柯　陽，鐘鑒宏，游雪梅，馬　良，向邦德(綜述),黎樂群(審校)

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝膽外科，南寧 530021)

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乙型肝炎病毒相關(guān)性肝細(xì)胞癌術(shù)后應(yīng)用核苷(酸)類藥物治療

柯陽△，鐘鑒宏，游雪梅，馬良，向邦德(綜述),黎樂群※(審校)

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝膽外科，南寧 530021)

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的發(fā)病率在所有腫瘤中排第6位，致死率排第3位[1]。手術(shù)治療是早期HCC首選治療措施，但即使根治性手術(shù)，患者預(yù)后仍不理想，重要原因就是HCC高復(fù)發(fā)[1-2]。乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染是亞洲東部及沙哈拉以南非洲人群罹患HCC的主要病因[1-2]，故HBV相關(guān)性HCC術(shù)后應(yīng)用核苷(酸)類藥物[nucleos(t)ide analogues，NAs]抗病毒治療預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的療效被國內(nèi)外學(xué)者寄予很高期望，近年來，相關(guān)研究不斷涌現(xiàn)?，F(xiàn)就其中的進(jìn)展以及各方觀點(diǎn)的異同做系統(tǒng)總結(jié)。

1NAs簡介及HCC術(shù)后應(yīng)用適應(yīng)證

目前我國大陸臨床使用的NAs主要有4種：拉米夫定(lamivudine，LAM)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil，ADV)、替比夫定(telbivudine，LdT)和恩替卡韋(entecavir，ETV)。歐美及亞洲其他國家和地區(qū)還有替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)、克拉夫定(clevudine)等。其中，LAM、LdT屬L-核苷類似物，ADV、TDF屬無環(huán)磷酸化核苷酸類似物，ETV是環(huán)戊酰鳥嘌呤類似物，克拉夫定屬L-嘧啶核苷類似物，它們可以在細(xì)胞激酶作用下磷酸化后與自然底物脫氧核苷三磷酸競爭，通過HBV相關(guān)性DNA多聚酶(反轉(zhuǎn)錄酶)整合到病毒DNA中引起DNA鏈延長終止[3]。在抗HBV療效上，ETV和TDF相較于LAM或ADV具有更好的抑制病毒復(fù)制效能和更高的基因耐藥屏障，LdT抑制病毒復(fù)制的效能與ETV和TDF類似，但其耐藥發(fā)生率遠(yuǎn)高于ETV和TDF[3]。與干擾素相比，口服NAs方便、安全、不良反應(yīng)少，對存在明顯肝硬化甚至肝衰竭的患者同樣適用[4]，但由于感染細(xì)胞核內(nèi)共價(jià)閉合環(huán)狀DNA的持續(xù)存在，NAs無法徹底清除HBV[5]。

既往HBV相關(guān)性HCC患者根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南(2010版)》[6]HBV相關(guān)性肝硬化內(nèi)容進(jìn)行NAs抗病毒治療。最近我國專家建議[7]，對于HBV相關(guān)性HCC患者，只要檢測到HBV-DNA陽性，均應(yīng)給予NAs治療，有條件者優(yōu)先選用強(qiáng)效高耐藥屏障藥物。患者在接受抗腫瘤治療前，宜盡早予NAs治療，以期將HBV-DNA降至最低，減少HBV再激活[7]。另外，術(shù)前HBV-DNA陰性，術(shù)后采用經(jīng)皮肝動脈栓塞化療(transarterial chemoembolization,TACE)、放射治療、全身化療，亦可能引起HBV再激活，故應(yīng)密切監(jiān)測HBV-DNA的變化，如出現(xiàn)陽性，可根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南(2010版)》HBV相關(guān)性肝硬化進(jìn)行長期NAs治療[7]。

2NAs治療對HBV相關(guān)性HCC術(shù)后無瘤生存率的影響

經(jīng)系統(tǒng)檢索PubMed、EMBASE以及萬方和清華同方數(shù)據(jù)庫，找到2004年1月至2014年4月HBV相關(guān)性HCC術(shù)后使用NAs治療的一次文獻(xiàn)16篇，包括15篇回顧性研究[8-22]和1篇隨機(jī)對照試驗(yàn)[23]。所有研究均來自中國大陸、中國香港、中國臺灣及日本等亞洲國家和地區(qū)，可能與這些亞洲國家和地區(qū)HBV流行率高及由HBV慢性感染發(fā)展而來的HCC較多有關(guān)[1,6]。提取數(shù)據(jù)見表1。

