)制時(shí)，發(fā)現(xiàn)10 μg/L的E2導(dǎo)致了雄性成年斑馬魚的肥胖指數(shù)顯著升高，而TBC和E2復(fù)合暴露組雄性成年斑馬魚的肥滿度比E2單獨(dú)染毒組的肥滿度低，因此考慮可能TBC抑制了E2的作用.與此同時(shí)，TBC成年斑馬魚肝臟中卵黃蛋白原(vitellogenin, VTG)基因的表達(dá)有顯著抑制，證明TBC具有潛在的內(nèi)分泌干擾效應(yīng)[13].

在TBC作用靶器官的研究中，張續(xù)等人[14]的研究發(fā)現(xiàn)TBC能導(dǎo)致成年斑馬魚的鰓、肝、腸和性腺發(fā)生病變，黎娟等[15]對(duì)斑馬魚幼體進(jìn)行了 TBC暴露實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示TBC的暴露降低了魚螺面積，暴露時(shí)間為72～96 hpf時(shí)導(dǎo)致斑馬魚幼體的魚鰾發(fā)育缺陷.Ruan等人[16]將HepG2肝癌細(xì)胞暴露在10 mg/mL的TBC溶液中，結(jié)果細(xì)胞的活力等沒(méi)有明顯的毒理效應(yīng).Fushimi和Shi等人[17-18]發(fā)現(xiàn)PFOS和17β-雌二醇(E2)會(huì)引起斑馬魚的尾部和脊柱彎曲，體位異常下顎畸形等典型致畸效應(yīng).邵潘柱等人[19]參照上述PFOS的研究方法，發(fā)現(xiàn)TBC有和PFOS類似的致畸效應(yīng)，TBC與E2復(fù)合暴露對(duì)胚胎的毒性效應(yīng)有拮抗效應(yīng)，TBC削弱了E2對(duì)斑馬魚胚胎孵化的抑制作用和致死效應(yīng)，因此判斷TBC的潛在內(nèi)分泌干擾效應(yīng)為雌激素效應(yīng).

TBC對(duì)斑馬魚的毒理學(xué)研究證實(shí)，TBC對(duì)斑馬魚的鰓、肝、腸、性腺、魚鰾均具有毒性，而且對(duì)E2有拮抗性，抑制了VTG蛋白表達(dá)，具有潛在的內(nèi)分泌干擾效應(yīng).

3 三-(2,3-二溴丙基)異氰脲酸酯對(duì)大鼠小鼠的毒理學(xué)研究

小鼠與大鼠動(dòng)物模型是毒理學(xué)試驗(yàn)中常用的哺乳動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，其生物行為更接近人類，并可通過(guò)毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)找到毒性作用的靶器官.黎娟[20]用BALB/c小鼠進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，研究表明TBC以0、2、10、50 mg/kg的染毒劑量4周后，小鼠的肝臟出現(xiàn)點(diǎn)狀壞死，氣球樣變性.同時(shí)血清生化指標(biāo)ALT、GLU和TG均發(fā)生顯著改變，肝臟中與凋亡相關(guān)的基因p53表達(dá)量顯著上調(diào).與此同時(shí)肺部的病理學(xué)觀察顯示肺組織中肺泡上皮細(xì)胞損傷、支氣管阻塞,線粒體腫脹，并有炎細(xì)胞浸潤(rùn)，肺泡間隔增厚.在透射電鏡下觀察肝臟細(xì)胞和肺細(xì)胞損傷，且細(xì)胞中的線粒體腫脹.

另有報(bào)道，TBC以50 mg/kg/d的劑量對(duì)Wista大鼠染毒4周后，血清中雌二醇水平明顯下降，肺組織出現(xiàn)纖維化，血管出現(xiàn)擴(kuò)張，脾和腎臟均出現(xiàn)不同程度的充血和炎癥[21].目前的研究顯示TBC對(duì)小鼠和大鼠的肝臟、肺、脾、腎等器官有不同程度的傷害.

