喬月 劉煜

吉林大學(xué)白求恩第二醫(yī)院內(nèi)分泌科

1型糖尿病臨床上可用的除胰島素外的其他藥物

喬月 劉煜

吉林大學(xué)白求恩第二醫(yī)院內(nèi)分泌科

Further Insight on the Medicine besides Insulin for Treatm ent of Type 1 Diabetes

劉 煜 主任醫(yī)師、教授、博士研究生導(dǎo)師；美國(guó)科羅拉多大學(xué)Barbara Davis糖尿病中心博士后；吉林大學(xué)白求恩第二醫(yī)院內(nèi)分泌科主任，吉林大學(xué)引進(jìn)人才，吉林省糖尿病及其并發(fā)癥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任；中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)1型糖尿病學(xué)組委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌協(xié)會(huì)委員，國(guó)際糖尿病和免疫學(xué)會(huì)（IDS）成員，吉林省醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì)副主任委員，吉林省醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)副主任委員；國(guó)家自然科學(xué)基金評(píng)審專家。

胰島素是調(diào)節(jié)1型糖尿病患者血糖的主要藥物，由于能夠增加胰島素抵抗，胰島素的劑量常常隨著病程的進(jìn)展逐漸增加，同時(shí)可導(dǎo)致患者體重增加。1型糖尿病尤其是青少年1型糖尿病患者，因生理、社會(huì)、心理因素的影響，血糖達(dá)標(biāo)較困難。用于2型糖尿病治療的許多藥物通過(guò)不同的機(jī)制調(diào)節(jié)血糖水平，引起研究者們的廣泛關(guān)注，以期從中尋找合適的用于治療1型糖尿病的藥物。其中相關(guān)研究藥物主要有二甲雙胍、α葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、二肽基肽酶抑制劑、鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子2抑制劑、胰高血糖素樣肽1激動(dòng)劑、普蘭林肽等。

一、口服降糖藥

（1）二甲雙胍

兒童及青少年肥胖率逐漸增加，胰島素抵抗在1型糖尿病患者中越來(lái)越多，這類患者需要更高的胰島素治療，而有研究發(fā)現(xiàn)胰島素劑量與1型糖尿病兒童心血管風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)[1]，因此，我們需要用較少的胰島素劑量使血糖達(dá)標(biāo)。2型糖尿病患者的相關(guān)研究中顯示，二甲雙胍與胰島素聯(lián)合應(yīng)用能夠改善胰島素敏感性，更好地調(diào)節(jié)血糖水平，并減少因單用胰島素帶來(lái)的體重增加，同時(shí)減少糖尿病相關(guān)并發(fā)癥[2]。在1型糖尿病患者中是否有同樣的作用，引起我們的思考。許多超重的1型糖尿病患者合并有胰島素抵抗，一項(xiàng)針對(duì)超重的1型糖尿病患者的短期前瞻性研究顯示，二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療，胰島素的日平均劑量可降低，但這一研究中Hb A1c僅有降低趨勢(shì)，與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但值得注意的是加用二甲雙胍治療組生活滿意度明顯增加[3]。而在非超重這一特定群體的1型糖尿病患者中的研究同樣顯示，低劑量的二甲雙胍對(duì)BM I及胰島素敏感性均有益處[4]。在對(duì)HbA1c的影響方面，有研究顯示二甲雙胍治療可降低HbA1c[5]，也有研究顯示對(duì)HbA1c無(wú)影響[6]，其原因值得我們進(jìn)一步探討?；仡櫺苑治鲲@示，目前選擇胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療的患者一般為肥胖的女性[7]，由于肥胖率的增加，我們可以預(yù)期二甲雙胍在1型糖尿病的治療中將更為廣泛。

