朱 艷，劉亞紅，仇曉峰，冷曉麗，何思璇

（中國人民解放軍第四五二醫(yī)院，四川 成都 610021）

老年高血壓伴糖尿病患者合理用藥的選擇與警示

朱 艷，劉亞紅，仇曉峰，冷曉麗，何思璇

（中國人民解放軍第四五二醫(yī)院，四川 成都 610021）

目的促進(jìn)老年高血壓伴糖尿病患者的合理用藥。方法檢索文獻(xiàn)并結(jié)合臨床實(shí)踐總結(jié)老年高血壓伴糖尿病患者的用藥不良反應(yīng)、禁忌證與注意事項(xiàng)，總結(jié)合理用藥的經(jīng)驗(yàn)與教訓(xùn)。結(jié)果與結(jié)論老年高血壓伴糖尿病患者應(yīng)個(gè)體化選用降壓藥，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、鈣拮抗劑（CCB）等，單用或聯(lián)用如二甲雙胍或磺酰脲類、胰島素制劑等加控制血糖水平藥物，藥物品種總數(shù)應(yīng)控制在5種以內(nèi)，同時(shí)應(yīng)堅(jiān)持均衡營養(yǎng)、生活方式干預(yù)和適度運(yùn)動(dòng)。這樣既可減少藥品不良反應(yīng)，又可使血壓和血糖達(dá)標(biāo)。

老年高血壓；糖尿病；降血壓藥；降血糖藥；用藥警示

據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國已確診的高血壓患者達(dá)2．66億人，且每年至少新增30萬人，但治療率和控制率分別低于40%和10%；我國每100名成人中有11人患糖尿病，全國糖尿病患者已超過1．1億人，而糖尿病前期人群多達(dá)5億人，其中老年高血壓伴糖尿病患者至少占高血壓和糖尿病患者總?cè)藬?shù)的40%以上[1]?，F(xiàn)就老年高血壓伴糖尿病的合理用藥與用藥的選擇與警示進(jìn)行總結(jié)和分析。

1 高血壓與糖尿病的診斷及危險(xiǎn)分層

1．1 高血壓

高血壓的定義和分級(jí)見表1，危險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)見表2。

表1 高血壓的定義和分級(jí)（mmHg）

注：TOD為靶器官損害；ACC為有關(guān)的臨床情況（包括有表現(xiàn)的心血管疾病和腎?。?，根據(jù)危險(xiǎn)分層決定治療的手段和時(shí)間。

1．2 糖尿病前期和糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)

1999年，世界衛(wèi)生組織（WHO）確定的糖尿病前期診斷標(biāo)準(zhǔn)為：空腹血糖 6．1～6．9 mmol／L和／或口服葡萄糖后 2 h血糖7．8～11．0 mmol／L。2010年，美國糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：空腹血糖5．6～6．9 mmol／L和／或口服葡萄糖后2 h血糖7．8～11．0 mmol／L和／或糖化血紅蛋白5．7%～6．4%。既往研究的糖尿病診斷多采用1999年WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)，如今卻多采用ADA的診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前，國內(nèi)臨床將糖尿病和耐糖不良的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了簡化，見表3。有研究表明，在中國人群中，糖化血紅蛋白診斷糖尿病的最佳切入點(diǎn)為6．3%，糖化血紅蛋白達(dá)到或超過17．1%可以篩查出大部分未明確診斷的糖尿病患者，同時(shí)檢查空腹血糖和糖化血紅蛋白可以提高糖尿病的篩查效率[2-3]。糖尿病的血壓控制目標(biāo)為低于130／80 mmHg，首選藥物為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB），往往需要聯(lián)合用藥，必要時(shí)加用鈣拮抗劑（CCB）或利尿藥。

表3 糖尿病和耐糖不良的診斷標(biāo)準(zhǔn)（mmol／L）

2 老年高血壓伴糖尿病危險(xiǎn)分層的治療與用藥[1，3－5]

