袁 琴 綜述，曾愛中 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院感染科，重慶 400016)

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HBsAg陰性淋巴瘤患者HBV再激活的研究進展

袁 琴 綜述，曾愛中△審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院感染科，重慶 400016)

肝炎病毒，乙型；肝炎表面抗原，乙型；再激活；淋巴瘤；化療

中國是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染的高流行區(qū)，而淋巴瘤是中國常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤之一。近年來，對乙型肝炎表面抗原(Hepatitis B surface Antigen，HBsAg)陰性的淋巴瘤患者的研究發(fā)現(xiàn)，該類患者在接受抗腫瘤藥物治療時，可能出現(xiàn)HBV再激活，從而嚴重影響患者的生存和預后。目前HBsAg陽性患者HBV再激活的問題已得到廣泛重視，但對HBsAg陰性的淋巴瘤患者國內(nèi)相關臨床資料還比較缺乏。因此，本文就HBsAg陰性淋巴瘤患者HBV再激活的研究進展綜述如下。

1 HBsAg陰性淋巴瘤患者HBV再激活的相關概念

1.1 常見血清學模式 HBV感染恢復期(resolved HBV infection)即血清中HBsAg由陽性轉為陰性，并伴乙型肝炎核心抗體(hepatitis B core antibody,Anti-HBc)出現(xiàn)的過程[1-3]。其常見的血清學模式為HBsAg陰性、Anti-HBc陽性及乙型肝炎e抗體(hepatitis B e antibody,Anti-HBe)陰性或陽性，是HBsAg陰性合并淋巴瘤的患者在接受化療時出現(xiàn)HBV再激活的主要血清學類型。目前尚無HBsAg、Anti-HBc及Anti-HBe均陰性的患者出現(xiàn)HBV再激活的報道。因此，本文所提及的HBsAg陰性個體即HBsAg陰性、Anti-HBc陽性及Anti-HBe陰性或陽性。

1.2 HBsAg陰性患者HBV再激活的定義 目前不同的指南對HBsAg陰性患者HBV再激活的定義略有不同。美國肝臟病學會在2009年的慢性乙型病毒性肝炎(乙肝)指南中提出HBsAg陰性、Anti-HBc陽性患者出現(xiàn)與HBV活動相關的活動性肝臟炎癥壞死，即HBsAg陰性患者HBV再激活[4]。日本學者建議將此定義為血清HBsAg轉陽[5]。而在中國淋巴瘤合并HBV感染的管理共識中定義為：血清HBsAg轉陽或血清HBV DNA由不可測變?yōu)榭蓽y[6]。在不同的文獻資料中所采用的定義也不相同。Yeo等[7]采用的定義為血清HBsAg再現(xiàn)，伴HBV DNA較基線水平升高1 log IU/mL 以上。希臘的相關研究中定義如下：HBsAg再現(xiàn)，并在血清中可檢出HBV DNA[8]。而中國的一項研究則將其定義為HBV DNA陽轉，或出現(xiàn)HBsAg的再現(xiàn)或滴度升高[9]。

2 淋巴瘤患者HBV再激活的基礎

2.1 病毒因素 普遍認為臨床治愈的急性乙肝患者體內(nèi)的HBV DNA可完全根除，但越來越多的證據(jù)表明，人體一旦感染了HBV，HBV DNA可能持續(xù)并長期存在于體內(nèi)。在Sugauchi等[10]研究中表明，在臨床恢復后的HBV感染者的肝細胞及外周血單核細胞中，HBV可持續(xù)存在數(shù)十年，并保持低水平的HBV復制狀態(tài)。Kang等[11]采用實時PCR對571例HBsAg陰性/Anti-HBc陽性個體的血清進行HBV DNA檢測發(fā)現(xiàn)，4.7%(27/571)的血清能檢測到低水平的HBV DNA。當這些個體受到免疫抑制時，這可能成為HBV再活動的基礎。在HBsAg陰性/Anti-HBc陽性的患者體內(nèi)，HBV DNA不能被宿主完全根除，而長期維持在低水平狀態(tài)，而宿主正常的免疫功能則是維持此種狀態(tài)的重要因素。一旦這種平衡狀態(tài)被打破，則很有可能出現(xiàn)HBV再激活。

2.2 宿主免疫因素 淋巴瘤為血液系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其腫瘤本身會導致機體免疫功能下降，而且長期、反復、聯(lián)合化療也會導致免疫系統(tǒng)功能調節(jié)受損，尤其是利妥昔單抗及糖皮質激素的應用。利妥昔單抗是人鼠嵌合型單克隆抗CD20抗體，可引起持久性的B細胞耗竭，導致B細胞的免疫呈遞功能喪失，最終使正常的免疫調節(jié)功能下降[7]。糖皮質激素為免疫抑制劑，可抑制人體淋巴細胞DNA及蛋白的合成，并可活化HBV的糖皮質激素應答元件，使HBV再激活。此外，各類抗腫瘤藥物對肝臟功能有一定程度的損害作用?？沽馨土鏊幬镩g相互協(xié)同，進一步增強免疫抑制效應，為HBV再激活創(chuàng)造了有利的條件[12]。因此，HBV DNA持續(xù)性低水平狀態(tài)及化療后免疫功能的下降可能是淋巴瘤患者HBV再激活的基礎。

