田　鯤,劉　溪,章怡葦(綜述),王愛忠(審校)

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院麻醉科，上海 200233)

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水通道蛋白在不同腫瘤中的表達(dá)

田鯤△,劉溪△,章怡葦△(綜述),王愛忠※(審校)

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院麻醉科，上海 200233)

摘要：水通道蛋白(AQPs)是一組跨膜的水引導(dǎo)蛋白，廣泛地分布在全身各個(gè)臟器，在跨細(xì)胞和上皮的水轉(zhuǎn)運(yùn)中起著重要作用。近年研究發(fā)現(xiàn)AQPs參與了多種類型腫瘤細(xì)胞遷移、增殖、生長(zhǎng)以及血管生成，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。該文綜述了不同AQPs在不同腫瘤組織中的變化情況，闡述了它們相關(guān)的作用機(jī)制，有利于從新的視角研究腫瘤發(fā)病的分子機(jī)制,為腫瘤的臨床治療提供新的思路。

關(guān)鍵詞：水通道蛋白；腫瘤細(xì)胞；血管形成

水通道蛋白(aquaporins，AQPs)是一組位于細(xì)胞膜上的跨膜蛋白，選擇性高效轉(zhuǎn)動(dòng)水分子的通道。第一個(gè)AQP，即水通道蛋白1(AQP1)是1991年在紅細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的，研究至今，在哺乳動(dòng)物中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了13種AQPs，分別分布于各種不同的器官，其中包括腎小管、骨骼肌、胰腺、胃、小腸、氣管和肺泡上皮細(xì)胞，視網(wǎng)膜細(xì)胞，睪丸細(xì)胞和腦細(xì)胞等，各AQPs表達(dá)量以及其細(xì)胞和功能的完整對(duì)維持人體各器官正常生理功能起著重要作用。AQPs在組織分布上有一個(gè)顯著特點(diǎn)，即在同一細(xì)胞定位上，沒有兩種以上AQPs重疊分布，表明每種水通道AQP都具有獨(dú)特的地位和作用。AQP1、AQP2、AQP4、AQP5、AQP8只能專一地轉(zhuǎn)運(yùn)水分子，而AQP6在一定條件下還可以轉(zhuǎn)運(yùn)氯離子，另外一類被稱作水甘油通道的包括AQP3、AQP7、AQP9、AQP10還可以轉(zhuǎn)運(yùn)甘油以及小分子物質(zhì)[1]?，F(xiàn)對(duì)AQPs在不同腫瘤組織中的變化情況進(jìn)行綜述，并闡述了它們相關(guān)的作用機(jī)制。

1AQPs的在腫瘤中的作用

目前在人和嚙齒動(dòng)物中至少有14種不同的腫瘤細(xì)胞已經(jīng)被報(bào)道表達(dá)AQPs。對(duì)于某些腫瘤來而言，AQPs的表達(dá)腫瘤組織學(xué)分級(jí)呈正相關(guān)，如低分化的星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤組織中，AQP8的轉(zhuǎn)錄和蛋白水平是升高的，而在高分化的星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤AQP8的增加更加明顯，特別是膠質(zhì)母細(xì)胞[2]。在某些情形下，某些AQPs可以在一些腫瘤細(xì)胞表達(dá)，即便這些AQPs在其正常的來源的細(xì)胞上沒有表達(dá)；也有研究報(bào)道AQPs在腫瘤組織中表達(dá)減少，但它們都只研究了一種AQPs，沒有在此基礎(chǔ)之上探究其他AQPs表達(dá)的變化，如在人的胃癌細(xì)胞中，其中一項(xiàng)研究表明AQP4減少[3]，而另一項(xiàng)研究則表明AQP5增加[4]?？偟膩碚f，腫瘤細(xì)胞中AQPs表達(dá)是上調(diào)的，但是從這種表達(dá)變化研究中暫時(shí)仍不能確定這是否是一種異常的表達(dá)以及這是否在腫瘤生物學(xué)過程中起到了作用。由于AQPs能高速轉(zhuǎn)運(yùn)水分子，大部分研究推測(cè)AQPs能讓水分子快速滲透到生長(zhǎng)的腫瘤組織，從而引起腫瘤組織的膨大，加重腫瘤相關(guān)的水腫。除了能引起腫瘤相關(guān)的水腫以外，近年來還發(fā)現(xiàn)AQPs可能參與了血管生成，腫瘤細(xì)胞的遷移、增殖、侵襲。AQP在各型腫瘤中的表達(dá)情況見表1。

