湯繼英，陳 萍

(湖北醫(yī)藥學院附屬人民醫(yī)院，湖北 十堰 442000)

宮頸癌三維后裝治療的研究進展

湯繼英，陳 萍

(湖北醫(yī)藥學院附屬人民醫(yī)院，湖北 十堰 442000)

宮頸癌：后裝治療：三維；進展

宮頸癌是婦女最常見的惡性腫瘤之一，放射治療是其重要的治療手段。后裝治療加體外照射是宮頸癌的經典治療模式，隨著調強放療技術和圖像引導的三維后裝技術的發(fā)展，尤其是當前已經進入圖像引導的自適應近距離放療時代，宮頸癌放療的療效得到了更大的提高，且不良反應可控?，F將近幾年來三維后裝治療技術的研究進展綜述如下。

1 三維后裝施源器的重建

在宮頸癌的后裝治療中，圖像引導的近距離放療(三維后裝)越來越多地取代了基于X射線治療計劃(二維后裝)，施源器的幾何形狀從患者的三維圖像中獲得，并導入治療計劃系統(tǒng)中，這一過程稱為施源器的重建。由于后裝治療的劑量梯度陡峭，重建誤差可以導致靶區(qū)和危及器官的大劑量偏差，因此三維后裝治療中施源器的重建非常關鍵，減少重建誤差可提高靶區(qū)的覆蓋、減少危及器官的受照量。De Leeuw等[1]觀察了10例宮頸癌的以三維核磁為基礎的脈沖劑量率近距離放療(PDR)計劃中施源器的重建和劑量體積直方圖(DVH)參數的改變，結果顯示不同觀察者間在施源器的重建和DVH參數上的差異是可以比較的，這種方法差異較大的是靶體積和掃描之間施源器位置改變。無論對于單個還是2個PDR分割，第2天HR-CTV(高危臨床靶體積)的D90(傳遞到90%的靶體積的劑量)均比第1天下降，而膀胱的D2cc(2cc膀胱體積的受照劑量)均增加。施源器相對于骨盆結構在腹側和頭方向平均移位分別為5～6 mm和3～4 mm。對PDR的精確性而言，施源器重建的不確定性是次要的，施源器和/或器官運動產生更大的不確定性。Hellebust等[2]研究顯示CT成像是施源器調試最佳方式，而MR圖像重建的可視化相對較差，因為MRI使用的鈦施源器可能產生圖像偽影。選擇合適的MR序列，可使施源器達到最佳的可視化，推薦薄層(小于等于5 mm)橫向成像(根據施源器)或者依據各向同性體素大小的3D MR序列。在良好控制的情況下，重建的不確定性一般小于其他的后裝治療的不確定性，比如輪廓和器官運動。Dimopoulos等[3]報道了歐洲婦科放射腫瘤協(xié)會(GEC-ESTRO)工作組的推薦，該工作組之前發(fā)布了3個部分的建議，強調了MRI清晰的軟組織顯像優(yōu)勢在宮頸癌的基于圖像的三維后裝治療成功實施中的重要作用。該工作組第4個建議的重點是基于圖像的三維后裝中磁共振成像的一般原則。強調放療前和放療時使用同一個MRI儀，多平面(橫、矢狀面、冠狀面和斜形向定位)獲得與盆腔表面線圈T2加權圖像被認為是腫瘤和重要器官可視化的金標準。使用互補的MRI序列是可選的，建議MR圖像的可視化和顯示使用專用的DICOM瀏覽器工作站。成像參數和近距離放療設備的選擇要考慮到成像和施源器重建以及成像、幾何形狀和劑量計算之間的相互作用。在一個前瞻性的臨床背景下，要實現宮頸癌的三維后裝治療，竭盡全力滿足GEC-ESTRO工作組推薦的磁共振成像標準是至關重要的。而最近Dempsey等[4]研究發(fā)現，在宮頸癌的后裝治療中，可選擇3特斯拉(3T)的高質量圖像MR成像，提供一個基于軸向的T2加權快速自旋回波(TSE)序列的連續(xù)二維序列，可導向施源器的所有水平面，提供一致的腫瘤靶區(qū)勾畫，同時允許施源器重建和治療計劃的制定。

