袁 悅，郭 卓，包志紅，陳洪濤，傅彥妍，李三鳴

（1.沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng)110016；2.沈陽(yáng)化工學(xué)大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng)110142）

有序介孔硅基材料由于其本身無(wú)毒、無(wú)生理活性，具有較大的比表面積和孔體積，因此具有較強(qiáng)的載藥能力［1］.最初，介孔硅基材料用于開(kāi)發(fā)緩釋制劑［2］，但是現(xiàn)在已被拓展于增強(qiáng)水難溶性藥物的溶解度［3－4］.MCM－41是一種有序介孔硅基材料，自20世紀(jì)90年代以來(lái)，已成為研究最多的一類介孔硅基材料.其顯著的特性表現(xiàn)為具有規(guī)則的六方孔道結(jié)構(gòu)、狹窄的孔徑分布、極高的比表面積、較高的化學(xué)穩(wěn)定性和水熱穩(wěn)定性，而且孔徑可調(diào)，表面含有豐富的自由硅羥基，使得它被廣泛應(yīng)用于藥物制劑中.

美洛昔康是一種烯醇酸類非甾體抗炎藥，在生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中屬于第二類藥物，即低溶解性和高透膜性.美洛昔康主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和其他關(guān)節(jié)類疾病［5］.美洛昔康在水中幾乎不溶（水中溶解度僅為12μg／mL），所以其溶出速率成為吸收速率的限制步驟，進(jìn)而影響其鎮(zhèn)痛效果.為此，人們?cè)O(shè)計(jì)很多方法來(lái)提高美洛昔康的溶出速率，人們將美洛昔康制成環(huán)瑚精包合物［6］或固體分散體［7］.也有利用MCM－41極大的比表面積和吸附特性來(lái)增加水難溶性藥物吡羅昔康的溶出速率［8］.本文通過(guò)用介孔硅基材料MCM－41增加美洛昔康溶出速率.采用紫外分光光度法與熱重分析測(cè)定美洛昔康－MCM－41復(fù)合物的載藥量，采用XRD 分析與差熱掃描描述包合物中美洛昔康的存在形式.以有序介孔硅基材料作為新型的藥物載體，來(lái)提高美洛昔康的溶解度和溶出速率，為其進(jìn)一步制成適宜的劑型打下實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ).

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與材料

儀器：UV9100紫外－可見(jiàn)分光光度計(jì)（北京瑞利分析儀公司）；JB－2型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（上海雷磁新徑有限公司）；DL－101－1型電熱干燥箱（天津市中環(huán)實(shí)驗(yàn)電爐有限公司）；SHB－Ⅲ型循環(huán)水式多用真空泵（鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司）；S ETSYS Evolution18綜合熱分析儀（法國(guó)SETARAM 公司）；DSC－60差熱分析儀（日本島津公司）；（Rigaku）D／max 2500PC 型X 射線衍射儀（日本理學(xué)）；TGA－50熱重分析儀（日本島津公司）；RH－5K 型智能溶出儀（天津大學(xué)儀器廠）；RJX－4－13型馬弗爐（天津市中環(huán)實(shí)驗(yàn)電爐有限公司）.

材料：美洛昔康原料藥（寧夏康亞藥業(yè)有限公司）；N，N－二甲基甲酰胺（天津市康科德科技有限公司）；正硅酸乙酯（TEOS）（天津天泰化學(xué)品有限公司）；十六烷基三甲基溴化氨（CTAB）（北京益利精細(xì)化學(xué)品有限公司）；其他試劑均為分析純.

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 介孔材料MCM－41的合成

以CTAB為模板劑［4］，水玻璃為硅源，在溫?zé)釛l件下攪拌得到凝膠，然后將其放入反應(yīng)釜中，于100℃恒溫晶化72h.將所得產(chǎn)物洗滌、抽濾、自然干燥，在550℃空氣中焙燒除去表面活性劑，得到介孔材料MCM－41.

1.2.2 美洛昔康的載藥過(guò)程

將400.0mg美洛昔康溶于20.0mL混合溶劑（V（丙酮）∶V（N，N－二甲基甲酰胺）＝3∶7）中，然后加入500.0mg MCM－41，在室溫下攪拌48h.停止攪拌后，靜置2h，然后抽濾，所得固體在恒溫39℃烘箱中干燥24h至恒重，成品置于保干器中保存.

1.2.3 美洛昔康體外釋放

先精密稱取3份美洛昔康原料藥18.0mg備用；再精密稱取3份美洛昔康原料藥18.0mg，按質(zhì)量比1∶9精密稱取MCM－41 162.0mg，充分混勻制成物理混合物備用；按復(fù)合物載藥量10%計(jì)算，精密稱取3份含18.0mg美洛昔康的復(fù)合物備用.

按照中國(guó)藥典溶出度測(cè)定法（槳法，2000版附錄XC第二法），以900mL 磷酸鹽緩沖液（pH＝7.4）為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75r／min，溫度為37℃.將上述稱量樣品粉末分別加到溶出介質(zhì)中，預(yù)定時(shí)間取樣5mL，立即補(bǔ)充等量的溶出介質(zhì).取出樣品溶液，用0.45μm 微孔濾膜過(guò)濾，取續(xù)濾液，用紫外－可見(jiàn)分光光度法測(cè)定藥物濃度.