表1　AQP在各型腫瘤中的表達(dá)情況

AQP：水通道蛋白

2不同AQPs在不同人和動(dòng)物腫瘤中的具體表達(dá)變化及意義

2.1AQP1在腫瘤中的作用研究顯示，AQP1在神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜細(xì)胞瘤、肝臟腫瘤、結(jié)腸癌中的表達(dá)是增多的[5-6, 13, 18, 23-24],而在肝內(nèi)膽管上皮癌中是減少的，肝內(nèi)膽管上皮癌中AQP1表達(dá)的下調(diào)與腫瘤的發(fā)展和黏蛋白的表達(dá)有關(guān)，AQP1的表達(dá)與黏液核心蛋白5AC呈負(fù)相關(guān)，而且兩者的分布比較互補(bǔ)，大部分AQP1高表達(dá)的肝內(nèi)膽管癌組織沒有黏液核心蛋白5AC，而大部分黏液核心蛋白5AC高表達(dá)的肝內(nèi)膽管癌組織沒有AQP1的表達(dá)，與正常的膽管相比較，在膽管發(fā)育異常的組織中AQP1是上調(diào)的，在肝內(nèi)膽管癌組織中AQP1是下調(diào)的，腫瘤體積越大，分化越差，AQP1表達(dá)陰性的細(xì)胞越多，AQP1的低表達(dá)或者陰性表達(dá)與該腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移成正相關(guān)[14]，在所有膽管細(xì)胞癌中有93%的可以看到AQP1的表達(dá)，AQP1很可能成為膽管癌的一種高度選擇性的標(biāo)志物[13]。在所有的膠質(zhì)母細(xì)胞中可以觀察到AQP1的表達(dá)明顯增多，多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞是通過有氧酵解來獲得能量的，腫瘤周圍的糖代謝增加可以促進(jìn)AQP1、乳酸脫氫酶和組織蛋白酶表達(dá)增加，這些反應(yīng)提供了一種酸性環(huán)境，增加膠質(zhì)細(xì)胞侵襲外周血管間隙的能力[6]。 AQP1的表達(dá)變化有著重要的臨床意義，AQP1的免疫表達(dá)和高度分化的腫瘤呈正相關(guān)，病灶周圍高度分化的腫瘤AQP1上調(diào)顯示了它在血管源性水腫當(dāng)中的作用[23]。AQP1和AQP4表達(dá)與兒科腫瘤有關(guān)，髓母細(xì)胞瘤、神經(jīng)外胚層腫瘤、生殖細(xì)胞瘤及高度分化的神經(jīng)膠質(zhì)瘤均不表達(dá)AQP1和AQP4，在后窩的室管膜細(xì)胞瘤AQP1和AQP4的表達(dá)都明顯上調(diào)，而幕上的室管膜細(xì)胞瘤AQP4的表達(dá)沒有變化，只有AQP1有適當(dāng)?shù)脑黾覽24]。融合泛素和AQP1產(chǎn)生的一種DNA疫苗給小鼠注射之后，可以通過靶向的阻斷通過AQP1介導(dǎo)的血管發(fā)生，有效地抑制黑色素瘤的生長(zhǎng)，與對(duì)照相比其微血管密度明顯減少，腫瘤組織周圍的血管也大大地減少，從而有效地抑制腫瘤的生長(zhǎng)，這種靶向治療非常具有針對(duì)性[25]。

2.2AQP3在腫瘤中的作用AQP3對(duì)水具有相對(duì)選擇通透性，對(duì)尿素和甘油均具有較高的通透性。AQP3的表達(dá)變化與泌尿道上皮腫瘤的分化程度和分期有關(guān)系，對(duì)腫瘤的預(yù)后預(yù)測(cè)有重要的意義。在浸潤(rùn)固有膜，但未侵及肌層的泌尿道上皮腫瘤中AQP3表達(dá)缺乏的腫瘤更有可能侵入到肌肉層，預(yù)后更差，但是腫瘤的復(fù)發(fā)和AQP3的表達(dá)不存在太大的聯(lián)系[20, 26]。AQP3在成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移中發(fā)揮著重要作用，用慢病毒短發(fā)夾RNA沉默AQP3的表達(dá)或者用CuSO4抑制AQP3可以抑制成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移[8]。AQP3在胰腺癌細(xì)胞也有表達(dá)，表皮生長(zhǎng)因子可以通過表皮生長(zhǎng)因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路提高AQP3的表達(dá)和細(xì)胞的遷移能力，而姜黃素可以減弱表皮生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的AQP3上調(diào)和細(xì)胞的遷移能力[17, 27]。AQP3在人的原發(fā)性非小細(xì)胞癌中表達(dá)增多，用AQP3小干擾RNA可以降低成簇黏附激酶的磷酸化，導(dǎo)致細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶和絲裂原活化蛋白激酶通路的磷酸化減少，整聯(lián)蛋白α5和β1減少，從而抑制鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的黏附和生長(zhǎng)，但是對(duì)腺癌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞卻沒有作用[11]。

