羅云飛

(天津市泰達(dá)醫(yī)院，天津 300457)

原發(fā)性十二指腸腺癌治療及預(yù)后研究進(jìn)展

羅云飛

(天津市泰達(dá)醫(yī)院，天津 300457)

原發(fā)性十二指腸腺癌；治療；預(yù)后

原發(fā)性十二指腸腺癌(PDA)在臨床上較為罕見，具體應(yīng)該歸屬于十二指腸黏膜腺上皮的惡性腫瘤，Hamburger于1746年將這一概念首次提出來，并進(jìn)行了具體的描述。在發(fā)病初期，該病的隱匿能力較強(qiáng)，發(fā)病率相對于其他腫瘤較低，在全部的消化道腫瘤當(dāng)中占0.35%，一旦病程有了進(jìn)展，臨床上會有一些表現(xiàn)，但不具有特異性，因此診斷率相對較低。該病的發(fā)病部位沒有特定的限制，可出現(xiàn)在十二指腸的任何部位，但研究發(fā)現(xiàn)主要集中在降部，發(fā)病年齡以50歲以上居多，男性患者多于女性，由于診斷率低，因此一旦發(fā)現(xiàn)或者是確診時，大多數(shù)患者已經(jīng)出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或者局部性侵犯，總體分析，預(yù)后效果較差，據(jù)報道，患者總體5年的生存率不會超過22.4%[1]。因此對該病的治療及預(yù)后進(jìn)行分析對臨床醫(yī)生及研究者來說尤為重要，筆者在此對該病的治療與預(yù)后的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 病因分析

目前，對于PDA的病因還沒有確切的研究結(jié)果，有專家推測該病與膽蒽以及甲基膽蒽等致癌物有一定的關(guān)聯(lián)，這2種致癌物均是膽酸在細(xì)菌以及腸液共同作用下產(chǎn)生的。目前有較多的報道證實[2-4]有諸多疾病與PDA的發(fā)生有一定的關(guān)系。例如：慢性炎癥性腸病，包括成人乳糜瀉癥、Crohn病、家族性腺瘤性息肉、神經(jīng)纖維瘤、囊腫性纖維化病、息肉、錯構(gòu)瘤、遺傳性非息肉結(jié)直腸癌、腸息肉并多發(fā)性軟組織瘤、腸息肉并多發(fā)性骨瘤等。有大量報道證實[5-7]，PDA是家族性腺瘤性息肉的主要死亡因素，而且PDA中約占2.3%是源于息肉病，且與絨毛狀腺瘤有著十分密切的關(guān)系，且約45%的患者在被發(fā)現(xiàn)該病時，已經(jīng)出現(xiàn)了侵襲性癌變，有調(diào)查分析，PDA與諸多因素有關(guān)，如吸煙、酗酒、不良的飲食習(xí)慣、膽囊切除術(shù)后等。

2 治療及預(yù)后分析

當(dāng)前臨床公認(rèn)外科手術(shù)是治療PDA的最佳也是最有效手段，治療中必須要盡早地采取徹底性的根除手術(shù)，且在廣泛性的區(qū)域內(nèi)對淋巴結(jié)進(jìn)行清掃。手術(shù)方式是一個重要因素，尤其是切緣的情況，其對生存率有著不可忽略的影響，理想的切緣情況為醫(yī)師的肉眼要超過腫瘤邊緣2～5 cm為宜，爭取達(dá)到鏡下檢查腫瘤為陰性殘存，從而達(dá)到對局部有一個較好的控制，一般來說，臨床上根治性手術(shù)率在80%以內(nèi)，且術(shù)后5年生存率在71%以內(nèi)，而術(shù)后復(fù)發(fā)率為80%左右。有專家認(rèn)為[8-9]，對PDA采取根治性手術(shù)治療后，患者的生存時間要更長，據(jù)Hung等[10]報道，平均生存時間要超過姑息治療30個月，且發(fā)現(xiàn)僅采取姑息切除或者是旁路切除后，患者的生存率降低，存活不會超過3年以上。