低危和中?；颊咄ǔo臨床癥狀，常規(guī)生活方式干預(yù)為主導(dǎo)治療手段，無效時(shí)可考慮藥物治療。如有代謝綜合征的老年高血壓伴糖尿病患者，可考慮首選 ACEI。對(duì)于高?；驑O高?；颊?，無危險(xiǎn)因素但血壓水平為Ⅲ級(jí)（＞180 mmHg），或伴糖尿病且血糖控制不良時(shí)，通常在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上調(diào)整ACEI或ARB的用法用量。在膳食控制和適度運(yùn)動(dòng)輔助療法的同時(shí)，ACEI或ARB或2種以上藥物聯(lián)合治療，應(yīng)用固定的復(fù)方制劑等的降壓目標(biāo)為140／90 mmHg以下；若患者體質(zhì)較好、心理調(diào)理效果較佳者，則血壓控制目標(biāo)為120／80 mmHg以下最理想?？刂评夏臧樘悄虿』颊叩难撬剑噙x用預(yù)混胰島素制劑，因其為含有中效和短效胰島素的混合物，同時(shí)具有兩者的血糖控制作用，不但使用方便，而且減少了注射時(shí)混合可能造成的劑量不準(zhǔn)確，避免了相對(duì)復(fù)雜的操作。但預(yù)混僅是有限的混合方案，對(duì)于一些比較特殊的患者不易滿足，且價(jià)格較高，適用于經(jīng)濟(jì)條件較好的老年患者。對(duì)于肝腎功能較好的患者，仍宜選用口服降血糖藥，如二甲雙胍、磺酰脲類、α-糖苷酶抑制劑或胰島素增敏藥對(duì)癥、個(gè)體化治療。

3 老年患者降血壓并控制血糖水平的個(gè)體化用藥方案[6－9]

ACEI+預(yù)混胰島素（30R，50R，70／30，50／50）：ACEI在降血壓的同時(shí)，可改善糖尿病患者的多蛋白尿和微蛋白尿，延緩腎損傷并緩解慢性心力衰竭，臨床常用于老年高血壓伴糖尿病患者。ACEI中卡托普利因咳嗽不良反應(yīng)發(fā)生率高，多數(shù)患者難以耐受，雖價(jià)廉但已少用。因此，老年高血壓伴糖尿病患者多選用咳嗽等不良反應(yīng)相對(duì)少而輕的貝那普利（洛丁新）、福辛普利（蒙諾）或雷米普利（瑞泰）等，用法與用量均需個(gè)體化，療效可靠。

ARB+預(yù)混胰島素（30R，50R，70／30，50／50）：ARB幾乎無咳嗽不良反應(yīng)，患者耐受良好，用法與用量均需個(gè)體化，療效稍優(yōu)，但藥費(fèi)稍高。

CCB+ACEI或ARB+預(yù)混胰島素（30R，50R，30／70，50／50）：適用于ACEI或ARB+預(yù)混胰島素控制高血壓和糖尿病效果不理想者。CCB中，尼群地平降壓作用較強(qiáng)，且藥價(jià)低廉，適用于低收入患者；尼莫地平不僅價(jià)廉，且對(duì)腦血管痙攣和缺血性損害有改善作用；氨氯地平或左旋氨氯地平、拉西地平、非洛地平等藥價(jià)相對(duì)較高，對(duì)于醫(yī)?；蚪?jīng)濟(jì)承受力較強(qiáng)者有較多的選擇空間。CCB的種類和品種較多，方便臨床選用，僅二氫吡啶類（俗稱“地平”類）就有10多種，如非二氫吡啶類有硫氮唑酮（地爾硫 、恬爾心、合心爽，對(duì)于心肌缺血的老年高血壓伴糖尿病患者有優(yōu)勢(shì)）、維拉帕米（異博定，緩解心律失常效果好）、米貝地爾（T-型CCB，用于高血壓和慢性穩(wěn)定型心絞痛）、心鈣靈（心脈安）等。

利尿藥+ACEI或ARB+預(yù)混胰島素（30R，50R，70／30，50／50）：利尿降壓藥中噻嗪類利尿藥（氫氯噻嗪、氯噻嗪）、襻利尿藥（呋塞米、布美他尼、托拉塞米等）有排鉀作用，兼有排鉀、擴(kuò)血管及弱鈣通道阻滯作用的利尿藥吲達(dá)帕胺（壽比山），低劑量時(shí)顯示降壓作用，高劑量時(shí)顯示利尿作用，對(duì)自主和中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎功能影響小，適用于有水腫的老年高血壓伴糖尿病患者。此外，尚有排鉀、保鉀雙重作用的固定復(fù)方制劑（如氫氯噻嗪、阿米洛利）也可選用。

