吳昊 竇中嶺 賈招輝 李帥陽

·臨床研究·

吡柔比星與α-干擾素聯(lián)用預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)有效性及安全性的Meta分析

吳昊 竇中嶺 賈招輝 李帥陽

目的評價吡柔比星與α-干擾素聯(lián)用預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的有效性及安全性。方法遵循循證醫(yī)學(xué)的原則,計(jì)算機(jī)檢索PubMed、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)和萬方數(shù)據(jù)庫，納入符合入選標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)于吡柔比星與α-干擾素聯(lián)用預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)有效性及安全性的隨機(jī)對照試驗(yàn)的文獻(xiàn)并評價質(zhì)量，應(yīng)用RevMan 5.1 對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)和效應(yīng)值OR合并。結(jié)果①共納入5個符合要求的病例-對照研究,包括327例患者，其中吡柔比星與α-干擾素聯(lián)用162例，單用吡柔比星165例；②根據(jù)隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、退出或失訪、意向性分析和基線情況的描述對納入研究進(jìn)行質(zhì)量評分, 結(jié)果質(zhì)量均為B級；③Meta分析結(jié)果顯示隨訪1年時吡柔比星與α-干擾素聯(lián)用膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)率與單用吡柔比星比較,OR=0.23,P<0.05,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；隨訪2年時膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)率與單用吡柔比星比較,OR=0.35,P<0.05, 兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。吡柔比星與α-干擾素聯(lián)用后出現(xiàn)膀胱刺激癥狀與單用吡柔比星比較,OR=0.63,P>0.05, 尚不能認(rèn)為兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論吡柔比星與α-干擾素聯(lián)用組的術(shù)后復(fù)發(fā)率較單用吡柔比星組低、效果好。

膀胱腫瘤； 吡柔比星； 干擾素; Meta分析

膀胱癌是人類常見的惡性腫瘤之一，最常見的組織類型是尿路上皮癌，70%～80%為局限在黏膜層和固有層的非肌層浸潤性膀胱癌。膀胱腫瘤的生物學(xué)行為具有復(fù)發(fā)、多發(fā)和侵襲等特征,經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(TURBT)是治療非肌層浸潤性膀胱癌的首選方法, 但術(shù)后復(fù)發(fā)率高，因此，如何降低術(shù)后復(fù)發(fā)率十分重要。術(shù)后膀胱內(nèi)灌注治療的目的是消除殘余的病變和原位癌,降低和減緩膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)，從而顯著提高患者存活率及生活質(zhì)量[1-2]。有文獻(xiàn)報(bào)道，化療藥物和免疫制劑聯(lián)用能更好地降低術(shù)后膀胱癌的復(fù)發(fā)率，且毒副作用小[3]。吡柔比星(THP)是半合成的蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素, 能抑制DNA聚合酶, 阻礙核酸合成[4]，已在臨床上廣泛使用。大量實(shí)驗(yàn)研究證明，α-干擾素(IFN-α)能有效地降低腫瘤組織中新生血管的密度，并能下調(diào)促血管生成相關(guān)因子，如VEGF及FGF的表達(dá)，從而發(fā)揮抗新生血管生成的作用以達(dá)到抑瘤目的[5]，但目前IFN-α治療膀胱癌的效果及不良反應(yīng)說法不一，還需進(jìn)一步探討。本研究對THP與IFN-α聯(lián)用對膀胱癌復(fù)發(fā)的有效性和安全性進(jìn)行了Meta分析，報(bào)告如下。

對象與方法

一、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入研究類型:本研究僅納入隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)(無論其是否采用分配隱藏或盲法進(jìn)行處理)。

2．納入文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn):①2004～2014年間國內(nèi)外正式刊物已公開發(fā)表的文獻(xiàn)；②研究設(shè)計(jì)為病例-對照研究;③觀察組和對照組有詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)；④涉及THP與IFN-α聯(lián)用影響膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的比較性研究；⑤THP與IFN-α均為術(shù)后唯一輔助治療。

3．排除標(biāo)準(zhǔn)：①報(bào)告無具體數(shù)據(jù)；②手術(shù)前應(yīng)用輔助治療的患者(如放射治療、全身化療等)；③僅報(bào)道THP與IFN-α治療而沒有對照的文獻(xiàn)。

