馬 欣，鐘鑫平，王少言

胃癌是消化系統(tǒng)惡性腫瘤中發(fā)病率最高的，在全球范圍內(nèi)胃癌發(fā)病率居所有惡性腫瘤的第四位，病死率居第二位［1-5］。胃癌患者與其他惡性腫瘤患者一樣常伴有不同程度的營(yíng)養(yǎng)不良及免疫功能損害，出現(xiàn)一系列并發(fā)癥，延長(zhǎng)恢復(fù)時(shí)間。對(duì)于圍術(shù)期營(yíng)養(yǎng)不良的胃腸道腫瘤患者，術(shù)后及時(shí)給予充分的營(yíng)養(yǎng)治療可顯著降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，縮短住院時(shí)間［6］。此外也有研究表明，早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可改善胃癌患者術(shù)后營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)并提高機(jī)體免疫力［7］。四君子湯為益氣健脾的古典方劑，具有免疫調(diào)節(jié)、增強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等作用［8］。陳潔生［9］研究表明，四君子湯聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑能很好地改善胃癌患者的營(yíng)養(yǎng)狀況與免疫功能。姜曉東等［10］研究表明，胃癌根治術(shù)后早期使用精氨酸聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)劑能很好地改善患者的免疫功能，但是對(duì)四君子湯與精氨酸聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑對(duì)胃癌患者免疫力與營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的研究還未見(jiàn)報(bào)道。本文對(duì)胃癌術(shù)后患者給予早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持，并評(píng)估患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)與免疫功能。

1 資料與方法

1.1 試劑與儀器

1.1.1 主要試劑:四君子湯(黨參15 g、白術(shù)15 g、茯苓15 g、炙甘草15 g，均購(gòu)自上?？禈蝻嬈邢薰?由遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院中藥房煎制并濃縮為200 ml/袋;腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液(商品名:能全力)為荷蘭紐迪希亞公司產(chǎn)品(每500毫升含蛋白質(zhì)20 g、脂肪 19．5 g、碳水化合物 61．5 g、礦物質(zhì)3．0 g、食物纖維 7．5 g、能量 4．18 kJ/ml)。L-精氨酸粉劑為上?？等A藥業(yè)有限公司產(chǎn)品(500 g/瓶);甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)檢測(cè)試劑盒為上海復(fù)星長(zhǎng)征有限公司產(chǎn)品;血紅蛋白(Hb)采用氰化高鐵法測(cè)定。淋巴細(xì)胞分離液為天津 TBD生物技術(shù)公司產(chǎn)品;CD3、CD4、CD8細(xì)胞檢測(cè)采用 IgGrl-FITC/IgGr2a-PE、CD3-FITC/CD4-PE、CD3-FITC/CD8-PE、FACA 細(xì)胞分離液為美國(guó)Sigma公司產(chǎn)品;Lysing Solution溶血素為美國(guó)BD公司產(chǎn)品;IgG、IgM、IgA體液免疫指標(biāo)檢測(cè)采用美國(guó)BD公司提供的TriTEST CD3PE/CD4雙色熒光試劑盒。白介素(IL)-2、IL-6采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定，試劑由美國(guó)Sigma公司提供，檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.1.2 主要儀器:夏爾凱800型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)泵為荷蘭紐迪希亞公司產(chǎn)品，控制輸液溫度和速度。CH10復(fù)爾凱鼻腸營(yíng)養(yǎng)管為荷蘭紐迪希亞公司產(chǎn)品(術(shù)中放置于十二指腸球部);TG、TC、LDL檢測(cè)采用的7020全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀為日本日立公司產(chǎn)品;美國(guó)雅培公司AxSYM型全自動(dòng)免疫發(fā)光分度儀;美國(guó)BD公司(FCM)Calibur型流式細(xì)胞儀;AWED-432A型超低溫冰箱日本三洋公司提供。

1.2 臨床資料 選擇2010年4月—2014年10月中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科與遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院普通外科收治的經(jīng)胃鏡活檢首次證實(shí)為晚期(ⅢB～Ⅳ期)胃腺癌的成年患者100例，術(shù)前未行放化療，無(wú)肝臟、肺等臟器轉(zhuǎn)移，術(shù)前、術(shù)后無(wú)腸梗阻發(fā)生，手術(shù)采取胃癌根治術(shù)45例，食管空腸Roux-en-Y吻合術(shù)55例。病灶范圍30～40 mm，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移0～3個(gè)。年齡34～63歲，體重指數(shù)23～27 kg/m2，術(shù)中冰凍切片送病理，確定腫瘤的分型、分化程度等。所有研究對(duì)象既往均無(wú)原發(fā)性高血壓、高脂血癥、痛風(fēng)、甲狀腺功能亢進(jìn)、冠心病、急慢性腎炎、糖尿病以及腫瘤病史，無(wú)煙酒等不良嗜好，預(yù)計(jì)生存期＞6個(gè)月。隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，每組50例，兩組性別、年齡等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究患者或其法定代理人均知情同意，并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組晚期胃癌患者臨床資料比較