ACEI或 ARB+口服降血糖藥：口服降糖藥的開發(fā)是基于 2型糖尿病的2個(gè)主要異常病理生理改變，即胰島素抵抗和胰島素分泌受損，包括分泌的胰島素功能低下。目前，臨床口服降糖藥多達(dá)數(shù)種，但對(duì)于老年高血壓伴糖尿病患者，多選用雙胍類的二甲雙胍，磺酰脲類的格列本脲（優(yōu)降糖）、格列喹酮（糖腎平）、格列齊特（達(dá)美康）、格列吡嗪（美吡達(dá)）、格列美脲（亞莫利）；或選阿卡波糖（拜糖平），于餐前或即刻整片吞服或與前幾口食物一起咀嚼服用，一般起始劑量為每次50 mg，以后逐漸增加至每次100 mg，每日3次，或遵醫(yī)囑個(gè)體化用藥；也可選用非磺酰脲類促胰島素分泌藥瑞格列奈（諾和龍）、那格列奈（唐力）。盡管在國內(nèi)列入“醫(yī)保乙類”，但因有嚴(yán)重不良反應(yīng)且在美歐已撤市的胰島素增敏劑羅格列酮（文迪雅）、吡咯列酮（瑞彤）不推薦應(yīng)用。

β-受體拮抗藥或聯(lián)用CCB，ACEI，ARB+降血糖藥：β-受體拮抗藥多用于伴有心動(dòng)過速的老年高血壓伴糖尿病患者，有哮喘、竇性心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯者應(yīng)避免使用。

4 老年高血壓伴糖尿病用藥的主要不良反應(yīng)、禁忌證與警示

4．1 常用降壓藥

ACEI和 ARB：對(duì)于接受多種和大劑量利尿藥（如呋塞米80 mg／d），伴低鈉血癥、脫水、低血容量、嚴(yán)重心力衰竭的患者，在ACEI首劑治療時(shí)可能出現(xiàn)“首劑低血壓”，周圍血管病、無癥狀腎血管病；ACEI應(yīng)用前和應(yīng)用中需監(jiān)測(cè)腎功能；嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄、肥厚性心肌病患者慎用；孕婦、哺乳期婦女和有持續(xù)性血管神經(jīng)水腫者忌用；偶可致粒細(xì)胞減少；偶致嚴(yán)重過敏反應(yīng)，如血管神經(jīng)性水腫、喉頭和皮下水腫（尤其是踝部），喉頭痙攣、呼吸困難等需積極處理；可致長期干咳、皮疹、上呼吸道癥狀（鼻炎）、明顯的低血壓腎損害，以及消化道癥狀（惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛）、肝功能損害、高鉀血癥、血鈉降低、頭痛、頭暈、乏力、味覺異常等。ARB克服了ACEI可能產(chǎn)生的干咳等不良反應(yīng)，上述不良反應(yīng)也相對(duì)少而輕，適應(yīng)證和禁忌證則基本相同。

CCB：二氫吡啶類常用藥有硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、氨氯地平、左旋氨氯地平、非洛地平等10多種。其主要不良反應(yīng)有面部潮紅、頭痛頭暈、惡心、下肢腫脹、低血壓、心動(dòng)過速，少見呼吸困難，罕見胸痛、暈厥、膽石癥、過敏性肝炎等；禁忌證為對(duì)本類藥物過敏、心源性休克、哺乳期婦女；嚴(yán)重肝功能不全者應(yīng)減小劑量，老年高血壓伴糖尿病患者應(yīng)從小劑量開始服用，嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄者慎用，終止服藥時(shí)應(yīng)緩慢減量，可影響駕車和操作機(jī)械的能力，不得與利福平合用。另外，所有聯(lián)合用藥均應(yīng)從小劑量開始，并定期檢測(cè)血壓、血糖水平和心、肝、腎功能。