表1　2004～2014年HBV相關(guān)性HCC術(shù)后應(yīng)用NA抗病毒治療相關(guān)資料匯總

HBV：乙型肝炎病毒；HCC：肝細(xì)胞癌；NA：核苷(酸)類藥物；RFA：射頻消融；TACE：經(jīng)肝動脈栓塞化療；LAM：拉米夫定；BCLC：巴塞羅那臨床肝癌；Tα1：胸腺肽α1；PEI：經(jīng)皮無水酒精注射；ETV：恩替卡韋；LdT：替比夫定；#：如LAM出現(xiàn)耐藥，加用阿德福韋酯；△：如LAM出現(xiàn)耐藥，加用阿德福韋酯或換用ETV；斜字體：隨機(jī)對照試驗(yàn)；-：相關(guān)數(shù)據(jù)未給出;*：使用具體某種核苷(酸)類藥物人數(shù)

納入分析的16篇文獻(xiàn)均報(bào)道了HCC術(shù)后無瘤生存率。部分回顧性研究[8-10,14-15,17,21-22]顯示，HBV相關(guān)性HCC術(shù)后予以LAM為代表的NAs治療，不能提高患者的無瘤生存率；其他回顧性研究[11-13,16,18-20]以及隨機(jī)對照試驗(yàn)[23]表明，與術(shù)后對癥支持治療組(對照組)相比，術(shù)后予以NAs抗病毒，可以顯著提高患者無瘤生存率。其中一些回顧性研究[21-22]采用了傾向性評分匹配法均衡組間協(xié)變量，最大限度地減少了混雜偏倚和選擇偏倚，近似達(dá)到了隨機(jī)化分配的效果。納入的隨機(jī)對照試驗(yàn)[23]在肝硬化、腫瘤包膜、腫瘤細(xì)胞分化、乙型肝炎病毒e抗原陽性、甲胎蛋白5個(gè)協(xié)變量組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有可能夸大治療效果，造成結(jié)果可信度降低。

經(jīng)氣泡圖系統(tǒng)匯總16篇HBV相關(guān)性HCC術(shù)后NAs治療文獻(xiàn)中有關(guān)無瘤生存率的數(shù)據(jù)(圖1)，治療組和對照組病例數(shù)分別為1265例和5140例，治療組術(shù)后1、3、5年無瘤生存率的中位數(shù)(最小值～最大值)分別為81.0%(19.7%～90.0%)、64.9%(15.0%～90.0%)和54.0%(28.7%～78.0%)，對照組分別為78.0%(4.5%～86.6%)、56.0%(5.6%～56.0%)和47.0%(14.0%～47.0%)，經(jīng)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，術(shù)后1、3、5年NAs治療組的無瘤生存率顯著高于同期對照組(P<0.001)。

圖1　肝細(xì)胞癌術(shù)后核苷(酸)類藥物治療對無瘤生存率影響的氣泡圖　圖中氣泡的大小代表樣本量多少

臨床一般認(rèn)為，HCC術(shù)后2年內(nèi)的復(fù)發(fā)原因多為原發(fā)瘤肝內(nèi)播散引起，2年后的復(fù)發(fā)原因多為在慢性乙型肝炎、肝硬化基礎(chǔ)上多中心發(fā)生[24-25]。以往的隨機(jī)對照試驗(yàn)[26]和大樣本多中心回顧性研究[27]均表明，慢性乙型肝炎、肝硬化患者服用NAs抗病毒治療可以減少HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，另外持續(xù)高血清滴度的HBV感染和持續(xù)或間斷上升的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)水平被認(rèn)為是HCC術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素[28-30]。由于NAs可以抑制HBV相關(guān)性DNA復(fù)制，促進(jìn)ALT復(fù)常[31]，故理論上，其治療可以預(yù)防腫瘤的多中心復(fù)發(fā),一些回顧性研究[21-22]支持這一觀點(diǎn)。值得注意的是，隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示抗病毒治療亦明顯降低了早期腫瘤復(fù)發(fā)[23]，可能與高載量的病毒和病毒突變會促進(jìn)HCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和生長[32-34]，乙型肝炎病毒X抗原會促進(jìn)HCC的侵襲能力和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移潛能[35-38]，而NAs治療恰好抑制了這些病毒特性有關(guān)。

3NAs治療對HBV相關(guān)性HCC術(shù)后總生存率的影響

納入分析的文獻(xiàn)中有12篇[8-10,13-14,16-17,19-23]報(bào)道了患者術(shù)后總生存率，其中10篇文獻(xiàn)[9,13-14,16-17,19-23]顯示，HBV相關(guān)性HCC術(shù)后NAs治療有效提高了患者的總生存率，另有2篇[8,10]認(rèn)為NAs治療未能有效提高患者的總生存率。采用氣泡圖系統(tǒng)匯總這12篇HBV相關(guān)性HCC術(shù)后NAs抗病毒治療文獻(xiàn)中有關(guān)總生存率的數(shù)據(jù)(圖2)，治療組和對照組病例數(shù)分別為1157例和4934例，治療組術(shù)后1、3、5年總生存率的中位數(shù)中位數(shù)(最小值～最大值)分別為94.0%(24.0%～100.0%)、81.0%(40.0%～100.0%)和73.0%(71.2%～79.1%)，對照組分別為91.0%(0～92.4%)、74.0%(25.0%～74.0%)和62.0%(32.0%～62.0%)，經(jīng)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，術(shù)后1、3、5年NAs治療組患者的總生存率顯著高于同期對照組(P<0.001)。