根治手術(shù)方式包括了2種術(shù)式，其一為節(jié)段性十二指腸切除術(shù)即為SRD，另一為胰頭十二指腸切除即為PD。節(jié)段性十二指腸切除術(shù)最適合于升部與水平部兩個部位的腫瘤，胰頭十二指腸切除則適合于降部腺癌以及十二指腸球部，這2種術(shù)式的生存率據(jù)大量研究分析分別為16.9%與27.8%[11-12]，且對以往的研究資料分析發(fā)現(xiàn)，行胰頭十二指腸切除術(shù)后，采取淋巴結(jié)清掃則更為徹底，同時根治效果也要優(yōu)于節(jié)段性十二指腸切除術(shù)。但是對近年來的各種術(shù)式文獻(xiàn)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)多數(shù)學(xué)者對該結(jié)論產(chǎn)生質(zhì)疑的情況，對于

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這2種術(shù)式術(shù)后的生存率分析，并無明顯的統(tǒng)計學(xué)差異[13-14]。且有學(xué)者認(rèn)為節(jié)段性十二指腸切除術(shù)可以對十二指腸周圍軟組織進(jìn)行清除，同樣可以達(dá)到與胰頭十二指腸手術(shù)相同的淋巴結(jié)清掃完成度以及同樣的廣泛性。且有臨床研究發(fā)現(xiàn)[15-16]，通過擴(kuò)大淋巴結(jié)的清掃范圍，并無法有效地改善預(yù)后情況，且進(jìn)行了具體的試驗研究，以淋巴結(jié)清掃范圍不同作為依據(jù)，將60例患者分成2組，一組行標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃術(shù)，另一組行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)，結(jié)果2組檢查淋巴結(jié)分別為15枚和26枚，手術(shù)時間分別為(427.1±23.4)min和(473.1±25.6)min，而無瘤生存時間分別為36個月和52個月，總體生存時間分別為39個月和52個月，但其他指標(biāo)項目如術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后死亡率以及住院天數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)這2種清掃術(shù)對預(yù)后也無明顯的統(tǒng)計學(xué)差異。此外該研究發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)端十二指腸水平部和升部與近端十二指腸降部與球部的淋巴回流途徑也不同，遠(yuǎn)端十二指腸一般會多達(dá)至小腸系膜，這2種術(shù)式均不會對該區(qū)域進(jìn)行徹底清除，在保證切緣陰性的情況下，這2種術(shù)式對遠(yuǎn)端十二指腸腫瘤進(jìn)行處理的效果近乎相當(dāng)。另外有專家[17]認(rèn)為十二指腸的解剖位置十分特殊，在行胰頭十二指腸切除術(shù)后更非常容易出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，最為常見的并發(fā)癥包括：腹腔出血、胰瘺、腹腔膿腫、胃排空障礙等。

