傅慶印　虞梅　倪娟　梅琪　徐祥勇　崔劍巍　張菁　田雨香

(上海市徐匯區(qū)大華醫(yī)院超聲科，*肝科，#檢驗(yàn)科，上海　200237)

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·論著·

肝臟橫向剪切波速度與肝纖維化指標(biāo)的相關(guān)性及其在肝硬化Child-Pugh分級(jí)中的應(yīng)用

傅慶印虞梅倪娟梅琪徐祥勇崔劍巍*張菁*田雨香#

(上海市徐匯區(qū)大華醫(yī)院超聲科，*肝科，#檢驗(yàn)科，上海200237)

摘要目的：探討聲脈沖輻射力成像(acoustic radiation force impulse，ARFI)技術(shù)測(cè)得的肝臟橫向剪切波速度(shear wave velocity，Vs)與肝纖維化指標(biāo)的相關(guān)性及在診斷肝硬化、肝硬化Child-Pugh分級(jí)中的應(yīng)用。方法： 回顧分析2013年7月—2014年7月在上海市徐匯區(qū)大華醫(yī)院就診的150例肝硬化患者及50例健康人應(yīng)用ARFI技術(shù)測(cè)得的Vs值，將150例肝硬化患者作為觀察組并按照Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為A級(jí)50例、B級(jí)50例、C級(jí)50例，將50例健康人作為對(duì)照組。所有研究對(duì)象均行血清肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)(透明質(zhì)酸、層黏蛋白、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原)的檢測(cè)，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較觀察組與對(duì)照組間測(cè)量指標(biāo)的差異；將觀察組Vs值與血清肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)值進(jìn)行Pearson直線相關(guān)分析及受試者工作特征(receiver operator characteristic，ROC)曲線分析。結(jié)果：觀察組Vs值、透明質(zhì)酸、層黏蛋白、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原值均高于對(duì)照組(P<0.01)；觀察組Vs值與透明質(zhì)酸、層黏蛋白、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原值均呈正相關(guān)(r=0.672、0.672、0.765、0.568，P<0.01)；Vs值與血清肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)在Child A級(jí)中的ROC曲線下面積分別為0.85、0.65、0.71、0.63、0.73，在Child B級(jí)中的ROC曲線下面積分別為0.93、0.83、0.86、0.84、0.80；在Child C級(jí)中的ROC曲線下面積分別為0.99、0.94、0.85、0.95、0.94。結(jié)論：Vs值為無(wú)創(chuàng)性反映肝臟彈性及硬度的指標(biāo)，與血清肝纖維化指標(biāo)具有顯著的相關(guān)性，其敏感性及特異性較血清肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)更好，可對(duì)肝硬化程度的評(píng)估做出定性分析，為臨床治療提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞聲脈沖輻射力成像技術(shù)；橫向剪切波速度；肝纖維化；肝硬化；Child-Pugh分級(jí)

肝硬化是一種常見(jiàn)的慢性進(jìn)行性肝病，按Child-Pugh分級(jí)方法可分為三級(jí)。肝硬化Child-Pugh是人工肝治療和肝移植手術(shù)病例選擇的重要依據(jù)[1]，可對(duì)肝硬化程度進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估。