圖2　肝細(xì)胞癌術(shù)后核苷(酸)類藥物治療對總生存率影響的氣泡圖　圖中氣泡的大小代表樣本量多少

NAs治療組總生存率的獲益，首先來自于其最大限度地長期抑制了患者體內(nèi)HBV相關(guān)性DNA復(fù)制和再激活，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止肝炎疾病進(jìn)展，減少和防治肝臟失代償甚至肝衰竭的發(fā)生[8-11,13-14,17,19,21-23,39]；其次由于肝功能改善，在腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)，NAs治療患者能獲得更多再次根治性治療的機(jī)會，耐受更大的手術(shù)切除范圍，更有可能徹底切除腫瘤[8,10,14,17,21-22]；最后，根據(jù)前述研究NAs治療減少了腫瘤復(fù)發(fā)，對改善患者預(yù)后有重要意義[11-13,16,18-20,23]。

已有研究按巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC)分期系統(tǒng)對總生存率行分層分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤分期越早，根治性術(shù)后使用NAs抗病毒治療對生存獲益越明顯，而較晚期的腫瘤術(shù)后是否使用NAs抗病毒治療對總生存率影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21-22]，與其他研究結(jié)論一致[19]?？赡芘c腫瘤分期晚，已發(fā)生肝內(nèi)播散和血管浸潤，且生存時(shí)間有限，NAs療效無法完全體現(xiàn)有關(guān)。這也為HBV相關(guān)性HCC術(shù)后NAs治療患者的選擇提供了一定參考。

4近10年文獻(xiàn)中NAs治療組生存指標(biāo)的線性趨勢

經(jīng)加權(quán)最小二乘法擬合2004～2014年發(fā)表的文獻(xiàn)中抗病毒治療組3年無瘤生存率的線性趨勢，結(jié)果顯示近10年HCC術(shù)后應(yīng)用NAs治療的3年無瘤生存率并未顯著提高(斜率=-0.316，P=0.910)(圖3)。同法分析近2004～2014年發(fā)表的文獻(xiàn)中NAs治療組3年總生存率，得到相似結(jié)果(斜率=-1.730，P=0.527)。這可能與LAM上市早，價(jià)格較同類藥物便宜，納入分析的文獻(xiàn)治療組絕大多數(shù)采用LAM，而少有涉及ETV、LdT等新藥，造成結(jié)果相對穩(wěn)定有關(guān)。由于ETV、LdT等較LAM有更強(qiáng)的抗病毒能力且耐藥發(fā)生率低[6,40]，隨著其臨床使用量逐漸增加，可以預(yù)測未來HBV相關(guān)性HCC術(shù)后抗病毒治療總體療效將得到明顯提高。

圖3　核苷(酸)類藥物治療組3年無瘤生存率隨文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間變化的氣泡圖　圖中氣泡的大小代表樣本量，線性趨勢線采用加權(quán)最小二乘法擬合(斜率=-0.316，P=0.910)

5HBV相關(guān)性HCC術(shù)后NAs耐藥的管理

在HBV相關(guān)性HCC術(shù)后使用NAs抗病毒治療過程中，病毒耐藥是一個(gè)極為重要的問題。臨床主要表現(xiàn)為用藥過程中原已下降的HBV-DNA水平再次升高，常伴ALT等肝炎指標(biāo)異常升高[14,40]。HBV對LAM耐藥性的產(chǎn)生主要與其基因YMDD序列突變有關(guān)，少數(shù)與YIDD、YVDD突變有關(guān)[41]。據(jù)Koda等[14]報(bào)道，28例HBV相關(guān)性HCC術(shù)后使用LAM抗病毒治療，經(jīng)(28.6±16.7)個(gè)月隨訪累計(jì)11例患者發(fā)生YMDD突變，其中6例患者出現(xiàn)暴發(fā)性肝炎的表現(xiàn)。與未發(fā)生耐藥的患者相比，耐藥不但增加了疾病進(jìn)一步進(jìn)展，發(fā)生暴發(fā)性肝炎、肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，而且加大了后續(xù)治療的難度，增加長期治療的成本[40]。