2.3AQP4在腫瘤中的作用在肺腺癌細(xì)胞、原發(fā)性腦瘤組織以及激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞中AQP4的表達(dá)是增加的[3-4, 28-30]。高分化預(yù)后良好的肺腺癌細(xì)胞中AQP4的轉(zhuǎn)錄和蛋白水平顯著升高。除水轉(zhuǎn)運(yùn)外，AQP4還參與了細(xì)胞間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞的遷移、脂質(zhì)的代謝，在良性的肺組織中起著正常的生理作用[29]。在原發(fā)性腦腫瘤組織以及原發(fā)性腦瘤病灶周圍激活的星形細(xì)胞中AQP4的表達(dá)是增多的，但是在繼發(fā)性腦腫瘤中只有病灶周圍的星形細(xì)胞AQP4表達(dá)才呈陽(yáng)性，腫瘤細(xì)胞和激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞AQP4的表達(dá)增多是引起腦水腫的主要原因，AQP4可能通過改變血腦屏障導(dǎo)致對(duì)比增強(qiáng)和病灶周圍的水腫[10]，瘤旁組織AQP4的表達(dá)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和缺氧因子1α呈正相關(guān)，滲透壓和缺氧程度共同調(diào)節(jié)AQP4的表達(dá)，主要由滲透壓調(diào)節(jié)。瘤旁組織的水腫程度只與瘤旁組織AQP4的表達(dá)水平呈正相關(guān)，AQP4主要在膠質(zhì)瘤細(xì)胞的胞質(zhì)中表達(dá)，AQP4的再分布是對(duì)由血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的血管源性水腫的一種反應(yīng)，可以更好地促進(jìn)多余液體的吸收[4]，其表達(dá)水平并且與膠質(zhì)瘤的分化程度呈正相關(guān)[30]。AQP4的表達(dá)減少是不伴癲癇發(fā)作的多型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的一種特征表現(xiàn)，很可能是由于翻譯后的一種機(jī)制所導(dǎo)致的[3]。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞上胃癌組織中的AQP4的轉(zhuǎn)錄和蛋白水平明顯低于正常組織，可以將AQP4作為正常增殖的胃上皮細(xì)胞的一種標(biāo)志[15]。

2.4AQP5在腫瘤中的作用AQPs主要分布于唾液腺、淚腺等各種腺體以及肺組織，人的舌鱗狀細(xì)胞癌中AQP5和AQP3的表達(dá)都是增多的，而人口腔腺囊癌中AQP5和AQP3的表達(dá)卻是減少的，用AQP5小干擾RNA沉默AQP5的表達(dá)可以使整聯(lián)蛋白α5和β1抑制人舌鱗癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，AQP5可能是通過抑制細(xì)胞外基質(zhì)的黏著力導(dǎo)致局部黏著斑激酶——絲裂原活化激酶信號(hào)通路的抑制[12]。腦膜瘤患者中瘤旁水腫的發(fā)展和程度與AQP5的表達(dá)呈正相關(guān)，水腫的程度與AQP5A(-1364)C基因型有很強(qiáng)的聯(lián)系[31]。AQP5A(-1364)C的單核苷酸多態(tài)性還與乳腺癌患者孕酮受體陽(yáng)性存在一定的關(guān)聯(lián)[32]，在浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌乳腺癌的發(fā)生過程中，AQP5在癌細(xì)胞上的表達(dá)異常明顯，同時(shí)伴隨AQP5在導(dǎo)管上皮細(xì)胞上的表達(dá)失去極性，主要在頂端表達(dá)，伴隨淋巴轉(zhuǎn)移的癌組織比不伴有淋巴轉(zhuǎn)移的癌組織AQP5的表達(dá)更明顯，通過小干擾RNA技術(shù)或者高滲作用誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的AQP5表達(dá)下調(diào)，可以顯著地減少細(xì)胞的增殖和遷移[9]。AQP5參與了人胃腺癌細(xì)胞的分化，當(dāng)?shù)头只娜宋赶侔┘?xì)外源性的表達(dá)AQP5時(shí)，可以看到分化的細(xì)胞比例明顯增加，堿性磷酸酶的活性明顯增強(qiáng)，層粘連蛋白的表達(dá)明顯增加，而給予水通道的抑制劑氯化汞后，分化細(xì)胞的比例明顯減少，堿性磷酸酶的活性也降低[16]。對(duì)子宮內(nèi)膜腺癌細(xì)胞的研究表明，AQP5的表達(dá)減少可以減慢細(xì)胞的遷移速度，雌二醇可以上調(diào)AQP5的表達(dá)，增加膜聯(lián)蛋白2的表達(dá)，使細(xì)胞的遷移力，侵襲力和黏附力增強(qiáng)[22]。在肺癌中，AQP5可以通過它在絲氨酸156位點(diǎn)上的磷酸化和后續(xù)與羧基端的酪氨酸交叉反應(yīng)來增強(qiáng)非小細(xì)胞肺癌的侵襲力[19]。兒茶素可以抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡，同時(shí)還可能通過核因子降低AQP5的表達(dá)[22]。