4 結(jié) 語(yǔ)

雖然目前已經(jīng)證實(shí)TBC對(duì)斑馬魚的內(nèi)分泌有干擾效應(yīng)，但是其作用機(jī)理仍然不明確，在對(duì)小鼠和大鼠的動(dòng)物模型研究中，對(duì)TBC的作用靶器官有所闡述，但是作用機(jī)理有待研究，TBC的毒理學(xué)研究資料尚不完整，有待進(jìn)一步的深入研究.

[1] 雄孝勇. 微膠囊化 TBC 阻燃劑及其應(yīng)用[J]. 阻燃材料與技術(shù), 1999, 3: 1-3.

[2] CAO J. The developmental trend of plastics additives [J]. China Chem. Ind., 1996, 8: 48-50.

[3] RUAN T, WANG Y W, WANG C,etal. Identification and evaluation of a novel heterocyclic brominated flame retardant tris (2,3-dibromopropyl) isocyanurate in environmental matrices near a manufacturing plant in southern China [J]. Environ Sci Technol, 2009, 43(9): 3080-3086.

[4] WU X L, LIU R Y, LI H X,etal. Effects of triclosan on the growth of Chlorella spp [J]. Marine Science Bulletin, 2009, 28(3): 117-120.

[5] CHEN H, LAO Y M, JIANG J G,etal. Effects of salinities on the gene expression of a (NAD+)-dependent glycero3-phosphate dehydrogenase in Dunaliella salina [J]. Science of the Total Environment, 2011, 409(7): 1291-1297.

[6] 王 春. 三-( 2，3-二溴丙基) 異氰酸酯對(duì)微擬球藻毒性效應(yīng)研究 [D]. 青島: 青島大學(xué), 2014.

[7] WANG L, WANG C, ZHENG M G,etal. Influence of tris (2,3-dibromopropyl) isocyanurate on the rxpression of photosynthesis genes of nannochloropsis sp [J]. Gene, 2014, 540(1): 68-70.

[8] DENG J, LIU C, YU L,etal. Chronic exposure to environmental levels of tribromophenol impairs zebrafish reproduction [J]. Toxicol Appl Pharmacol, 2010, 243(1): 87-95.

[9] KUIPER R V, VANDEN BRANDHO E J, LEONARDS PEG,etal. Toxicity of tetrabromobisphenol A ( TBBPA ) in zebrafish ( Danio rerio) in a partial life-cycle test [J]. Arch Toxicol, 2007, 81(1): 1-9.

[10] BRION F, TYLER C R, PALAZZI X,etal. Impacts of 17beta-estradiol, including environmentally relevant concentrations, on reproduction after exposure during embryo-larval-, juvenile-and adult-life stages in zebrafish (Danio rerio) [J]. Aquat Toxicol, 2004, 68(3): 193-217.

[11] VAN DER VEN L T,VAN DEN BRANDHOF E J, VOS J H,etal. Effects of the estrogen agonist 17β-estradiol and antagonist tamoxifen in a partial life-cycle assay with zebrafish (Danio rerio) [J]. Environ Toxicol Chem, 2007, 26(1): 92-99.

[12] 張 續(xù), 黎 娟, 劉雅思, 等. 三-( 2，3-二溴丙基) 異氰脲酸酯和 17β-雌二醇復(fù)合暴露對(duì)雄性斑馬魚的毒性效應(yīng)[J]. 環(huán)境科學(xué)學(xué)報(bào), 2012, 32(2): 450-456.

[13] ZHANG X, LI J, CHEN M J,etal. Toxicity of the brominated flame retardant tris( 2，3-dibromopropyl) isocyanurate in zebrafish (Danio rerio) [J]. Chin Sci Bull, 2011, 56: 1-8.

[14] 張 續(xù). 溴化阻燃劑三-( 2，3-二溴丙基) 異氰脲酸酯(TBC)對(duì)斑馬魚的毒性效應(yīng)研究[D]. 武漢: 華中農(nóng)業(yè)大學(xué), 2011. 25-28.