（2）α葡萄糖苷酶抑制劑

對(duì)于1型糖尿病患者，早期調(diào)節(jié)血糖達(dá)到正常水平對(duì)于減緩微血管及大血管并發(fā)癥具有重要意義。餐后血糖的調(diào)控，對(duì)于總體血糖達(dá)標(biāo)十分重要，然而由于患者進(jìn)食種類及量的多樣性，僅僅應(yīng)用胰島素調(diào)節(jié)餐后血糖達(dá)標(biāo)仍有一定難度。α葡萄糖苷酶抑制劑是一類抑制碳水化合物消化吸收的藥物，主要降低餐后血糖，目前藥物主要包括阿卡波糖和米格列醇。Sels等在1型糖尿病患者中的研究顯示胰島素聯(lián)合阿卡波糖可明顯降低HbA1c，停用阿卡波糖后，Hb A1c升高，該研究顯示，阿卡波糖治療8周后血糖即有降低趨勢(shì)，經(jīng)16周治療后血糖明顯降低[8]。但也有研究顯示阿卡波糖用于1型糖尿病治療可降低餐后血糖水平，但Hb A1C僅僅有降低趨勢(shì)，與對(duì)照組相比差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)該研究中使用阿卡波糖組并未導(dǎo)致胰島素用量的減少[9]。另一種α葡萄糖苷酶抑制劑米格列醇相關(guān)研究顯示，在1型糖尿病患者中應(yīng)用米格列醇聯(lián)合胰島素治療可有效改善餐后血糖水平[10]。對(duì)于接受胰島素強(qiáng)化治療的1型糖尿病患者加用米格列醇治療后Hb A1c可明顯改善，而且能夠降低BM I和胰島素劑量[11]。對(duì)于餐后血糖達(dá)標(biāo)較差的1型糖尿病患者以及飲食結(jié)構(gòu)中碳水化合物含量較高的患者，可考慮加用α葡萄糖苷酶抑制劑，用以調(diào)整餐后血糖。

（3）噻唑烷二酮類降糖藥物

噻唑烷二酮類降糖藥是胰島素增敏劑，能夠減少外周組織及肝臟胰島素抵抗，這類藥物由于能夠降低肝臟脂肪含量、炎癥標(biāo)志物、血壓以及微血管病變，同時(shí)其胃腸道副作用較小，因此在改善胰島素敏感性方面具有優(yōu)勢(shì)。這類藥物主要包括羅格列酮、吡格列酮等。在青少年1型糖尿病患者中，羅格列酮聯(lián)合胰島素治療與安慰劑治療相比可降低胰島素劑量，增加血清脂聯(lián)素水平，但對(duì)HbA1c及BM I并無(wú)明顯影響[12]。對(duì)于肥胖的糖尿病患者羅格列酮聯(lián)合胰島素治療可更好地調(diào)節(jié)血糖及血壓水平，同時(shí)不增加胰島素用量，胰島素抵抗越明顯，羅格列酮的作用越顯著[13]。對(duì)于體型偏瘦的1型糖尿病患者加用吡格列酮治療，Hb A1c明顯下降，同時(shí)HbA1c達(dá)標(biāo)人數(shù)較對(duì)照組明顯增加，而體重、胰島素劑量、低血糖事件等兩組并無(wú)明顯差異[14]。噻唑烷二酮類降糖藥物針對(duì)胰島素抵抗明顯的患者具有重要優(yōu)勢(shì)，為胰島素抵抗明顯、胰島素用量較大的患者提供了治療方向，但目前這類藥物由于其毒副作用在臨床應(yīng)用上受到明顯限制。

（4）二肽基肽酶抑制劑

二肽基肽酶抑制劑可通過(guò)調(diào)節(jié)胰高血糖素樣肽-1的水平，從而發(fā)揮葡萄糖依賴的刺激胰島素釋放的作用。這類藥物主要包括西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀等。一項(xiàng)西格列汀對(duì)1型糖尿病患者血糖影響的研究結(jié)果顯示，與安慰劑對(duì)比，盡管治療中GLP-1水平在葡萄糖攝取后增加，但兩組間胰高血糖素的產(chǎn)生、日胰島素劑量、體重均無(wú)明顯差異[15]，但也有報(bào)道對(duì)于1型糖尿病患者應(yīng)用胰島素治療者加用西格列汀治療后Hb A1c明顯下降，且日胰島素劑量也明顯減少，但體重并無(wú)明顯下降[16]。維格列汀在1型糖尿病患者血糖調(diào)節(jié)中作用的相關(guān)研究也顯示出與單用胰島素相比，維格列汀組胰高血糖素水平低于對(duì)照組，Hb A1c水平明顯下降[17]。此外，在西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用于1型糖尿病患者治療1年后可以看到體重、LDL、胰島素用量均較基線時(shí)降低[18]。

