張 文 干玎竹 吳尚純

1.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院（100730）；2.國家衛(wèi)生計(jì)生委科學(xué)技術(shù)研究所

吉妮宮內(nèi)節(jié)育器（IUD）早在1990年開始就由世界衛(wèi)生組織在中國組織引入性臨床試驗(yàn)，1997年正式臨床上市至今已應(yīng)用了十多年的時(shí)間，累計(jì)超過200萬婦女應(yīng)用吉妮IUD避孕［1］。其固定式放置減少了脫落的幾率；銅表面積大（含銅表面積為330mm2），有較好的避孕效果；摒棄了傳統(tǒng)的支架結(jié)構(gòu)，減少對(duì)子宮的刺激；尤其是經(jīng)過多次改進(jìn)的吉妮柔適IUD尾絲纖細(xì)、柔韌，方便取出，同時(shí)此設(shè)計(jì)也是為了減少同房不適感，降低因癥取出率。本研究重點(diǎn)關(guān)注吉妮柔適IUD在同房不適方面與吉妮IN、吉妮致美IUD相比是否有所改善，同時(shí)比較吉妮柔適與其他目前使用較普遍的TCu380A、元宮Cu300、母體樂Cu375IUD在副反應(yīng)方面的差別。

1 研究方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

首先使用計(jì)算機(jī)檢索中文數(shù)據(jù)庫包括：中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBMdisc）（2008～2013）、中國知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施工程數(shù)據(jù)庫（CNKI）（2008～2013）、萬方數(shù)據(jù)庫（2008～2013）、維普數(shù)據(jù)庫（2008～2013）。檢索詞包括“吉妮柔適”、“TCu380A”、“吉妮”、“元宮”、“母體樂”等。對(duì)檢索到的文獻(xiàn)逐篇閱讀題目和摘要，剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，合并重復(fù)和一稿多投的文獻(xiàn)。然后進(jìn)一步查找初篩擬納入的文獻(xiàn)，逐篇閱讀原文，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)確定納入文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：納入吉妮柔適與吉妮IN、吉妮致美IUD在同房不適方面比較的對(duì)照試驗(yàn)。納入2008～2013年間有關(guān)吉妮柔適使用的副反應(yīng)、并發(fā)癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）和臨床對(duì)照試驗(yàn)（CCT）。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除非月經(jīng)間期放置或非單一時(shí)期（既有月經(jīng)間期放置，又有人工流產(chǎn)后即時(shí)放置或哺乳期）置器的研究；排除缺乏結(jié)局指標(biāo)（副反應(yīng)、同房不適發(fā)生率）的研究；排除非平行對(duì)照試驗(yàn)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取

文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取由至少兩名經(jīng)訓(xùn)練合格的評(píng)價(jià)員各自獨(dú)立完成，并交叉核對(duì)，出現(xiàn)不同意見時(shí)與第三位評(píng)價(jià)員討論解決。RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià)按照J(rèn)uni等［2］的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行：隨機(jī)方法是否正確；是否做到分配隱藏、方法是否正確；是否采用盲法（由于放置IUD的特殊性，通常至多采用單盲，即盲受試者）；有無失訪、退出，如有失訪、退出，是否采用ITT分析。據(jù)此將納入文獻(xiàn)質(zhì)量分為A、B、C三級(jí)。非隨機(jī)對(duì)照研究質(zhì)量評(píng)價(jià)參照Stroup等［3］標(biāo)準(zhǔn)。其它參考因素包括：是否為多中心研究；兩組間基線是否一致；是否存在混雜因素與交互作用；統(tǒng)計(jì)處理方法。根據(jù)兩類指標(biāo)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和比較，一是對(duì)吉妮柔適IUD特別關(guān)注的指標(biāo)，即同房時(shí)配偶因尾絲刺激所產(chǎn)生的不適主訴（下簡稱同房不適）；二是副反應(yīng)發(fā)生率，主要包括出血、疼痛和陰道分泌物增多等。在所納入的文獻(xiàn)中，對(duì)相關(guān)副反應(yīng)的指標(biāo)，如經(jīng)量增加、經(jīng)期延長、不規(guī)則出血、白帶增多等均沒有具體定義，也沒有客觀測定所獲的結(jié)果，因此均為觀察對(duì)象的主觀描述。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用RevMan 5.0軟件。二分類變量采用比值比（OR）及其95%CI為療效分析統(tǒng)計(jì)量，檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α＝0.05（雙側(cè)）。文獻(xiàn)間異質(zhì)性檢驗(yàn)用卡方檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α＝0.05（雙側(cè)），當(dāng)P＜0.05時(shí)，認(rèn)為存在異質(zhì)性。同質(zhì)數(shù)據(jù)采用固定效應(yīng)模型；有異質(zhì)性者，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果及質(zhì)量分析