4．檢測指標(biāo)：①隨訪1年時膀胱癌復(fù)發(fā)率；②隨訪2年時膀胱癌復(fù)發(fā)率；③出現(xiàn)膀胱刺激征的情況。

二、臨床試驗(yàn)收集方法

1.檢索策略：英文檢索詞:bladder cancer,pirarubicin,interferon；中文檢索詞:膀胱癌、吡柔比星、干擾素。

2.計(jì)算機(jī)檢索：檢索PubMed、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)和萬方數(shù)據(jù)庫。收集研究THP與IFN-α聯(lián)用對膀胱腫瘤復(fù)發(fā)有影響的文獻(xiàn)。檢索截止2014 年12月，檢索語種限于英文和中文，納入文獻(xiàn)引用的參考文獻(xiàn)亦作為本研究入選文獻(xiàn)。

三、原始文獻(xiàn)的篩選

由兩名評價員按納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立選擇試驗(yàn)并提取資料，若不一致，通過討論解決。如原文中未報(bào)道標(biāo)準(zhǔn)差，則根據(jù)Cochrane handbook提供的方法將所提供的t值及其95%CI轉(zhuǎn)換成均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差及其95%CI。

四、文獻(xiàn)質(zhì)量評價

兩名評價員獨(dú)立按照Cochrane handbook for systematic reviews of interventions質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)來評價納入研究的質(zhì)量：①隨機(jī)方法是否正確；②隨機(jī)過程是否隱匿；③對退出或失訪的報(bào)道，包括失訪人數(shù)和原因；④是否采用意向治療分析和基線情況；⑤是否采用盲法。完全滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能最小，為A級；部分滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚的可能性為中度，為B級；完全不滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚的可能性為高度，為C級。

五、資料提取內(nèi)容

2．患者的一般信息、是否隨訪及隨訪時間、腫瘤分期、觀察指標(biāo)等。

3．納入研究的質(zhì)量評估、隨機(jī)方法、隨機(jī)隱藏方法、盲法、退出或失訪、意向性分析和基線情況。

4．結(jié)局指標(biāo)，即隨訪1年膀胱癌復(fù)發(fā)率, 隨訪2年膀胱癌復(fù)發(fā)率, 出現(xiàn)膀胱刺激征的情況。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究以O(shè)R值為效應(yīng)指標(biāo)，評價THP與IFN-α聯(lián)用對膀胱腫瘤復(fù)發(fā)有效性及安全性的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，對納入研究的數(shù)據(jù)采用Redew Manager(RevMan)5.1統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，并根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果選用相應(yīng)模型，若各研究間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；如研究間存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性且未發(fā)現(xiàn)來源于臨床異質(zhì)性，則可采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并；如研究間異質(zhì)性過大或有明顯臨床異質(zhì)性，僅進(jìn)行描述性分析。應(yīng)用漏斗圖，判斷納入文獻(xiàn)是否存在明顯發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

一、檢索結(jié)果

經(jīng)過嚴(yán)格文獻(xiàn)篩選，最終共納入5個研究。納入的文獻(xiàn)均報(bào)道了THP與IFN-α聯(lián)用對膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的有效性及安全性。

二、納入研究的特點(diǎn)

在最后納入本研究的5篇文獻(xiàn)中, 各自所納入的膀胱癌術(shù)后患者的人數(shù)53～83例不等, 共計(jì)327例, 其中THP與IFN-α聯(lián)用患者162例, 單用THP的患者165例。

三、觀測指標(biāo)

納入的文獻(xiàn)分別記錄了術(shù)后隨訪1、2年膀胱癌的復(fù)發(fā)率及出現(xiàn)膀胱刺激癥狀的情況。

四、納入研究的質(zhì)量評價

納入最后研究的5篇文獻(xiàn)均為隨機(jī)對照試驗(yàn)，均未采用盲法和分配隱藏進(jìn)行處理，5篇文獻(xiàn)中均沒有失訪，各研究中患者的依從性好, 兩組的基本特征見表1。所納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量分級均為B級, 見表2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 納入研究的方法質(zhì)量學(xué)特點(diǎn)

五、納入研究患者腫瘤分期同質(zhì)性分析

納入研究的5篇文獻(xiàn)均報(bào)道了各組的腫瘤分期(Ta或Tis、 T1、 T2、T3), 對其進(jìn)行總體及亞組分析。異質(zhì)性檢驗(yàn):Ta/Tis亞組、T1亞組、T2亞組、T3亞組均為P>0.05, 尚不能認(rèn)為各研究間患者腫瘤分期中各亞組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；總體分析,P>0.05, 尚不能認(rèn)為各研究間患者總體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此, 各研究間患者腫瘤分期較一致。