利尿藥：噻嗪類常用藥物為氫氯噻嗪，主要不良反應(yīng)為低鉀血癥、低氯性堿中毒、低鈉血癥及口干、煩渴、肌肉疼痛、惡心、嘔吐、疲乏無力、高糖血癥、高尿酸血癥，少見過敏反應(yīng)、血細(xì)胞減少或缺乏、血小板減少性紫癜，罕見膽囊、胰腺炎、性功能減退、光敏感、色覺障礙；對(duì)噻嗪類藥物過敏者禁用。襻利尿藥常用的有呋塞米、布美他尼和托拉塞米，多聯(lián)合用于重癥高血壓和高血壓危象時(shí)的癥狀緩解，一般不宜長期應(yīng)用；對(duì)磺酰脲類、噻嗪類藥物過敏者、低血鉀癥、肝性腦病、超量服用洋地黃者禁用；無尿或嚴(yán)重腎功能損害者慎用；孕婦、哺乳期婦女，糖尿病、高尿酸血癥、痛風(fēng)、急性心肌梗死、胰腺炎或有此病史者，有低血鉀癥傾向尤其是應(yīng)用洋地黃類藥物或有室性心律失常、紅斑狼瘡、前列腺肥大者均應(yīng)慎用；老年人應(yīng)用時(shí)發(fā)生低血壓、電解質(zhì)紊亂、血栓形成和腎功能損害的概率偏高，故短期使用時(shí)應(yīng)定期檢測(cè)血常規(guī)、電解質(zhì)、血壓、腎功能、血糖、血尿酸、酸堿平衡情況、聽力等，以便及時(shí)處理。吲達(dá)帕胺（壽比山）用于伴有水腫的原發(fā)性老年高血壓伴糖尿病患者，利尿作用相當(dāng)于氫氯噻嗪的10倍；其出現(xiàn)降壓作用的劑量遠(yuǎn)小于出現(xiàn)利尿作用的劑量，高劑量利尿作用較強(qiáng)，有腎功能損害時(shí)大部分經(jīng)膽汁排出體外，故無體內(nèi)蓄積作用；其鈣拮抗作用在降壓時(shí)對(duì)心排出量、心率、心律影響小或無，長期應(yīng)用很少影響腎小球?yàn)V過率和腎血流量，亦不影響血脂及糖類代謝；用于降壓時(shí)，口服2～3 h起效，血漿半衰期（t1／2）為13 h，一般每日口服1片（2．5 mg），控制血壓并消水腫的效果較好，消水腫在必要時(shí)可用5 mg／d[10]。老年患者使用時(shí)應(yīng)定期檢查血電解質(zhì)；磺胺類藥物過敏、嚴(yán)重腎功能不全、肝性腦病或嚴(yán)重肝功能不全、低鉀血癥者禁用；服藥期間可有腹瀉、頭痛、食欲下降、失眠、反胃、直立性低血壓，以及皮疹、瘙癢等過敏反應(yīng)，少見低血鈉或鉀及低氯性堿中毒。

4．2 降血糖藥不良反應(yīng)與警示

低血糖反應(yīng)：多在過量使用胰島素制劑或各種口服降血糖藥（尤其是空腹時(shí)應(yīng)用）時(shí)發(fā)生。因此，老年患者個(gè)體化用法與用量很重要。在出現(xiàn)低血糖反應(yīng)先兆時(shí)，應(yīng)及時(shí)食用糖類食品或餅干等隨身備用零食；必要時(shí)應(yīng)呼叫“120”急救，在正規(guī)醫(yī)院治療。老年高血壓伴1型糖尿病患者通常采用1日多次的胰島素注射方案或持續(xù)皮下泵胰島素輸注方案；選用基礎(chǔ)胰島素控制夜間和空腹血糖，而進(jìn)餐前則予以餐前注射胰島素來模擬β細(xì)胞的快速胰島素分泌模式。2型糖尿病患者可單用口服降血糖藥或聯(lián)合胰島素治療方案進(jìn)行個(gè)體化治療。老年高血壓伴糖尿病患者病情、病程差異很大，需1～2個(gè)月摸索才能確定簡便而實(shí)用的個(gè)體化用藥方案。