共檢索到177篇文獻(xiàn)，通過閱讀文題和摘要，初篩排除142篇，進(jìn)一步閱讀35篇全文，復(fù)篩排除28篇，最終納入7篇文獻(xiàn)［4－10］。所有文獻(xiàn)都制定了明確納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，其中B級(jí)文獻(xiàn)2篇［6，9］，C級(jí)5篇［4，5，7，8，10］。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況

2.2 吉妮柔適和吉妮IN IUD比較

納入的3篇文獻(xiàn)均在第12個(gè)月時(shí)進(jìn)行了隨訪。結(jié)果顯示，吉妮柔適組同房不適率均低于吉妮IN組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），OR及95%CI為0.10（0.01，0.76）。只有1篇文獻(xiàn)在第3個(gè)月時(shí)進(jìn)行了隨訪，吉妮柔適組同房不適發(fā)生率低于吉妮IN組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），OR 及95%CI為0.05（0.00，0.88）。只有1篇文獻(xiàn)在第24個(gè)月時(shí)進(jìn)行了隨訪，吉妮柔適組與吉妮IN組均無同房不適發(fā)生。見圖1。

圖1 吉妮柔適和吉妮IN IUD同房不適發(fā)生率的比較

2.3 吉妮柔適和吉妮致美IUD比較

納入的兩篇文獻(xiàn)中，吉妮柔適組與吉妮致美組均無同房不適發(fā)生。

2.4 吉妮柔適和TCu380AIUD比較

2.4.1 經(jīng)量增加 納入的兩篇文獻(xiàn)在第1、3、6、12個(gè)月均進(jìn)行了隨訪。結(jié)果顯示，吉妮柔適組的經(jīng)量增多發(fā)生率在第1、3、6、12月時(shí)均低于TCu380A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），OR及95%CI分別為 0.42（0.27，0.66）、0.38（0.23，0.64）、0.36（0.18，0.71）、0.29（0.10，0.78）。見圖2A。

2.4.2 經(jīng)期延長 納入的兩篇文獻(xiàn)在第1、3、6、12個(gè)月均進(jìn)行了隨訪。在第3個(gè)月時(shí)，兩個(gè)試驗(yàn)間有異質(zhì)性（P＜0.05），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在第1、6、12個(gè)月時(shí)，各亞組試驗(yàn)間均無異質(zhì)性（P＞0.05），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示吉妮柔適組的經(jīng)期延長發(fā)生率在第1、6、12個(gè)月隨訪時(shí)均低于Tcu380A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），OR 及95%CI分別為0.49（0.30，0.80）、0.33（0.16，0.66）、0.36（0.15，0.86）。見圖2B。

2.4.3 不規(guī)則出血 納入的兩篇文獻(xiàn)在第1、3、6、12個(gè)月均進(jìn)行了隨訪。結(jié)果顯示，兩組間的不規(guī)則出血發(fā)生率在第1、6、12個(gè)月時(shí)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在第3個(gè)月時(shí)，吉妮柔適組的不規(guī)則出血發(fā)生率低于TCu380A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），OR 及95%CI 為0.31（0.14，0.69）。在第1和6個(gè)月時(shí)吉妮柔適組的不規(guī)則出血發(fā)生率盡管在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒有顯著低于TCu380A組，但從流行病學(xué)角度，也可視為出現(xiàn)顯著差別。見圖2C。

2.4.4 疼痛 納入的兩篇文獻(xiàn)在第1、3、6、12個(gè)月均進(jìn)行了隨訪。結(jié)果顯示，吉妮柔適組的疼痛發(fā)生率在第1、3、6、12個(gè)月時(shí)均低于TCu380A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），OR 及95%CI分別為0.18（0.08，0.40）、0.15（0.06，0.37）、0.14（0.05，0.44）、0.08（0.02，0.44）。見圖2D。