[15] LI J, LIANG Y, ZHANG X,etal. Impaired Gas Bladder Inflation in Zebrafish Exposed to a Novel Heterocyclic Brominated Flame Retardant Tris(2,3-dibromopropyl) Isocyanurate [J]. Environmental Science and Technology Letters, 2011, 45(22): 9750-9757.

[16] RUAN T, WANG Y W. Identification and evaluation of a novel heterocyclic brominated flame retardant tris(2,3-dibromopropyl) isocyanurate in environmental matrices near a manufacturing plant in Southern China [J]. Environmental Science and Technology, 2009, 43: 3080-3086.

[17] FUSHIMI S, WADA N, NOHNO T,etal. 17β-Estradiol inhibits chondrogenesis in the skull development of zebrafish embryos [J]. Aquat Toxicol, 2009, 95: 292-298.

[18] SHI X, DU Y, LAM P K S,etal. Developmental toxicity and alteration of gene expression in zebrafish embryos exposed to PFOS [J]. Toxicol Appl Pharm, 2008, 230(1): 23-32.

[19] 邵潘柱, 楊 遲, 林金杏, 等. 三-( 2,3-二溴丙基) 異氰脲酸酯(TBC)對(duì)斑馬魚胚胎發(fā)育的毒性研究[J]. 上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)：農(nóng)業(yè)科學(xué)版, 2014, 32(4): 76-81.

[20] LI J, ZHANG X, BAOJ,etal. Toxicity of new emerging pollutant tris-(2,3-dibromopropyl) isocyanurate on BALB/c mice [J]. Journal of Applied Toxicology, 2015, 35(4): 375-382.

[21] 黎 娟. 溴化阻燃劑三-( 2,3-二溴丙基) 異氰脲酸酯(TBC)對(duì)斑馬魚胚胎、小鼠及大鼠的毒性效應(yīng)研究[M]. 武漢: 華中農(nóng)業(yè)大學(xué), 2011.

Toxicology study on Tris (2,3-dibromopropyl) isocyanurate

QI Zheng1, YU Miao1, ZOU Xiang1, QU Zhong-yuan2, JI Yu-bin1

(1. Research Center on Life Sciences and Environmental Sciences, Harbin University of commerce,Harbin 150076, China; 2. School of Pharmacy, Harbin University of commerce, Harbin 150076, China)

Tris (2, 3 - dibromopropyl) isocyanate (TBC) is a new flame retardant in recent years. TBC as a new low toxic product widely used as a flame retardant in polyolefin, polyurethane, polystyrene, unsaturated polyester, a variety of plastic, rubber and fiber. The synthesis method and environment detection method of TBC was reported a lot both at home and abroad. But the reports of TBC toxicology research were few. This paper aimed to review the toxicology of TBC both at home and abroad, the TBC was confirmed bioaccumulation on algae, and toxicology on gill, liver, intestine, gonad and swim bladders of zebrafish, also occurred liver, lung, spleen, kidney and other organ injury of mice and rats. But the TBC toxicological mechanism are still not clear.

tris(2,3-dibromopropyl) isocyanurate; toxicology; flame retardant

2015-03-07.

黑龍江省博士后落戶基金(LBH-Q14093);中國(guó)博士后基金(2013M531059);黑龍江省青年基金(QC2012C002);國(guó)家自然科學(xué)基金(81274067);國(guó)家教育部重點(diǎn)科研課題(210059);黑龍江省科技重點(diǎn)攻關(guān)項(xiàng)目(GC08C504);黑龍江省自然科學(xué)基金(D201028);黑龍江省腫瘤預(yù)防與抗腫瘤藥物研究高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放課題(CPAT-2012005).

綦 崢(1981-)，女，博士，副教授，研究方向：環(huán)境毒理學(xué).

X174

A

1672-0946(2015)04-0442-03