2.5AQP2、AQP8、AQP9在腫瘤中的作用AQP2在子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜異位患者的子宮內(nèi)膜上有表達(dá)，雌二醇通過位于AQP2啟動(dòng)子上的雌激素反應(yīng)原件增加AQP2的表達(dá)，降低肌動(dòng)蛋白和膜聯(lián)蛋白2的表達(dá)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞遷移、侵襲、黏附的能力，剔除人子宮內(nèi)癌細(xì)胞AQP2的表達(dá)后，由雌激素導(dǎo)致的細(xì)胞遷移、侵襲、黏附能力明顯減弱[21]。AQP8在大腦中的分布比較微弱，主要存在星形膠質(zhì)瘤細(xì)胞的胞質(zhì)中，在低分化的星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤當(dāng)中AQP8的轉(zhuǎn)錄和蛋白水平是升高的，而在高分化的星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤AQP8的增加更明顯，特別是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[7]。在腫瘤祖細(xì)胞中AQP9的轉(zhuǎn)錄水平明顯增多，同時(shí)在衍生分化而來的細(xì)胞中AQP4的表達(dá)是下調(diào)的，而AQP9的轉(zhuǎn)錄和蛋白水平也明顯增加，這些結(jié)果表明AQP9在腫瘤干細(xì)胞的演化成腫瘤的過程中發(fā)揮著重要作用[2]。

3展望

AQPs參與細(xì)胞的遷移、增殖，血管生成暗示其在腫瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)過程中起著重要作用。AQPs在不同來源的腫瘤細(xì)胞中都有較強(qiáng)的表達(dá)，AQPs在腫瘤細(xì)胞的表達(dá)可能增加腫瘤的侵襲力，促進(jìn)腫瘤血管生成。腫瘤細(xì)胞中AQPs表達(dá)的水平和腫瘤相關(guān)的水腫以及腫瘤細(xì)胞的組織分化程度有關(guān)。因此，AQPs是極具價(jià)值的藥理學(xué)靶點(diǎn)，抑制內(nèi)皮細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞上的AQPs可能減慢腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。目前可以非特異地抑制AQPs的表達(dá)或者其介導(dǎo)的水運(yùn)輸影響細(xì)胞增殖、遷移侵襲和血管生成的藥包括乙酰唑胺、環(huán)磷酰胺、托吡酯、苯巴比妥、丙泊酚、布美他尼[33]。乙酰唑胺是一種碳酸酐酶抑制劑，可以明顯降低AQP1的轉(zhuǎn)錄水平和蛋白表達(dá)，已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)它能抑制裸鼠身上異種移植的結(jié)腸癌的生長(zhǎng)[34]。在細(xì)胞外給予蟾蜍卵母布美他尼衍生物AqB013，半抑制濃度為20 μmol/L可以有效地抑制AQP1和AQP4的水通透性[35]。最新發(fā)現(xiàn)的AQP1和AQP4的一種抑制劑AqF026是呋塞米的衍生物，可以直接與人AQP1內(nèi)側(cè)的精氨酸159結(jié)合，有體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示AqF026可以提高小鼠腹膜對(duì)水的通透性，但是不影響滲透梯度，小分子的轉(zhuǎn)運(yùn)以及AQP1在質(zhì)膜上的表達(dá)和定位[36]。但是至今為止，可用于臨床特異性的水通道抑制劑或者激動(dòng)劑還沒有被發(fā)現(xiàn)，相信隨著人們對(duì)AQPs結(jié)構(gòu)和功能的進(jìn)一步了解，特異的AQPs抑制劑或者激動(dòng)劑終有一天會(huì)來臨，這為腫瘤的治療提供更堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

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Expression of Aquaporins in Different TumorsTIANKun,LIUXi,ZHANGYi-wei,WANGAi-zhong.(DepartmentofAnesthesiology，ShanghaiSixthPeople′sHospitalofJiaotongUniversity，Shanghai200233，China)

Abstract：The aquaporins(AQPs) are a family of transmembrane water channel proteins widely distributed and play a major role in transcellular and transepithelial water movement.Recent evidence indicates that AQPs may be involved in tumor cell migration,proliferation，growth，and angiogenesis.Here is to make a review of the changes of AQPs in cancer tissues，including how it happens，which helps us to understand the molecular mechanism of tumors in a new way and suggests a potential therapeutic approach.

Key words：Aquaporins; Tumor cell; Angiogenesis

收稿日期：2014-08-04修回日期：2014-11-11編輯：樓立理

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.025

中圖分類號(hào)：R73；R33

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)11-1989-04