3 HBsAg陰性淋巴瘤患者HBV再激活的危險因素

3.1 HBV血清學標志物的類型 Anti-HBs陰性是HBsAg陰性淋巴瘤患者HBV再激活的危險因素。Yeo等[7]研究發(fā)現(xiàn)，與 Anti-HBs陽性患者相比，Anti-HBs陰性者出現(xiàn)HBV再激活的風險更高。HBV再激活患者中，Anti-HBs陰性所占比例高達100%，而未發(fā)生HBV再激活的個體中，Anti-HBs陰性所占比例僅為31.7%(P=0.002 5)。一項納入971例HBsAg陰性淋巴瘤患者的薈萃分析顯示，Anti-HBc 陽性、Anti-HBs陰性患者HBV再激活的風險較Anti-HBc、Anti-HBs均陽性的更高[OR95%CI為5.52(2.05～14.85),P=0.000 7][12]。還有研究也提示，Anti-HBs陰性為HBV再激活的危險因素[13-14]。

3.2 性別因素 男性可能是HBsAg陰性淋巴瘤患者HBV再激活的危險因素。一項對46例HBsAg陰性、Anti-HBc陽性且接受化療的淋巴瘤患者的研究發(fā)現(xiàn)，26例男性患者中有5例出現(xiàn)HBV再激活，而20例女性患者中未發(fā)現(xiàn)HBV再激活(19.23%vs. 0%,P=0.029 9)[7]。但最新的研究提示，性別因素并不是該類患者出現(xiàn)HBV再激活的危險因素[15]。性別因素是否是該類患者出現(xiàn)HBV再激活的危險因素有待于更多隨機多中心的研究證實。

3.3 化療方案 淋巴瘤常見的化療方案有標準方案(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松)和利妥昔單抗聯(lián)合化療方案(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松)。利妥昔單抗聯(lián)合化療是HBV再激活的重要危險因素。Hui等[1]研究顯示，聯(lián)合使用利妥昔單抗化療后出現(xiàn)HBV再激活率明顯高于標準方案組(HBV再激活率分別為12.2%和1.0%)，多因素回歸分析提示利妥昔單抗聯(lián)合化療是HBV再激活的危險因素。Dong等[12]對接受利妥昔單抗聯(lián)合化療的非霍奇金淋巴瘤患者出現(xiàn)HBV再激活風險的研究顯示，利妥昔單抗聯(lián)合化療明顯增加了HBsAg陰性患者HBV再激活的風險(OR95%CI為2.14(1.42～3.22),P=0.000 3]。Targhetta等[16]報道，HBsAg陰性患者在接受聯(lián)合或未聯(lián)合利妥昔單抗化療的HBV再激活率分別為2.7%(2/74)和0.8%(2/245)(P<0.05)。Yeo等[7]研究結果提示，利妥昔單抗聯(lián)合化療為HBsAg陰性淋巴瘤患者HBV再激活的獨立危險因素。

4 HBsAg陰性淋巴瘤患者HBV再激活的臨床研究

4.1 HBV再激活率 HBsAg陰性患者 HBV再激活率在不同的研究中有所差異。有研究報道，HBsAg陰性淋巴瘤患者接受利妥昔單抗聯(lián)合化療后出現(xiàn)HBV再激活率最低為0.72%(1/168)[10]，文獻[14、17]報道的HBV再激活率也比較低，分別為3%和2.2%。但香港和韓國的研究卻提示HBV再激活率相對較高，分別為12.2%[1]和23.8%[3]。推測造成激活率差異的原因可能與不同研究中患者的個體特點、接受化療的強度、HBV再激活的定義、地域流行性及HBV基因型分布不同有關系[18]。

4.2 HBV再激活率的特點 接受化療后HBV再激活可分為兩個階段[19]：(1)免疫抑制期。在接受化療后，宿主免疫功能逐漸下降，此時HBV復制能力可增加，表現(xiàn)為血清HBV DNA水平升高，并可出現(xiàn)HBcIgM、HBeAg。(2)免疫重建期。在化療終止后，宿主免疫功能逐漸恢復，可能出現(xiàn)免疫介導的受HBV感染的肝細胞壞死，可表現(xiàn)為急性或慢性肝炎，甚至肝纖維化。HBsAg陰性淋巴瘤患者的HBV再激活的臨床癥狀呈多樣化，可出現(xiàn)無癥狀的亞臨床HBV再激活[8]，也可出現(xiàn)急性重型肝炎，甚至死亡[20-21]。有研究顯示，HBsAg陰性淋巴瘤患者接受化療后出現(xiàn)HBV再激活相關性急性重型肝炎的發(fā)生率為40%(20/50)，而死亡率高達50%(25/50)[22]。