2.4.5 白帶增多 納入的兩篇文獻(xiàn)在第1、3、6、12個(gè)月均進(jìn)行了隨訪。結(jié)果顯示，吉妮柔適組的白帶增多發(fā)生率在第1、3、6、12個(gè)月時(shí)均低于TCu380A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），OR 及95%CI分別為0.38（0.19，0.75）、0.16（0.06，0.44）、0.17（0.04，0.65）、0.14（0.03，0.77）。見圖2E。

圖2 吉妮柔適和TCu380AIUD各項(xiàng)副反應(yīng)比較

2.5 吉妮柔適和元宮Cu300IUD比較

2.5.1 經(jīng)量增加 吉妮柔適組經(jīng)量增加發(fā)生率在隨訪第3、6、12、24個(gè)月時(shí)均低于元宮Cu300組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），OR及95%CI分別為0.24（0.16，0.38）、0.25（0.16，0.39）、0.52（0.31，0.90）、0.41（0.22，0.76）。見圖3A。

2.5.2 經(jīng)期延長 吉妮柔適組經(jīng)量增加發(fā)生率在隨訪第3、6、12、24個(gè)月時(shí)均低于元宮Cu300組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），OR及95%CI分別為0.24（0.16，0.38）、0.25（0.16，0.39）、0.52（0.31，0.90）、0.41（0.22，0.76）。見圖3B。

2.5.3 不規(guī)則出血 吉妮柔適組不規(guī)則出血發(fā)生率在隨訪第6、12、24個(gè)月時(shí)均低于元宮Cu300組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），OR及95%CI分別為0.39（0.17，0.89）、0.27（0.10，0.73）、0.24（0.08，0.73）。隨訪第3個(gè)月時(shí)吉妮柔適組的不規(guī)則出血發(fā)生率盡管在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒有顯著低于元宮Cu300組，但從流行病學(xué)角度，也可視為出現(xiàn)顯著差別。見圖3C。

2.5.4 疼痛 吉妮柔適組與元宮Cu300組疼痛發(fā)生率在隨訪各個(gè)時(shí)間段的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見圖3D。

圖3 吉妮柔適和元宮Cu300IUD各項(xiàng)副反應(yīng)比較

2.6 吉妮柔適和母體樂Cu375IUD比較

2.6.1 經(jīng)量增加 納入的兩篇文獻(xiàn)均在第3、12、24個(gè)月時(shí)進(jìn)行了隨訪。結(jié)果顯示，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。僅一篇文獻(xiàn)在第6個(gè)月時(shí)進(jìn)行了隨訪，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見圖4A。

2.6.2 經(jīng)期延長 納入的兩篇文獻(xiàn)均在第3、12、24個(gè)月時(shí)進(jìn)行了隨訪。結(jié)果顯示，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。僅一篇文獻(xiàn)在第6個(gè)月時(shí)進(jìn)行了隨訪，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見圖4B。

2.6.3 不規(guī)則出血 納入的兩篇文獻(xiàn)均在第3、12、24個(gè)月時(shí)進(jìn)行了隨訪。結(jié)果顯示，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。僅一篇文獻(xiàn)在第6個(gè)月時(shí)進(jìn)行了隨訪，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見圖4C。

2.6.4 疼痛 納入的兩篇文獻(xiàn)均在第3、12、24個(gè)月時(shí)進(jìn)行了隨訪。結(jié)果顯示，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。僅一篇文獻(xiàn)在第6個(gè)月時(shí)進(jìn)行了隨訪，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見圖4D。

2.6.5 白帶增多 僅一篇文獻(xiàn)在第3、12、24個(gè)月時(shí)進(jìn)行了隨訪，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見圖4E。

2.6.6 同房不適 僅一篇文獻(xiàn)在第3、12、24個(gè)月進(jìn)行了隨訪，但試驗(yàn)組與對(duì)照組均無同房不適。見圖5。

圖4 吉妮柔適和母體樂Cu375IUD副反應(yīng)比較

圖5 吉妮柔適和母體樂Cu375IUD同房不適發(fā)生率的比較

3 結(jié)論

吉妮柔適IUD盡管在我國有較廣泛的使用，但由于在國外仍未注冊(cè)上市，因此納入的文獻(xiàn)均以國內(nèi)的臨床研究或觀察為主，本文對(duì)文獻(xiàn)的質(zhì)量和結(jié)果進(jìn)行簡要的討論。