1.3 方法

1.3.1 治療方法:兩組均于術(shù)后第1天起開(kāi)始通過(guò)術(shù)中置入的鼻飼管進(jìn)行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持，第1、2天用半量，熱 量 為 73．15 kJ/(kg· d)，氮 量 為0．35 g/(kg·d)，速度為60 ～100 ml/h，第3 天開(kāi)始用全量，熱量為146．3 kJ/(kg·d)，氮量為 0．35 g/(kg·d)，速度為125～150 ml/h，持續(xù)1 周，用夏爾凱800型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)泵均勻泵入。觀察組在腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑基礎(chǔ)上給予四君子湯每日200 ml，分別在鼻飼前、后各泵入100 ml，速度為100 ml/h，持續(xù)1周，精氨酸0．3 g/(kg·d)，用生理鹽水混勻后泵入。對(duì)照組于相同時(shí)間使用相同的方法給予等量生理鹽水200 ml經(jīng)鼻飼管滴注，根據(jù)臨床需要額外補(bǔ)充需要的液體和電解質(zhì)。所有研究對(duì)象均于手術(shù)前1天、手術(shù)后第8天清晨采集靜脈血測(cè)定各項(xiàng)指標(biāo)。

1.3.2 護(hù)理方法

1.3.2.1 心理治療與護(hù)理:惡性腫瘤患者心理經(jīng)受了不同程度的打擊，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)鼻飼管帶來(lái)不適感，向患者說(shuō)明其必要性，且輸注過(guò)程中密切觀察患者有無(wú)腹脹、腹瀉等不適。

1.3.2.2 腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑的配置:腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑能促進(jìn)腸蠕動(dòng)，輸入液體量需從小到大，速度從慢到快，溫度控制在(25～35℃)和速度(50～150 ml/h)。

1.3.2.3 病情觀察:嚴(yán)密監(jiān)視患者的胃腸道反應(yīng)，輕度胃腸不適可以減慢輸注速度，床頭抬高15～30°，輸入濃度、速度、容量逐漸加大。

1.3.2.4 營(yíng)養(yǎng)治療與護(hù)理:每天檢查固定于鼻部的膠布，保持鼻飼管通暢，每次通液前溫開(kāi)水沖管，一般腸道蠕動(dòng)、肛門(mén)恢復(fù)排氣后拔除胃管，經(jīng)口進(jìn)食。1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 TG、TC、LDL、Hb的檢測(cè):抽取的靜脈血用高速離心機(jī)(3000 r/min)離心5 min后，用吸管將上層血清吸出，隨后放入容積為1．5 ml的離心管中，并立即放于－30℃冰箱中冷凍保存，檢測(cè)時(shí)按試劑盒說(shuō)明分別檢測(cè)TG、TC、LDL、Hb，所取標(biāo)本均在1周內(nèi)測(cè)定。

1.4.2 CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、自然殺傷細(xì)胞(NK)檢測(cè):手術(shù)前及手術(shù)后8 d抽取患者靜脈血，用淋巴細(xì)胞分離液密度梯度離心法分離外周血中有核細(xì)胞，外周血中有核細(xì)胞染色標(biāo)記30 min，溶血10 min，以3000 r/min離心10 min，棄去上清液，PBS液沖洗2次，隨后上機(jī)檢測(cè)，并采用Cellquest軟件進(jìn)行樣本檢測(cè)，所取標(biāo)本均在1周內(nèi)測(cè)定。

1.4.3 IgG、IgM、IgA檢測(cè):手術(shù)前及手術(shù)后8 d抽取靜脈血5 ml，注入玻璃試管中，靜置10 min，以3000 r/min離心10 min，分離血清在－70℃超低溫冰箱內(nèi)保存待測(cè)，用免疫散射比濁法檢測(cè)免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA)，操作過(guò)程嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明進(jìn)行，所取標(biāo)本均在1周內(nèi)測(cè)定。