因此專家建議[40]，對于HBV相關(guān)性HCC需要應(yīng)用NAs的患者，應(yīng)仔細(xì)了解患者既往治療史，如接受過某種NAs治療，已發(fā)生耐藥的藥物應(yīng)避免使用，對未接受過NAs治療的患者，應(yīng)優(yōu)先選擇強(qiáng)效、高耐藥屏障的抗病毒藥物；其次加強(qiáng)患者對疾病的認(rèn)識和依從性教育，盡管治療過程中病毒學(xué)突破是耐藥的重要表現(xiàn)，但并非所有的病毒學(xué)突破均由耐藥導(dǎo)致，研究顯示40%左右的病毒學(xué)突破可能與耐藥無關(guān)，而是由于患者依從性差所致[42]。另外，口服LAM抗病毒治療時(shí)，應(yīng)每2～3個(gè)月檢查一次HBV相關(guān)性DNA與肝功能，如出現(xiàn)異常，排除其他因素影響，應(yīng)高度懷疑為病毒耐藥，有條件者應(yīng)檢查YMDD突變項(xiàng)目，并及時(shí)加用ADV 10 mg/d，或改用ETV 0.5 mg/d治療[6,40]。

6結(jié)語

HBV相關(guān)性HCC術(shù)后應(yīng)用NAs抗病毒治療能明顯改善無瘤生存率和總生存率?？梢哉f，HBV相關(guān)性HCC術(shù)后NAs抗HBV治療與針對腫瘤的手術(shù)治療同樣重要。具有慢性乙型肝炎、肝硬化背景的HCC患者，檢測HBV-DNA陽性推薦服用NAs，初治患者優(yōu)先選用強(qiáng)效高耐藥屏障的藥物，且應(yīng)在服藥同時(shí)定期檢測HBV-DNA的變化。對于LAM耐藥患者可加用ADV或換用ENT長期治療。

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摘要：慢性乙型肝炎患者運(yùn)用核苷(酸)類藥物(NAs)治療已取得良好抗病毒效果，并降低了肝細(xì)胞癌(HCC)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，故研究人員推測乙型肝炎病毒(HBV)相關(guān)性HCC患者術(shù)后應(yīng)用NAs亦有可能獲益。2004年來有關(guān)HBV相關(guān)性HCC根治性手術(shù)后應(yīng)用NAs療效的研究不斷增多，這些研究的氣泡圖系統(tǒng)匯總結(jié)果顯示：HBV相關(guān)性HCC術(shù)后應(yīng)用NAs治療可明顯提高患者無瘤生存率和總生存率；HBV相關(guān)性HCC患者HBV-DNA陽性，應(yīng)給予NAs治療；初始治療者優(yōu)先選用強(qiáng)效高耐藥屏障藥物，且應(yīng)密切監(jiān)測HBV耐藥情況；對于拉米夫定耐藥患者可加用阿德福韋酯或換用恩替卡韋長期治療。

關(guān)鍵詞：肝細(xì)胞癌；乙型肝炎病毒；氣泡圖；核苷(酸)類藥物；根治性手術(shù)；生存率

Nucleoside/Nucleotide Analogues for Hepatitis B Virus-Related Hepatocellular Carcinoma after Radical HepatectomyKEYang,ZHONGJian-hong,YOUXue-mei,MALiang,XIANGBang-de,LILe-qun.(DepartmentofHepatobiliarySurgery,AffiliatedTumorHospitalofGuangxiMedicalUniversity,Nanning530021,China)

Abstract:Significant advances have been made in nucleoside(nucleotide) analogues (NAs) therapy to treat chronic hepatitis B, and this therapy reduces the risk of hepatitis B virus (HBV)-related hepatocellular carcinoma (HCC) in some patients, therefore some researchers reason NAs may also benefit HBV-related HCC patients after radical hepatectomy. From 2004, there are more and more studies which investigated outcomes of antiviral therapy with NAs for HBV-related HCC. Now a systematical review has been made for these studies by bubble plots and the results show that postoperative NAs therapy not only increases recurrence-free survival rates, but also enhances overall survival rates. Patients with HCC should take NAs if they have positive HBV-DNA. For patients with no NA treatment history, the potent and high-resistance-barrier drugs should be the best choice, and close monitoring of HBV resistance at the same time is indispensable; moreover, for lamivudine-resistant patients, adefovirdipivoxil plus lamivudine or entecavir should be used for long term treatment.

Key words:Hepatocellular carcinoma; Hepatitis B virus; Bubble plot; Nucleos(t)ide analogues; Radical hepatectomy; Survival rate

收稿日期：2014-04-28修回日期：2014-08-25編輯：相丹峰

基金項(xiàng)目：國家科技重大專項(xiàng)課題(2012ZX10002010)；廣西科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)項(xiàng)目(桂科攻10124001-A4)

中圖分類號：R735.7
doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.015

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)05-0807-05