3.1 納入文獻(xiàn)質(zhì)量分析

根據(jù)研究標(biāo)準(zhǔn)，符合納入條件的文獻(xiàn)數(shù)量較少，特別缺乏規(guī)范設(shè)計(jì)的多中心大樣本和較長時(shí)間隨訪的臨床試驗(yàn)結(jié)果，使得各指標(biāo)的各時(shí)點(diǎn)對(duì)比，幾乎全部是建立在1～2項(xiàng)研究的結(jié)果上，沒有完全體現(xiàn)出meta分析的優(yōu)勢(shì)。有些觀察指標(biāo)也缺乏明確的定義和客觀的測量結(jié)果。除一般人群外，沒有檢索到特定人群，如有剖宮產(chǎn)史或人工流產(chǎn)后即時(shí)放置吉妮柔適IUD的較高質(zhì)量的文獻(xiàn)。另外，對(duì)于應(yīng)該特別關(guān)注的吉妮柔適IUD同房不適的主訴率少有報(bào)道，臨床醫(yī)生反映的在取出吉妮柔適時(shí)，易發(fā)生尾絲與末節(jié)銅套脫開的現(xiàn)象，也未能從超過百篇的文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)相關(guān)的發(fā)生率。

總體而言，在與元宮Cu300和母體樂Cu375 IUD的比較中，所納入的3篇文獻(xiàn)均為質(zhì)量相對(duì)較高的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，隨訪率均為100%，試驗(yàn)均制定了明確的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果較可靠，表明吉妮柔適是一種副反應(yīng)較少的宮內(nèi)節(jié)育器。在與TCu380A、吉妮IN、吉妮致美IUD的比較中，所納入的文獻(xiàn)均制定了明確的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，但所采取的隨機(jī)方法欠嚴(yán)謹(jǐn)，如采用單雙號(hào)或按放置日期的方法分組等。且部分文獻(xiàn)未說明隨訪率，對(duì)證據(jù)的強(qiáng)度有一定影響。

3.2 meta分析結(jié)論

吉妮系列IUD的無支架結(jié)構(gòu)減少了對(duì)子宮的刺激，可適應(yīng)子宮形態(tài)的各種變化，減少副反應(yīng)。TCu380AIUD是近20年來被國際作為金標(biāo)準(zhǔn)的IUD，雖在我國使用欠普遍（約占4%），但在目前國內(nèi)多數(shù)新型IUD的三期臨床試驗(yàn)中均被作為對(duì)照組。本研究的數(shù)據(jù)提示，與TCu380AIUD比較，吉妮柔適IUD隨訪1，6，12個(gè)月時(shí)經(jīng)量增加和經(jīng)期延長的發(fā)生率均更低，隨訪1，3，6，12個(gè)月的疼痛、白帶增多的發(fā)生率更低，與此相應(yīng)的因癥取出率也更低。與元宮Cu300IUD比較，吉妮柔適IUD在隨訪6，12，24個(gè)月時(shí)的出血副反應(yīng)（包括經(jīng)量增加、經(jīng)期延長和不規(guī)則出血）發(fā)生率均更低，相應(yīng)的因癥取出率也更低。提示吉妮柔適IUD可明顯改善IUD常見的副反應(yīng)和因癥取出率。母體樂Cu375IUD由國外引進(jìn)中國，并在中國建立生產(chǎn)線，在我國使用的時(shí)間較長，在“十一五”期間所進(jìn)行的IUD使用情況調(diào)查中，母體樂Cu375IUD的使用量約占10%，國內(nèi)外對(duì)母體樂Cu375IUD的臨床性能均有較多報(bào)道。但就上述指標(biāo)，吉妮柔適IUD與母體樂Cu375IUD的差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在同房不適方面，吉妮柔適組同房不適率在隨訪第3、12個(gè)月時(shí)均低于吉妮IN組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。吉妮柔適是以3／0號(hào)的尼龍絲取代末節(jié)銅套以下的2／0號(hào)尾絲，使位于宮頸內(nèi)和暴露于子宮外口的尾絲更柔軟，其改進(jìn)之處有效地減小了對(duì)婦女宮頸刺激和同房時(shí)配偶因尾絲刺激所導(dǎo)致的不適。

綜上所述，對(duì)現(xiàn)有文獻(xiàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)證實(shí)吉妮柔適IUD的無支架的設(shè)計(jì)能夠有效減少副作用，尾絲設(shè)計(jì)能有效減少同房不適，從而提高續(xù)用率和服務(wù)對(duì)象的滿意程度。

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