六、Meta分析結(jié)果

1.兩組隨訪1年膀胱癌復(fù)發(fā)率比較：3項(xiàng)研究描述了隨訪1年的膀胱癌復(fù)發(fā)率情況，異質(zhì)性檢驗(yàn),P>0.05,I2=3%，表明研究間不存在顯著異質(zhì)性, 采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示:THP與IFN-α聯(lián)用后膀胱癌復(fù)發(fā)率與單用THP比較, 其OR值為0.23,95%CI為0.08～0.62,P<0.05, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖1。

圖1 IFN-α+THP組和THP組隨訪1年膀胱癌復(fù)發(fā)率的比較

2.兩組隨訪2年膀胱癌復(fù)發(fā)率比較：4項(xiàng)研究描述了隨訪2年膀胱癌復(fù)發(fā)率情況，異質(zhì)性檢驗(yàn),P>0.05, I2=0%，表明研究間不存在顯著異質(zhì)性, 采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示:THP與IFN-α聯(lián)用后膀胱癌復(fù)發(fā)率與單用THP比較, 其OR值為0.35,95%CI為0.19～0.63,P<0.05, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖2。

3．兩組膀胱刺激癥狀比較：5項(xiàng)研究描述了出現(xiàn)膀胱刺激癥狀的情況。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn),P>0.05, I2=0%，表明研究間不存在顯著異質(zhì)性, 采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示: THP與IFN-α聯(lián)用后出現(xiàn)膀胱刺激癥狀與單用THP比較, 其OR值為0.63, 95%CI為0.34～1.17,P>0.05, 尚不能認(rèn)為兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖3。

圖2 IFN-α+THP組和THP組隨訪2年膀胱癌復(fù)發(fā)率的比較

圖3 IIFN-α+THP組和THP組出現(xiàn)膀胱刺激癥狀的比較

4.敏感度分析：對所納入的研究中THP和IFN-α聯(lián)用與單用THP預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)及出現(xiàn)膀胱刺激癥狀的數(shù)據(jù)進(jìn)行漏斗圖分析，漏斗圖中各點(diǎn)分布不完全對稱,說明有一定的發(fā)表性偏倚。

討 論

非肌層浸潤性膀胱癌患者的首選治療方法是TURBT。膀胱癌具有術(shù)后易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，膀胱內(nèi)灌注藥物是目前預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的主要途徑，因此，選擇有效的灌注藥物十分重要[11-13]。膀胱灌注的藥物通常有化療藥物和免疫抑制劑兩類，術(shù)后膀胱內(nèi)灌注化療藥物可以降低和延緩腫瘤復(fù)發(fā),是術(shù)后預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)的主要藥物，但與免疫制劑聯(lián)用進(jìn)行膀胱灌注的療效說法不一，有待進(jìn)一步研究。

THP是多柔比星氨基糖部分C4羥基上的一個異構(gòu)體，其作用機(jī)制是進(jìn)入細(xì)胞后迅速分布于細(xì)胞核，抑制DNA聚合酶及DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的活性，從而干擾DNA的合成[14]，用于非肌層浸潤性膀胱癌的治療或預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)，效果較好，僅少數(shù)患者出現(xiàn)程度不一的尿頻、尿急、血尿和尿痛等癥狀，故具有較強(qiáng)的抗癌活性,被廣泛應(yīng)用于臨床,療效可觀,不良反應(yīng)較小。IFN-α具有廣譜抗病毒、抗腫瘤、抑制細(xì)胞增殖以及提高免疫功能等作用，可以降低腫瘤的堿性成纖維細(xì)胞生長因子表達(dá)，減少腫瘤的新生血管形成[15]。THP和IFN分別從不同的機(jī)制干預(yù)膀胱腫瘤的生長，聯(lián)合應(yīng)用THP和IFN后膀胱腫瘤的生長明顯受到抑制[16]，從而降低膀胱癌術(shù)后的復(fù)發(fā)率。但是術(shù)后應(yīng)用化療藥物會出現(xiàn)不同程度的毒副作用，如血尿、膀胱刺激征、膀胱炎等，部分患者甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，導(dǎo)致不能繼續(xù)治療，其中最主要的表現(xiàn)就是膀胱刺激癥狀(尿頻、尿急、尿痛)。在本文中，THP和IFN-α聯(lián)用與單用THP比較，納入的3個研究[5,7,9]結(jié)果顯示，隨訪1年膀胱癌復(fù)發(fā)率的OR值為0.23(95%CI為0.08～0.62,P<0.05)；納入的4個研究[ 6-9]結(jié)果顯示, 隨訪2年膀胱癌復(fù)發(fā)率的OR值為0.35(95%CI為 0.19～0.63，P<0.05)；納入的5個研究[5-9]結(jié)果顯示，隨訪出現(xiàn)的膀胱刺激癥狀的OR值為0.63(95%CI為0.34～1.17,P>0.05)。Meta分析結(jié)果顯示THP和IFN-α聯(lián)用后隨訪1、2年的膀胱癌復(fù)發(fā)率較單用THP低、效果好，而在膀胱刺激征發(fā)生率方面兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