目前在對PDA的治療中，術(shù)后是否予以輔助性的放化療治療，有多數(shù)學(xué)者專家還存在一定的爭議，其中多數(shù)認(rèn)為輔助性的放化療可以作為控制復(fù)發(fā)的主要手段[18]，因為該病發(fā)病率相對較低，因此對于這種疾病的前瞻性隨機(jī)對照研究的開展也較少，但目前也積累了較多的回顧性研究資料，Ruiz-tovar等[19]認(rèn)為輔助以細(xì)胞毒藥物治療以及放射治療可以提高PDA患者的術(shù)后生存率。萬培德等[20]報道對30例PDA患者的治療進(jìn)行了回顧式分析總結(jié)，通過采取根治性手術(shù)以及輔助化療可以有效地延長患者的生存時間，但另有文獻(xiàn)對30例行手術(shù)切除治療的患者資料進(jìn)行總結(jié)，單純性手術(shù)治療的23例患者以及7例在術(shù)后輔助化療的患者，兩者生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[21]。此外另一項對小腸腺癌的研究表明[22]，使用輔助治療對患者的總體生存率并無顯著的改善，然而對于高危性復(fù)發(fā)的患者，如淋巴結(jié)陽性率超過10%的患者，使用輔助治療則能夠起到延長生存時間的作用。再者有學(xué)者對術(shù)后行輔助放化療與單純手術(shù)進(jìn)行對比分析發(fā)現(xiàn)，兩者對局部的控制率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且加用輔助放化療后，患者術(shù)后的復(fù)發(fā)率以及生存期也未見顯著的提高與改善[23]。由以上這些研究結(jié)果分析表明，采用輔助治療對于PDA患者的生存并無顯著的改善作用，但筆者發(fā)現(xiàn)這一結(jié)論也存在一定的缺陷，因為回顧性分析數(shù)據(jù)的完整性以及準(zhǔn)確性還存在限制，因此還需要大量具有前瞻性的研究手段來分析輔助治療對PDA的意義。但目前仍有部分學(xué)者認(rèn)為，對于淋巴結(jié)陽性患者來說， 在術(shù)后行輔助治療雖不能對患者的整體生存率加以改善，但卻能夠增加患者的生存時間以及局部控制率[24-25]。同時，對臨床中大量實踐總結(jié)的經(jīng)驗和結(jié)果能夠加以借鑒。筆者認(rèn)為，對于術(shù)后輔助治療，可以用在高危病例的治療中，對于降低復(fù)發(fā)率還是有一定作用的。雖然目前對于術(shù)后輔助治療，尤其是對放化療的不敏感性，或者說敏感性欠缺，但有關(guān)PDA的新輔助化療方案及其研究結(jié)果提示了另外一種不同的結(jié)果[8]。研究中，對36例PDA患者的資料進(jìn)行分析，其中11例在術(shù)前就接受了放化療同步治療即CT-RT，5例患者在術(shù)后予以CT-RT，此外16例行單純手術(shù)治療，化療所選方案均以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)，術(shù)后病理結(jié)果表明，通過新輔助化療方案的患者未出現(xiàn)一例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例，且發(fā)現(xiàn)其中有2例患者病理學(xué)完全得到緩解，對于單純手術(shù)患者與術(shù)后行輔助CT-RT患者，2組生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而新輔助治療患者的5年生存率要高于單純手術(shù)組。據(jù)文獻(xiàn)[26]報道，對因腫瘤局部發(fā)生浸潤無法行根治手術(shù)治療的10例患者資料分析，其中還包括了4例復(fù)發(fā)患者，在術(shù)前分別予以化療以及放化療治療等，隨后對療效進(jìn)行分析評估，其中完全緩解2例，部分緩解4例，穩(wěn)定3例，這9例患者最后通過了根治手術(shù)治療切除病灶，由此可見新輔助方案在應(yīng)用中的價值。再者，目前隨著多學(xué)科綜合治療腫瘤模式的發(fā)展，通過這種模式來達(dá)到最大程度利用各學(xué)科的優(yōu)勢，加強(qiáng)協(xié)作，從而增強(qiáng)了腫瘤患者治療的規(guī)范化以及個體化，這些治療方案隨著發(fā)展均會慢慢得到完善和提高。