5 HBsAg陰性淋巴瘤患者HBV再激活的預防及處理措施

5.1 預防措施 HBsAg陽性患者HBV再激活的問題已得到重視，各指南均推薦對于HBsAg陽性患者在接受免疫抑制治療或化療時，使用核苷(酸)類似物預防性抗病毒治療，以減少HBV再激活的風險[4,6,23-26]。但對于HBsAg陰性淋巴瘤的患者，不同的指南其意見不同，在2012年更新的亞太指南建議該類患者應密切隨訪并搶先治療[24]；意大利肝臟研究學會提出對標準方案化療的患者密切隨訪，而以利妥昔單抗聯(lián)合化療的患者應預防性抗病毒治療[27]；中國的共識及歐洲肝臟病學指南建議，僅對不能密切隨訪及有HBV再激活高風險的患者進行預防性抗病毒治療[6,23]。有研究表明，使用拉米夫定或恩替卡韋預防性抗病毒治療能夠有效預防HBV再激活[9,28]。但由于HBsAg陰性HBV再激活率明顯低于HBsAg陽性，考慮到成本-效益，密切隨訪并搶先治療可能是目前預防HBV再激活導致嚴重相關性肝炎的主要措施[15,24,29-30]。

5.2 隨訪指標及時限 美國及歐洲的相關指南均推薦該類患者化療期間及化療結束后均需密切隨訪HBV DNA[4,25]，不同的是前者建議還需隨訪HBsAg，而后者建議還需隨訪ALT。在Hui等[1]研究發(fā)現(xiàn)，在血清HBV DNA升高后12～24周，出現(xiàn)再激活性肝炎，提示連續(xù)監(jiān)測HBV DNA水平可早期發(fā)現(xiàn)HBV再激活。因此，密切監(jiān)測血清HBV DNA，并在出現(xiàn)肝功能損害之前發(fā)現(xiàn)HBV再激活，搶先使用抗病毒藥物治療，從而避免出現(xiàn)不良的臨床后果。據(jù)報道，淋巴瘤患者在接受化療后HBV再激活可出現(xiàn)在化療期間，也可出現(xiàn)在化療結束后。但在上述指南中并未對HBV DNA的隨訪期限進行規(guī)定。有研究報道,HBsAg陰性淋巴瘤患者化療后HBV再激活可發(fā)生在化療結束后8.5個月，因此建議化療結束后至少隨訪血清HBV DNA 1年[22]。也有研究提示，化療結束后HBV再激活的平均時間為3個月，在2～17個月均可發(fā)生HBV再激活[8]。由此，建議化療結束后至少隨訪血清HBV DNA 2年。在中國的淋巴瘤合并HBV感染管理專家共識推薦，化療結束后應至少監(jiān)測1年[6]。目前，HBV DNA的隨訪期限尚無統(tǒng)一的定論，有待更多相關性研究予以明確。

5.3 抗病毒治療方案 HBsAg陰性淋巴瘤患者在接受化療后一旦出現(xiàn)HBV DNA再激活，則應進行抗病毒治療。在核苷(酸)類似物具體藥物的選擇方面，中國專家共識及歐洲肝臟病學指南建議，對于長期反復周期性接受化療和(或)血清HBV DNA水平較高的患者，應使用強效、高耐藥屏障的核苷(酸)類似物(如恩替卡韋或替諾福韋)[6,23]。但目前對于HBsAg陰性淋巴瘤患者HBV再激活抗病毒療效評價的資料有限，有待隨機、多中心的前瞻性研究證實抗病毒治療在該類患者的有效性及安全性。

6 展 望

中國是HBV感染的高流行區(qū)，現(xiàn)尚缺乏HBsAg、Anti-HBc及Anti-HBe均陰性的HBV再激活的臨床報道，在今后的臨床工作中需引起重視。已有大量的報道證實HBsAg陰性淋巴瘤患者在接受化療后出現(xiàn)HBV再激活，并嚴重影響患者預后。但目前的研究大多屬于橫斷面研究，且對于該類患者的流行病學、危險因素等方面尚無統(tǒng)一的界定，在處理與治療上也存在一定的爭議，有待于更多的隨機、多中心臨床研究對HBsAg陰性的淋巴瘤患者HBV的再激活作進一步闡述。

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袁琴(1987-)，住院醫(yī)師，碩士研究生，主要從事乙型病毒性肝炎的研究?！?/p>

,Tel:13500395969;E-mail：aizhong9@sina.com。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2015.10.043

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1671-8348(2015)10-1413-04

2014-11-08

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