國內(nèi)外已發(fā)表的關(guān)于THP與IFN-α聯(lián)用預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)的文獻(xiàn)數(shù)量較少，所以納入的研究數(shù)目較少，且病例數(shù)量較小，只報(bào)道了患者術(shù)后隨訪2年之內(nèi)的復(fù)發(fā)率，研究質(zhì)量有待進(jìn)一步提高。所納入的研究中, THP和IFN-α膀胱灌注的劑量以及藥物在膀胱內(nèi)的保留時間未做規(guī)范性統(tǒng)一，容易造成偏倚。主要的毒副作用如血尿、膀胱炎等，所納入的文獻(xiàn)中只有一篇對其進(jìn)行了詳細(xì)地隨訪調(diào)查，其余文獻(xiàn)均無報(bào)道，故不易對其進(jìn)一步地研究和討論。上述不足之處有待于設(shè)計(jì)更多更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)南嚓P(guān)臨床研究,以便將來進(jìn)一步為臨床研究提供堅(jiān)實(shí)可靠的證據(jù)。

綜上所述，THP和IFN-α聯(lián)用后膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)率顯著低于單用THP，而出現(xiàn)膀胱刺激癥狀的情況和單用THP相似，因此在膀胱癌術(shù)后聯(lián)用THP和IFN-α預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)效果好，值得在臨床上推廣使用。

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(本文編輯：徐漢玲)

Meta-analysis of the efficiency and safety of pirarubicin with interferon-alpha for postoperative recurrence of bladder cancer

WUHao,DOUZhong-ling,JIAZhao-hui,LIShuai-yang.DepartmentofUrology,FirstAfflliatedHospitalofHenanUniversityofScienceandTechnology,Luoyang471003，China

Correspondingauthor：DOUZhong-ling,E-mail:douzl11@sina.com

Objective To evaluate the efficiency and safety of pirarubicin with interferon-alpha for postoperative recurrence of bladder cancer. Methods Following the principle of evidence-based medicine，randomized controlled trials of the effect and safety of pirarubicin with interferon-alpha for postoperative recurrence of bladder cancer enrolled by searching the databases,such as PubMed, Chinese journal full-text database (CNKI) and Wanfang database. All eligible studies were identified and the quality of the included studies were assessed．The RevMan 5.1 was applied for heterogeneity test and combinedORs(95%CIs) calculation． Results Five case-control studies were included in the Meta-analysis，totally covering 327 cases(162 in pirarubicin with interferon-alpha group，165 in interferon-alpha group); In term of randomization, allocation concealment and blinding, patients quit or lost,intent-to-treat(ITT) analysis, and group baseline, all the studies were graded B.The Meta-analysis results showed that there was significant difference in recurrencerate after followed up for 1 or 2 years between pirarubicin combined with interferon-alpha and pirarubicin alone (OR=0.23 or 0.35,P<0.05), but not in irritation sign of bladder between pirarubicin combined with interferon-alpha and pirarubicin alone (OR=0.63,P>0.05). Conclusions Pirarubicin in coordination with interferon-alpha would be an effective remedy to prevent the postoperative recurrence of bladder cancer.

Bladder cancer; Pirarubicin; Interferon; Meta-analysis

471003 洛陽，河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科

竇中嶺，E-mail：douzl11@sina.com

10.3870/j.issn.1674-4624.2015.06.005

究的

、文獻(xiàn)題目、作者及聯(lián)系方式、原始文獻(xiàn)的出處。

2015-08-31)