3 其他預(yù)后相關(guān)因素分析

對于PDA，其術(shù)后易復(fù)發(fā)且預(yù)后效果差，區(qū)域性淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移對預(yù)后有著較大的影響和重要性。有報道通過對64例患者的預(yù)后相關(guān)因素進(jìn)行回顧分析，發(fā)現(xiàn)有幾個因素與預(yù)后有直接關(guān)系，包括有無行根治術(shù)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，腫瘤發(fā)生浸潤的深度，多因素分析則表明，淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移是獨立的預(yù)后不佳因素，同時發(fā)現(xiàn)了患者術(shù)后的5年生存率會隨著淋巴結(jié)陽性數(shù)目以及比例的增加而逐漸減少，且由此總結(jié)出了預(yù)后不佳的相關(guān)指標(biāo)為預(yù)后患者淋巴結(jié)陽性數(shù)目超過4個，比例則超過20%[27]。此外有研究對96例行根治手術(shù)的PDA患者進(jìn)行預(yù)后單因素分析得出，腫瘤分期、腫瘤的浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是患者預(yù)后的不利獨立因素，同時認(rèn)為影響術(shù)后復(fù)發(fā)的因素也是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況以及腫瘤分期，至于是否行輔助治療、手術(shù)方式的選擇以及切緣情況并無直接關(guān)系[28]。此外還有研究指出了對于發(fā)生在十二指腸球部的PDA，其預(yù)后要相對較差，這可能與易遭受腫瘤侵犯有直接關(guān)系，球部位置的鄰近臟器與胚胎來源一致，因此分析認(rèn)為細(xì)胞的分化程度、血清總膽紅素水平以及腫瘤分期是遠(yuǎn)期預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)[29]。

4 分子生物學(xué)以及預(yù)后分析

Kalogernis等[30]研究發(fā)現(xiàn)，CPG島甲基化表型即(CPG，islandmethy-latorphenotype，CIMP)具有一定的腫瘤特異性，同時涉及到了多個基因啟動子的甲基化，與預(yù)后的發(fā)生有關(guān)聯(lián)。在對99例PDA標(biāo)本進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，27例患者存在CIMP陽性，且發(fā)現(xiàn)MSI與MLH1基因甲基化與正常組織比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但KRAS基因甲基化差異無統(tǒng)計學(xué)意義，隨后通過單因素分析得出，CIMP陽性與MLH1、MSI基因甲基化均與預(yù)后情況有直接關(guān)系，同時研究發(fā)現(xiàn)MLH1基因甲基化與預(yù)后的復(fù)發(fā)時間還有一定關(guān)聯(lián)，通過多因素總結(jié)分析發(fā)現(xiàn)，僅MLH1基因甲基化可以作為獨立預(yù)測復(fù)發(fā)時間以及生存時間的因素，至于CIMP陽性但MLH1基因未形成甲基化的患者預(yù)后效果差。腫瘤生長的關(guān)鍵問題就在于血管生成，惡性程度越高的細(xì)胞當(dāng)中，血管內(nèi)皮生長因子的活躍度越高，其可以加快并促使微血管的形成，并有利于腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲。表皮生長因子受體是原癌基因c-erbB1的表達(dá)產(chǎn)物，并具有酪氨酶激酶的活性，通過與表皮生長因子的組合來激活細(xì)胞核內(nèi)的相關(guān)基因，并促進(jìn)了細(xì)胞的增殖與分裂。作為同源盒基因家族中的一份子，尾型同源盒轉(zhuǎn)錄因子2可以有效控制胚胎細(xì)胞的分化以及發(fā)育，在成人組織的增殖以及分化調(diào)控當(dāng)中起著十分重要的作用。馮小南等[31]對54例小腸腺癌病例標(biāo)本進(jìn)行檢測分析，發(fā)現(xiàn)表皮生長因子在小腸腺癌中具有較高的表達(dá)，將選擇性的表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼用于PDA的治療中，可以有效地對表皮生長因子所激活的多條信號通路進(jìn)行阻斷，其已經(jīng)被廣泛地運(yùn)用到了轉(zhuǎn)移性或者是晚期非小細(xì)胞肺癌中，其對于不同的結(jié)腸癌細(xì)胞系均產(chǎn)生了不同程度的抗腫瘤活性，但目前還沒有其對PDA產(chǎn)生抗腫瘤作用的相關(guān)報道和研究。