肝臟穿刺活組織檢查是診斷肝硬化的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其存在創(chuàng)傷性，患者常難以接受。而彩色多普勒超聲、CT、MRI、血清肝纖維化指標(biāo)等作為判斷肝硬化程度的非創(chuàng)傷性檢查手段[2-3]，廣泛應(yīng)用于臨床中。聲脈沖輻射力成像(acoustic radiation force impulse，ARFI)作為定量評(píng)估臟器彈性程度的診斷技術(shù)近年來(lái)已被廣泛應(yīng)用于臨床。本研究以病理組織學(xué)為標(biāo)準(zhǔn)，比較ARFI技術(shù)測(cè)得的肝臟橫向剪切波速度(shear wave velocity，Vs)值與血清肝纖維化指標(biāo)的相關(guān)性，探討兩者聯(lián)合在評(píng)估肝硬化分級(jí)中的價(jià)值。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2013年7月—2014年7月在上海市徐匯區(qū)大華醫(yī)院就診的肝硬化患者150例作為觀察組，其中男性96例，女性54例；年齡41～85歲，平均年齡(58±9)歲。150例患者均依據(jù)CT、MRI、生化檢查、肝臟穿刺活組織檢查結(jié)果及臨床表現(xiàn)等明確診斷，并排除肝癌及其它惡性病變。根據(jù)Child-Pugh肝功能分級(jí)積分法，按照血清白蛋白、總膽紅素、凝血酶原時(shí)間、腹水、肝性腦病情況進(jìn)行評(píng)分，分為A、B、C三級(jí)，各50例。另選擇50例無(wú)肝臟病變、肝功能正常的健康體檢者作為對(duì)照組，其中男性24例，女性26例，年齡40～80歲，平均年齡(56±10)歲。各組年齡、性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法選用德國(guó)西門(mén)子Acuson S2000超聲成像系統(tǒng)，配有ARFI成像技術(shù)軟件。檢查時(shí)使用4C1凸陣探頭，頻率1.5～4.0 MHz。所有研究對(duì)象均選擇肝右前葉進(jìn)行ARFI檢查。檢查時(shí)囑被檢者屏氣，選擇感興趣區(qū)并距探頭表面4～5 cm，避開(kāi)管道結(jié)構(gòu)的肝實(shí)質(zhì),測(cè)量5次肝臟Vs，取平均值(單位為m/s)。采用時(shí)間分辨熒光免疫分析法測(cè)定透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)、層黏蛋白(laminin，LN)、Ⅲ型前膠原(procollagen peptide Ⅲ，PCⅢ)、Ⅳ型膠原(collagen type Ⅳ，Ⅳ-C)。抽取研究對(duì)象晨起空腹靜脈血5 mL，將血標(biāo)本在室溫靜置約30 min，然后離心分離，將血清置于EP管內(nèi)，在-70 ℃條件下保存?zhèn)溆茫话锤髟噭┖姓f(shuō)明書(shū)進(jìn)行測(cè)定。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；變量間的相關(guān)分析采用Pearson直線相關(guān)分析。采用受試者工作特征(receiver operator characteristic，ROC)曲線分析Vs與肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)的靈敏性、特異性，并利用ROC確定各肝硬化分級(jí)對(duì)應(yīng)的Vs與肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)的約登指數(shù)，ROC曲線下面積越接近1提示診斷準(zhǔn)確性越高。檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1組間各項(xiàng)指標(biāo)的比較觀察組各級(jí)的Vs值、HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C值均高于對(duì)照組(P<0.01)，見(jiàn)表1。觀察組間不同Child分級(jí)患者與對(duì)照組Vs值分布見(jiàn)圖1。

2.2觀察組Vs值與血清肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)相關(guān)性分析觀察組Vs值與HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C均呈正相關(guān)(r=0.672、0.672、0.765、0.568，P<0.01)。

2.3觀察組Vs值與血清肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)的ROC曲線分析觀察組不同Child分級(jí)患者的Vs值和血清肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)敏感性、特異性、約登指數(shù)、ROC曲線下面積見(jiàn)表2，其中Child C級(jí)肝硬化患者的ROC曲線見(jiàn)圖2。結(jié)果顯示，Vs值的ROC曲線下面積大于血清肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)，其中在Child C級(jí)時(shí)ROC曲線下面積最大，達(dá)0.99。

±s)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.01

表2　觀察組Vs與血清肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)值的比較

圖1　不同Child分級(jí)的肝硬化患者與對(duì)照組Vs值分布圖

圖2　Vs和血清肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)的ROC曲線(Child C級(jí))

3討論

肝硬化是由多種原因引起的一種慢性、進(jìn)行性、彌漫性病變，早期沒(méi)有明顯的特異癥狀，晚期可出現(xiàn)多種并發(fā)癥，作為終末期的肝臟病變，其治療困難，病死率較高。肝臟穿刺活組織病理組織學(xué)檢查能直觀地反映肝臟病變及分布特點(diǎn)，因此是目前診斷肝硬化的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但肝臟穿刺活組織檢查是創(chuàng)傷性檢查，其并發(fā)癥的發(fā)病率為0.3%～0.6%，死亡率為 0.05%；其次，穿刺取樣有時(shí)存在誤差，誤差率達(dá)24%；而不同病理診斷醫(yī)師或同一病理診斷醫(yī)師在不同操作時(shí)間的診斷誤差率亦達(dá)10%～20%；另外，由于穿刺時(shí)取樣標(biāo)本僅是肝臟面積的1/50 000，其代表性就會(huì)受到限制[4-5]，所以患者常難接受肝臟穿刺活組織檢查，使其難以普及。血清肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)具有較好的靈敏度及特異性，但無(wú)法準(zhǔn)確地評(píng)估肝硬化程度。所以尋找一種簡(jiǎn)單方便、準(zhǔn)確度高、特異性好、且適合重復(fù)操作的非創(chuàng)傷性評(píng)估肝硬化的定量技術(shù)，成為近年來(lái)研究的重點(diǎn)。ARFI技術(shù)是實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)超聲彈性成像技術(shù)，通過(guò)實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)超聲精確取樣，向需要探測(cè)組織硬度的感興趣區(qū)發(fā)射推進(jìn)脈沖，使局部產(chǎn)生形變并產(chǎn)生橫向傳遞的剪切波，經(jīng)特定的電子系統(tǒng)采集組織內(nèi)剪切波信號(hào)并驗(yàn)算出Vs值，進(jìn)而估計(jì)組織特性模量[6]。ARFI能夠?qū)Ω闻K病變進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估，同時(shí)彌補(bǔ)了肝臟穿刺活組織檢查和血清肝纖維化指標(biāo)的不足。