1.4.4 血清IL-2、IL-6測(cè)定:抽取靜脈血3 ml，注入玻璃試管內(nèi)，靜置 10 min，以 3000 r/min離心10 min，分離血清－70℃保存待測(cè)，檢測(cè)時(shí)按ELISA試劑盒說(shuō)明分別檢測(cè)IL-2、IL-6血清濃度，所取標(biāo)本均在1周內(nèi)測(cè)定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 11．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，采用 χ2檢驗(yàn)，α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 營(yíng)養(yǎng)學(xué)指標(biāo) 兩組術(shù)前營(yíng)養(yǎng)學(xué)指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);術(shù)后8 d兩組外周血清Hb、TC、TG、LDL濃度均低于術(shù)前，觀察組高于對(duì)照組(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組晚期胃癌手術(shù)前后營(yíng)養(yǎng)學(xué)指標(biāo)比較(x±s)

2.2 細(xì)胞免疫指標(biāo) 兩組術(shù)前細(xì)胞免疫指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);術(shù)后8 d兩組患者血清CD3、CD4、NK濃度與CD4/CD8較術(shù)前有所降低，CD8較術(shù)前有所升高(P＜0.05);術(shù)后8 d觀察組患者外周血CD3、CD4、NK濃度與CD4/CD8高于 對(duì)照組，CD8低于對(duì)照組(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組晚期胃癌手術(shù)前后細(xì)胞免疫功能比較(x±s)

2.3 體液免疫指標(biāo) 兩組術(shù)前體液免疫指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);術(shù)后8 d兩組患者血清IgG、IgM、IgA濃度較術(shù)前有所降低，術(shù)后8 d觀察組患者外周血IgG、IgM、IgA濃度高于對(duì)照組(P＜0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組晚期胃癌患者手術(shù)前后體液免疫功能比較(x ± s，g/L)

2.4 IL-2和IL-6濃度 兩組術(shù)前體液免疫指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);與術(shù)前比較，術(shù)后8 d兩組IL-2濃度降低，IL-6濃度升高，且觀察組IL-2濃度明顯高于對(duì)照組，IL-6濃度明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組晚期胃癌手術(shù)前、后IL-2和IL-6濃度(x ± s，pg/ml)

3 討論

患有消化道惡性腫瘤的人群均伴有不同程度的營(yíng)養(yǎng)障礙和免疫功能受損，而且這種狀態(tài)將大大降低治療效果與患者的生存質(zhì)量，影響預(yù)后［11］。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)是一種經(jīng)濟(jì)、安全有效的營(yíng)養(yǎng)治療方式，這種營(yíng)養(yǎng)方式符合人體的消化與吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)生理結(jié)構(gòu)與狀態(tài)，臨床操作方法簡(jiǎn)便且并發(fā)癥較少、安全有效，因此在臨床治療中廣泛應(yīng)用。

從中醫(yī)學(xué)辨證角度來(lái)講胃腸道腫瘤術(shù)后多伴有脾胃功能失調(diào)，四君子湯是中醫(yī)治療脾胃氣虛證的經(jīng)典藥方，能對(duì)該病起到一定的治療作用［12］。該方中起治療作用的成分主要是多糖類物質(zhì)，其中人參皂苷、人參多糖、白術(shù)揮發(fā)油是治療脾氣虛證的主要活性成分，這些成分能通過(guò)增加胃腸供血量、增加胃腸黏液的分泌、重建胃腸道細(xì)胞和亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)、促進(jìn)腸道細(xì)胞新陳代謝，清除細(xì)胞內(nèi)的自由基等作用來(lái)保護(hù)胃腸細(xì)胞［13-15］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，四君子湯能提高脾虛動(dòng)物免疫功能［16］。臨床常用的免疫物質(zhì)如谷氨酰胺、精氨酸、鳥(niǎo)氨酸等，其中精氨酸是腸內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)中的特殊氨基酸制劑的重要一種，精氨酸是一種半必需氨基酸，應(yīng)激狀態(tài)下是必需氨基酸，其不但可以改善營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，此外還能調(diào)節(jié)免疫功能［17］。但是臨床實(shí)踐中由于局限于既往經(jīng)驗(yàn)錯(cuò)誤認(rèn)為將術(shù)后恢復(fù)肛門(mén)排氣視為終止胃腸減壓、恢復(fù)經(jīng)口飲食的“金標(biāo)準(zhǔn)”，特別是胃腸道手術(shù)，因此錯(cuò)過(guò)了四君子湯的給藥時(shí)機(jī)。