（5）鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子2抑制劑

鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子2抑制劑主要通過(guò)增加糖在尿液總排除從而達(dá)到降低血糖的作用，從作用機(jī)制方面也可用于1型糖尿病患者的治療。一項(xiàng)評(píng)估瑞格列凈有效性研究顯示，不同單劑量的瑞格列凈治療后，與安慰劑組相比，瑞格列凈組尿糖及尿量均有所升高，平均血糖水平更低，但該研究并未對(duì)糖化血紅蛋白、體重以及胰島素使用進(jìn)行評(píng)估[19]。目前關(guān)于這類藥物在1型糖尿病患者中的應(yīng)用仍需更多的證據(jù)加以闡述其安全性及有效性。

二、注射類降糖藥

（1）胰高血糖素樣肽1激動(dòng)劑

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是腸道L細(xì)胞分泌的一種多功能肽類激素，在調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。研究證實(shí)，GLP-1能促進(jìn)胰島素合成及分泌、抑制胰高血糖素分泌、刺激胰島β細(xì)胞增殖及新生、抑制β細(xì)胞凋亡、延緩胃排空、減少攝食。由于胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）具有一定的保護(hù)胰島殘存β細(xì)胞的功能，對(duì)于1型糖尿病患者具有一定程度的作用[20]。研究發(fā)現(xiàn)在胰高血糖素刺激下C肽呈陰性的1型糖尿病患者中應(yīng)用GLP-1激動(dòng)劑可有效降低胰高血糖素分泌，從而起到調(diào)節(jié)血糖的作用[21]。一項(xiàng)小規(guī)模研究顯示，與單純應(yīng)用胰島素治療相比，艾塞那肽治療組Hb A1c及胰島素用量均有所下降[22]。與在2型糖尿病患者中的研究類似，1型糖尿病患者中也發(fā)現(xiàn)了胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）激動(dòng)劑能夠延緩胃排空，降低體重，在艾塞那肽聯(lián)合胰島素治療1型糖尿病的研究中，應(yīng)用6個(gè)月后盡管HbA1c無(wú)改變，但體重可明顯減輕，總的胰島素需要量也明顯減少[23]。這對(duì)于超重的1型糖尿病患者提供了新的治療選擇。

（2）普蘭林肽

普蘭林肽是一種胰淀粉樣多肽類似物，已被FDA批準(zhǔn)可與餐時(shí)胰島素聯(lián)合應(yīng)用于1型糖尿病治療。作為糖尿病患者胰島素治療的輔助治療方案，能減少食物攝入并減輕患者體重，同時(shí)可以抑制胰高血糖素分泌和延遲胃排空以達(dá)到降低餐后血糖的作用。1型糖尿病患者體內(nèi)胰淀粉樣多肽和胰島素同時(shí)缺乏。普蘭林肽作為胰淀粉樣多肽類似物可作用于胰淀粉樣多肽受體，發(fā)揮其生物學(xué)作用[24]。Edelm an S等研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)接受胰島素強(qiáng)化治療的1型糖尿病患者，適當(dāng)?shù)卦黾悠仗m林肽可減少餐時(shí)胰島素用量并可有效控制患者的餐后血糖水平，并有效地使患者體重減輕[25]。對(duì)于應(yīng)用胰島素泵治療的患者，加用普蘭林肽治療，可更好地控制餐后血糖[26]，對(duì)于1型糖尿病患者單用胰島素治療不能達(dá)標(biāo)的患者，尤其是餐后血糖控制不良的患者可選擇加用普蘭林肽治療，以期使血糖水平更好的達(dá)標(biāo)。

綜上，目前可用于1型糖尿病治療的藥物除了胰島素外仍有許多理論上可輔助調(diào)節(jié)血糖的藥物，目前FDA批準(zhǔn)僅批準(zhǔn)普蘭林肽應(yīng)用于1型糖尿病治療，二甲雙胍、α葡萄糖苷酶抑制劑及二肽基肽酶抑制劑類降糖藥在1型糖尿病患者中的治療經(jīng)驗(yàn)較為豐富，對(duì)于血糖控制不良的1型糖尿病患者可根據(jù)不同特點(diǎn)選擇不同的協(xié)助胰島素調(diào)節(jié)血糖的藥物。盡管這些藥物在1型糖尿病患者中的研究尚未被指南推薦，未開(kāi)始大規(guī)模使用，但仍為1型糖尿病患者的治療提供了新的選擇和希望。

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10.3969/j.issn.1672-7851.2015.01.015