口服控制血糖合理用藥與警示：大多數(shù)口服降血糖藥在正規(guī)個(gè)體化劑量下一般不會(huì)出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，但二甲雙胍聯(lián)合磺酰脲類和／或胰島素等其他降血糖藥時(shí)，或飲酒時(shí)，特別是老年或營養(yǎng)不良、腎上腺或垂體功能減退、酒精中毒者容易發(fā)生低血糖反應(yīng)，也容易發(fā)生維生素B12和葉酸缺乏癥。筆者近10年來隨訪了近600例老年高血壓伴糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)在個(gè)體化使用降血糖藥的同時(shí)，要注意均衡營養(yǎng)飲食、適度鍛煉等生活方式干預(yù)，血壓和血糖控制達(dá)標(biāo)才有保障[9]?？诜笛撬幍钠渌涣挤磻?yīng)有胃腸道反應(yīng)，如腸脹氣或腹脹、腸鳴、腹痛或腹瀉；過敏性反應(yīng)，如紅斑、皮疹、蕁麻疹等；影響肝功能，可致轉(zhuǎn)氨酶升高（超過正常值高限3倍），但多為一過性，罕見黃疸和／或肝炎合并肝損害；可誘發(fā)上呼吸道感染；罕見血管性或黃斑性水腫（羅格列酮）。用于糖尿病神經(jīng)病變的依帕斯他，對(duì)肝腎及胃腸功能均有一定影響，可使食欲減退，老年患者應(yīng)適當(dāng)減量服用（成人50 mg，每日3次，老年人首劑量為25 mg）。老年患者宜慎用降血糖作用較強(qiáng)的格列本脲（優(yōu)降糖），該藥除有胃腸反應(yīng)外，尚有嚴(yán)重黃疸、肝功能損害、骨髓抑制、粒細(xì)胞減少、血小板減少癥等不良反應(yīng)，對(duì)腎功能也有影響。

5 結(jié)語

臨床常用的降血壓藥、降血糖藥上百種。由于老年高血壓伴糖尿病患者病情、病程差異較大，宜個(gè)體化給藥，選用 ACEI或ARB，CCB等降壓藥單用或聯(lián)用降血糖藥如二甲雙胍或磺酰脲類、胰島素類制劑，藥品種類最好控制在5種以內(nèi)，并個(gè)體化使用，既可減少藥品不良反應(yīng)，又可使血壓和血糖水平達(dá)標(biāo)；同時(shí)，還要配合低脂、低鹽、膳食纖維豐富且可輔助降壓調(diào)脂的均衡營養(yǎng)膳食，如常食粗糧、芹菜、茄子、番茄、香蕉、梨、核桃等，戒煙少酒，堅(jiān)持適度鍛煉等生活方式干預(yù)，從而良好控制血壓和血糖水平[2，4，10-11]。

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Seletion of Rational Drug Use in Patients with Senile Hypertension Complicating Diabetes

Zhu Yan，Liu Yahong，Qiu Xiaofeng，Leng Xiaoli，He Sixuan
（452 Hospital of PLA，Chengdu，Sichuan，China 610021）

Objective To promote the rational drug use in elderly patients with hypertension complicating diabetes．Methods By retrieveing the literatures and combining with clinical practice，the adverse drug reactions，contraindications and matters needing attention in the elderly patients with hypertension complicating diabetes were summarized．The experiences and lessons of the rational drug use were also summarized．Results and Conclusion Elderly patients with hypertension and diabetes should select the hypotensive drugs by individualization such as ACEI and ／or ARB，CCB，etc．，single use or combination use of metformin or sulfonylurea，insulin preparations．The total number of drug varieties should be controlled within 5 varieties．Meanwhile，the balanced nutrition，lifestyle intervention and moderate exercise should be insisted，which can reduce the adverse drug reactions and also make the blood sugar and blood pressure to reach the standard．

senile hypertension；diabetes mellitus；hypotensive drug；hypoglycemic agent；medication caution

R969.3；R977.1+5；R972+.4

A

1006-4931(2015)04-0051-04

朱艷，副主任醫(yī)師，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)，(電話) 028-86590469；劉亞紅，副主任護(hù)師，主要從事門診特殊疾病管理工作，本文通訊作者，(電話)028-86590149。

2014－07－28)