基質(zhì)金屬蛋白酶家族屬于蛋白水解酶，其與腫瘤的轉(zhuǎn)移以及侵襲有一定的聯(lián)系，且這種聯(lián)系十分密切。其可以對細(xì)胞外基質(zhì)以及基底膜中的纖維網(wǎng)架分子產(chǎn)生作用，有研究使用了免疫組化法分析十二指腸腺癌組織中MMP-9陽性表達(dá)率，MMP-9是基質(zhì)金屬蛋白酶家族中的一份子，通過分析發(fā)現(xiàn)MMP-9的陽性表達(dá)率要顯著高于癌旁組織，且在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中的表達(dá)率要明顯地高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，此外對于侵襲到漿膜以及漿膜外的患者，在其組織中的表達(dá)率要顯著高于侵襲到黏膜以及肌層的患者，同時低分化組要明顯高于高分化組[32]。此外分析發(fā)現(xiàn)抑癌基因Runx3蛋白在癌組織中的表達(dá)要顯著低于癌旁的正常組織，研究證實了Runx3的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及腫瘤分化程度有密切關(guān)系，表明MMP-9與Runx3蛋白的表達(dá)異常與PDA的發(fā)生及發(fā)展有著不可分割的關(guān)系，由此可見以上指標(biāo)的檢測有利于對十二指腸腺癌的轉(zhuǎn)移以及預(yù)后的判斷，為臨床治療提供了更加廣闊的前景[23]。

再者在正常肝細(xì)胞以及小腸上皮細(xì)胞中，氨甲基膦酸合成酶1較為常見，同時其在胃癌、大腸癌的細(xì)胞當(dāng)中也有所表達(dá)，在諸多的腫瘤組織當(dāng)中，其抗體也有被檢測到，原春輝等[34]采用了免疫組化分析法對34例的十二指腸炎、21例小腸腺癌以及31例的小腸腺瘤患者資料標(biāo)本進(jìn)行了分析，總結(jié)了氨甲基磷酸合成酶的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)在十二指腸炎、正常的小腸黏膜以及小腸腺瘤標(biāo)本當(dāng)中均有不同程度的表達(dá)，而在小腸腺癌當(dāng)中卻存在一定的表達(dá)缺失，此外俞瑩瑩等[35]又進(jìn)一步地證實了氨甲基磷酸合成酶在小腸腺瘤以及正常小腸黏膜當(dāng)中的表達(dá)較高現(xiàn)象，而在小腸腺癌組織當(dāng)中出現(xiàn)完全缺失的情況，這種現(xiàn)象與氨甲基膦酸合成酶在其他類型的腫瘤中表達(dá)有所區(qū)別，由此可見其可以作為診斷困難疑難病例的鑒別手段。

5 展 望

對于PDA，因其不具有特異性的臨床表現(xiàn)，有較強(qiáng)的隱匿性，因此對于早期診斷十分不利，在術(shù)后也比較容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)以及轉(zhuǎn)移情況，因此需要予以手術(shù)治療為主的綜合性手段。在術(shù)前可以采取新輔助治療等方法來控制腫瘤的浸潤范圍，逐步縮小腫瘤邊界，最終提高腫瘤的手術(shù)切除率，通過術(shù)后的相關(guān)輔助治療則能夠有效地控制局部復(fù)發(fā)，對于高?；颊吒芸刂妻D(zhuǎn)移，提高生存率。與其他類型的腫瘤相比較，具有相同的一個特點，即發(fā)生發(fā)展的因素較為復(fù)雜，是由多因素多機(jī)制共同作用的結(jié)果。在當(dāng)前對該病的研究已經(jīng)取得了一定的成果和進(jìn)展，但尚存在較多的問題需要較為前瞻性的研究。同時隨著現(xiàn)代新型技術(shù)的發(fā)展，保證了該病在分子水平上的進(jìn)一步研究變成了可能，例如對吉非替尼、CIMP、MMP-9、Runx3蛋白等研究，均為PDA的治療以及預(yù)后提供了更加有利的方案和發(fā)展前景，有待于繼續(xù)深入的研究。

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[收稿日期] 2014-05-15

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.06.043

R735.31

A

1008-8849(2015)06-0681-04

2014-02-20