本研究結(jié)果顯示，觀察組中Vs值隨肝硬化程度的增加而增加(Child A

本研究中觀察組的Vs值與HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C 均呈正相關(guān)。梅琪等[11]探討ARFI技術(shù)測(cè)得值與肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)在肝纖維化、肝硬化診斷中的相關(guān)性，結(jié)果顯示其分別與HA(r=0.48，P<0.01)、LN(r=0.44，P<0.01)、Ⅳ-C(r=0.41，P<0.01)等值呈正相關(guān)。Friedrieh-Rust等[12]報(bào)道，86例肝纖維化患者的ARFI技術(shù)測(cè)得值與血清肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)呈正相關(guān)。本研究結(jié)果與此一致。所以，可應(yīng)用ARFI技術(shù)與肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性來(lái)評(píng)價(jià)肝硬化的程度。

ROC曲線下面積越大，診斷的準(zhǔn)確性就越高[13]；當(dāng)ROC曲線下面積>0.8時(shí)常被認(rèn)為是好的判斷標(biāo)準(zhǔn)[14]。本研究中隨著肝硬化程度的增加，Vs值及血清肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)的ROC曲線下面積也增加，說(shuō)明兩者對(duì)肝硬化的評(píng)估效果均較好，尤其以Vs值更能準(zhǔn)確地定量評(píng)估肝硬化程度。Fierbinteanu-Braticevici等[15]的研究也顯示，肝纖維化分期≥2、≥3的ARFI測(cè)量值ROC曲線下面積分別為0.90、0.99，表明ARFI技術(shù)對(duì)肝硬化有較高的診斷效能，較血清肝纖維化有更好的敏感性及特異性。

綜上所述，ARFI技術(shù)彈性成像方法具有簡(jiǎn)單、方便、易于操作等特點(diǎn)，患者接受度高，且能精確量化肝硬化程度。由于本研究無(wú)法排除抽樣不均帶來(lái)的誤差，因此為更好地了解ARFI技術(shù)與肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)對(duì)肝硬化診斷與肝硬化程度評(píng)估作用，還需多中心、大樣本的研究支持。

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Correlation between Liver Shear Wave Velocity and Serum Fibrosis Markers and Its Application in Child-Pugh Scoring for Liver Cirrhosis

FUQingyinYUMeiNIJuanMEIQiXUXiangyongCUIJianwei*ZHANGJing*TIANYuxiang#DepartmentofUltrasound,*DepartmentofHepatopathy,#DeparmentofClinicalLaboratory,DahuaHospitalinXuhuiDistrict,Shanghai200237,China

AbstractObjective：To explore the correlation between liver shear wave velocity(Vs) measured with acoustic radiation force impulse (ARFI) imaging technique and serum fibrosis indexes and its application in the diagnosis of liver cirrhosis and Child-Pugh scoring for cirrhosis. Methods:The liver Vs value measured with ARFI technique of 150 patients with liver cirrhosis (observation group) and 50 healthy volunteers(control group) who visited Shanghai Dahua Hospital in Xuhui District during Jul 2013 and Jul 2014 were analyzed retrospectively.The 150 patients with liver cirrhosis were set as observation group and further divided into Class A(n=50),Class B(n=50) and Class C(n=50) according to Child-Pugh scoring system.The 50 healthy volunteers were set as control group. Serum fibrosis indexes testing,including hyaluronic acid(HA) and laminin(LN), procollagenⅢ(PCⅢ) and collagenⅣ(Ⅳ-C), were performed in all subjects. Differences between the observation group and the control group regarding indexes were compared by using independent sample t-test. Pearson correlation analysis and receiver operator characteristic(ROC)curve analysis were conducted between Vs and four serum indexes in the observation group. Results: The values of Vs, HA, LN, PCⅢ and Ⅳ-C in the observation group were higher than those in the control group(P<0.01). Furthermore, the Vs value in the observation group demonstrated positive correlation with HA,LN,PCⅢ and Ⅳ-C, and the correlation coefficients were 0.672, 0.672, 0.765 and 0.568, respectively(P<0.01). Area under ROC curve of the values of Vs and serum inedxes were 0.85 0.65,0.71,0.63,0.73 in Class A, 0.93,0.83,0.86,0.84,0.80 in Class B, and 0.99,0.94,0.85,0.95,0.94 in Class C, respectively. Conclusions: Vs, a non-invasive marker for liver elasticity and stiffness, is significantly correlated with serum fibrosis indexes.Its sensitivity and specificity are superior to those of four serum fibrosis indexes. It could provide qualitative analysis for evaluating the severity of liver cirrhosis, so as to offer valuable evidence for further clinical treatment.

Key WordsAcoustic radiation force impulse；Shear wave velocity；Liver fibrosis；Liver cirrhosis；Child-Pugh scoring

通訊作者虞梅，E-mail：dhyyym@126.com

基金項(xiàng)目：上海市中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展三年行動(dòng)計(jì)劃(編號(hào)：ZYSNXD-CC-ZDYJ 022)

中圖分類號(hào)R 575.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A