2 結(jié)果與討論

2.1 美洛昔康載藥溶劑的選擇

根據(jù)藥典可知，美洛昔康在N，N－二甲基甲酰胺中溶解；在氯仿、丙酮中微溶；在甲醇、乙醇中極微溶；在水中幾乎不溶.由于N，N－二甲基甲酰胺沸點(diǎn)過(guò)高，所以加入低沸點(diǎn)的丙酮組成混合溶劑.

取6.0mL丙酮與14mL N，N－二甲基甲酰胺充分混合，得到20mL混合溶劑，加入400.0mg美洛昔康，溶解.同法可知在丙酮與N，N－二甲基甲酰胺的體積比為4∶6，5∶5，6∶4時(shí)美洛昔康亦能溶解，但通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，混合溶劑比例為3∶7時(shí)所制得的復(fù)合物載藥量最高.故選擇體積比3∶7的混合溶劑作為載藥溶劑.

2.2 美洛昔康－MCM－41投料比

美洛昔康和MCM－41按照3∶5，4∶5和5∶5的體積比分別投料，加入20mL的混合溶劑，在室溫下攪拌48h.攪拌停止后，靜置2h，然后抽濾，所得固體在恒溫40℃烘箱中干燥24h至恒重，然后置于保干器中保存.

2.3 載藥量的確定

復(fù)合物中美洛昔康的含量由熱重分析法完成.MCM－41－美洛昔康熱重分析見(jiàn)圖1.由圖1可知：在100℃～250℃復(fù)合物質(zhì)量開(kāi)始逐漸減少，這是由于原始藥物降解引起的，然后在500℃～600℃時(shí)藥物最后分解.再結(jié)合紫外－可見(jiàn)分光光度法確定美洛昔康的載藥量為（10±2）%.

圖1 美洛昔康的熱重分析曲線

2.4 XRD 分析

美洛昔康、MCM－41、MCM－41－美洛昔康復(fù)合物和物理混合物的XRD 譜見(jiàn)圖2.由圖2可知：美洛昔康具有結(jié)晶特征的高強(qiáng)度的反射峰；MCM－41表現(xiàn)出的是較平滑的衍射圖，但在2°～8°有典型的反射；物理混合物顯示MCM－41和晶體美洛昔康的衍射峰，說(shuō)明物理混合物中有藥物晶體存在，但與美洛昔康原料藥相比強(qiáng)度低很多；復(fù)合物與原料藥和物理混合物相比，幾乎沒(méi)有出現(xiàn)藥物峰，復(fù)合物與輔料MCM－41的峰形相似，說(shuō)明形成復(fù)合物后，MCM－41的物理結(jié)構(gòu)并沒(méi)有改變，這說(shuō)明MCM－41載藥后保持原有的結(jié)構(gòu)并且藥物在復(fù)合物中不是以晶體形式存在.

2.5 差熱掃描分析

美洛昔康、MCM－41、MCM－41－美洛昔康復(fù)合物和物理混合物的差熱掃描分析曲線見(jiàn)圖3.由圖3可知：美洛昔康在260℃有一個(gè)很銳的吸熱峰，代表熔點(diǎn)，藥物以晶體形式存在復(fù)合物中，并沒(méi)有明顯的相變峰，且與MCM－41曲線相似；形成復(fù)合物后，MCM－41的物理結(jié)構(gòu)并沒(méi)有改變，美洛昔康在復(fù)合物中不是以晶體形式存在；物理混合物在237℃有一較小的吸熱峰，表明物理混合物中藥物仍以晶體形式存在，但與原料藥的吸收峰位和大小相比，吸熱峰的位置有所改變且峰變小，可能是由于物理混合物在差熱掃描分析加熱過(guò)程中，輔料MCM－41的存在影響了藥物熔點(diǎn)的釋放.

圖2 4種物質(zhì)的XRD譜

圖3 4種物質(zhì)的差熱掃描曲線

為了研究藥物在體內(nèi)胃腸道中藥物釋放行為，依據(jù)文獻(xiàn)［9］，選擇pH＝7.4的磷酸鹽作為溶出介質(zhì)，進(jìn)行溶出度測(cè)定（見(jiàn)圖4）.由圖4可以看出，復(fù)合物在大約15min時(shí)即達(dá)到最大溶出度，而物理混合物在45min時(shí)達(dá)到最大溶出度，藥物晶體在80min達(dá)到最大溶出度.由此可見(jiàn)，復(fù)合物比美洛昔康藥物晶體與物理混合物的溶出速率要高得多.

圖4 美洛昔康、物理混合物和復(fù)合物的累積溶出度

3 結(jié)論

本文利用MCM－41 提高水難溶性藥物美洛昔康的溶出速率.采用熱重分析、紫外－可見(jiàn)分光光度法、差熱掃描與XRD 分析測(cè)定可知：包合物載藥量為10%左右；美洛昔康并不是以晶體形式存在于包合物中，而是以分子形式通過(guò)氫鍵與MCM－41結(jié)合的；在pH＝7.4環(huán)境下，體外溶出實(shí)驗(yàn)可知，復(fù)合物比單純藥物晶體的溶出速率高很多，說(shuō)明介孔材料MCM－41對(duì)提高水難溶性藥物的溶出速率有很大的潛力.

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