Hb、TG、TC、LDL是評(píng)價(jià)營(yíng)養(yǎng)狀況好壞的重要指標(biāo)，術(shù)前與術(shù)后保證合理的膳食營(yíng)養(yǎng)攝入能有效降低術(shù)前、術(shù)后營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生率。在臨床實(shí)踐中往往也通過(guò)檢測(cè)Hb、TG、TC、LDL等營(yíng)養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，但目前尚無(wú)明確的某一項(xiàng)特異、敏感性的指標(biāo)能夠?qū)I(yíng)養(yǎng)狀況作出判斷并能準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生，往往需要采用多個(gè)指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)估［18-19］。王佳和洪忠新［19］研究顯示，血清TC水平比血漿白蛋白更能敏感地對(duì)機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀況進(jìn)行評(píng)估，低血漿TC水平是預(yù)測(cè)與評(píng)估營(yíng)養(yǎng)不良的重要指標(biāo)。低TC血癥在評(píng)估營(yíng)養(yǎng)缺乏性疾病的優(yōu)勢(shì)在于:①較短的半衰期(約8 d)，而血清白蛋白約為20 d、Hb約為120 d;②在許多疾病的早期就會(huì)出現(xiàn)低血漿TC血癥［20］。本研究通過(guò)術(shù)后鼻飼能全力營(yíng)養(yǎng)輔以四君子湯+精氨酸治療，術(shù)后血清Hb、TC、TG、LDL濃度觀察組均高于對(duì)照組，與以往研究結(jié)果相同［9-10］。

機(jī)體免疫功能主要由T、B淋巴細(xì)胞調(diào)控，根據(jù)所產(chǎn)生細(xì)胞因子的種類與性質(zhì)不同T淋巴細(xì)胞可分為T(mén)h1和Th2細(xì)胞兩種。Th1細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-2、IL-12等細(xì)胞因子來(lái)介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答。Th2細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生IL-4、IL-6等細(xì)胞因子來(lái)促進(jìn)B細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育并能介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，Th1細(xì)胞所接到的免疫應(yīng)答效應(yīng)能增強(qiáng)宿主對(duì)感染的免疫性和防御功能，而Th2細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答與感染的進(jìn)展、持續(xù)和慢性有關(guān)，起負(fù)調(diào)節(jié)作用。以往研究證實(shí)，結(jié)腸癌術(shù)后患者血清中Th1型細(xì)胞因子表達(dá)量增加，誘導(dǎo)免疫損傷與炎性反應(yīng)，而血清中Th2型細(xì)胞因子表達(dá)減少［21］，人體通過(guò)細(xì)胞免疫和體液免疫兩種方式進(jìn)行抗腫瘤反應(yīng)，T淋巴細(xì)胞亞群(CD3、CD4、CD8)及NK細(xì)胞參與細(xì)胞免疫反應(yīng)，惡性腫瘤患者存在免疫功能?chē)?yán)重抑制，放化療、手術(shù)創(chuàng)傷均能加重免疫抑制，表現(xiàn)為外周血中CD3、CD4、NK減少，這些細(xì)胞均參與機(jī)體特異性免疫反應(yīng)，抑制淋巴細(xì)胞亞群CD8增多，CD4/CD8比例降低［22］。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后觀察組血清IL-2濃度均高于對(duì)照組，而IL-6濃度低于對(duì)照組，提示術(shù)后能全力輔以四君子湯腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可加強(qiáng)機(jī)體免疫反應(yīng)，增強(qiáng)免疫應(yīng)答，與陳潔生［9］研究結(jié)果相同。而在細(xì)胞免疫與體液免疫方面結(jié)果顯示，術(shù)后8 d兩組血清 CD3、CD4、NK、IgG、IgM、IgA濃度與CD4/CD8較術(shù)前降低，CD8較術(shù)前有所升高;術(shù)后8 d觀察組外周血CD3、CD4、NK、IgG、IgM、IgA濃度與 CD4/CD8高于對(duì)照組，CD8低于對(duì)照組。

本研究結(jié)果提示，四君子湯聯(lián)合精氨酸對(duì)于改善胃癌術(shù)后營(yíng)養(yǎng)狀況與免疫功能是非常有利的。通過(guò)對(duì)胃癌患者早期使用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑輔以四君子湯與精氨酸支持進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，保證術(shù)后腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的順利進(jìn)行，改善了胃癌術(shù)后患者營(yíng)養(yǎng)狀況與免疫功能，能促進(jìn)胃腸道功能恢復(fù)，提高患者生活質(zhì)量，為今后的臨床工作提供了一定的理論基礎(chǔ)，進(jìn)一步指導(dǎo)了中西醫(yī)結(jié)合的臨床實(shí)踐。此外，在治療過(guò)程中，耐心的宣教、精心而全面護(hù)理、規(guī)范化熟練操作對(duì)保證療效、改善患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)與免疫功能至關(guān)重要。

志謝:(賀瑞麟)全國(guó)名老中醫(yī)藥專家傳承工作室資助

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