2 以CT為基礎的三維后裝

GEC-ESTRO工作組推薦宮頸癌三維后裝治療以MRI圖像為基礎，但是因客觀條件的限制，以CT為基礎的三維后裝也得到了廣泛的應用。Kato等[5]對84例聯(lián)合外放療和高劑量率腔內后裝治療的患者進行回顧性分析，患者接受后裝治療均行盆腔CT掃描后行二維及三維放療計劃，在CT圖像上勾畫直腸外壁輪廓，0.1cc、1cc和2cc直腸照射體積的最低劑量由DVH計算，直腸劑量也用常規(guī)方法計算。直腸總劑量(外照射加近距離放射治療)轉化分次量為2Gy的生物等效劑量(EQD2)，分別稱為D(0.1cc)、 D(1cc)、D(2cc)和D(ICRU)。對這些劑量學參數和LRC的發(fā)病率之間的關系進行分析，LRC總的5年精算率為26.4%，發(fā)生LRC的患者的D(0.1cc)、D(1cc)、D(2cc)顯著高于那些沒有合并LRC患者的相應指標(P均<0.001)，但D(ICRU)值的差異沒有統(tǒng)計學意義(P=0.10)。D(0.1cc)、 D(1cc)、D(2cc)值越高，LRC發(fā)生率越高，而在D(ICRU)和LRC率之間沒有觀察到陽性的劑量-效應關系(P=0.42)。該研究表明基于CT的三維DVH參數預測直腸LRC是有效的。Wang等[6]研究了CT引導的徒手組織間插植高劑量率后裝治療(HDRISBT)用于宮頸癌的可行性。他回顧分析了CT引導下徒手組織間插植高劑量率后裝治療的20例宮頸癌患者，每位患者插植針數中位數為5個(4～7個)，HR-CTV的劑量D90為45 Gy(33～54 Gy)，后裝治療CTV覆蓋HR-CTV處方劑量的百分比為81.9%～99.2% (中位數為96.7%)，如果加上外照射，HR-CTV的中位D90為94 Gy(83～104 Gy) ，膀胱的D2cc為73～96 Gy(中位83 Gy)，直腸的D2cc為64～98 Gy(中位73 Gy)，乙狀結腸的D2CC為52～69 Gy(中位61 Gy)，其中α/β取值3 Gy。隨訪15個月(3～24個月)，2例患者局部失敗，1例患者髂內淋巴結轉移，盡管使用數量相對較少的插植針， CT引導的徒手組織間插植高劑量率后裝治療宮頸癌仍顯示了良好的DVH參數和臨床療效。Hegazy等[7]研究了宮頸癌后裝治療時以CT為基礎的HR-CTV勾畫協(xié)議，發(fā)現基于CT的HR-CTV輪廓單獨根據FIGO分期導致高估的寬度和體積，如果CT信息是唯一可用的，最小的2/3子宮高度可能為HR-CTV高度的一個很好的替代。

3 圖像引導的自適應放療

Ohkubo等[8]評價了宮頸癌后裝治療不同分次間的HR-CTV D90及直腸和膀胱的D2cc，共52名患者接受了外照射和高劑量率腔內放射治療(ICBT)，每位患者實施4次ICBT，每次治療均行CT掃描并勾畫出HR-CTV，患者分為2組，標準劑量組每次ICBT的“A”點劑量為6 Gy，自適應劑量組“A”點劑量改進使6 Gy等劑量線盡可能多地覆蓋HR-CTV。每次治療要評估HR-CTV D90，分析分次治療期間的HR-CTV D90的變化情況，結果顯示在標準劑量組，HR-CTV D90在這四次ICBT中從第一到第四次呈線性增加，平均分別為6.1 Gy、6.6 Gy、7.0 Gy、7.1 Gy，相比之下，自適應劑量組幾乎保持常數，分別為7.2 Gy、7.2 Gy、7.3 Gy、7.4 Gy。對于首次ICBT大HR-CTV體積(大于35 cm3)的病例，自適應劑量組后裝治療總的HR-CTV D90顯著高于標準劑量組，2組間在膀胱和直腸D2cc方面無顯著性差異。Mazeron等[9]評估了局部晚期宮頸癌同步放化療后行圖像引導的自適應近距離放療(IGABT)的治療效果，所有患者在同步放化療后行MRI或CT引導的脈沖劑量率(PDR)后裝治療，結果顯示IGABT聯(lián)合同步放化療具有良好的局部控制率和較低的治療相關發(fā)病率，消除了在沒有明顯殘余病變時的子宮切除術。Lindegaard等[10]比較了IGABT與NOCECA研究療效的差異，結果顯示IGABT治療的3年精算局部控制率為91%，IGABT與NOCECA的3年總生存率分別為79%和63%，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.005)。IGABT比NOCECA中重度晚期并發(fā)癥的發(fā)病率降低了50%(P=0.02)，IGABT可減少并發(fā)癥的發(fā)病率，產生非常高的局部控制率，至少達同期化療的效果。Van den Bos等[11]分別在兩個研究中心對IGABT在宮頸癌盆腔陽性淋巴結(PLNN)的劑量分布特點進行了研究，結果顯示兩個中心淋巴結的EQD2分別為2.7 Gy(1.3～6.6 Gy)和7.1 Gy(2.2～36.7 Gy)。這些差異與淋巴結的位置相對于IGABT的空間劑量分布有關，還與總劑量的給予和放射生物學的差異(HDR與PDR)有關，所以IGABT對個別盆腔淋巴劑量的貢獻取決于患者和治療相關的因素，而且有很大的差別。目前關于IGABT模式下早期到晚期陰道疾病發(fā)展情況報道較少，Kirchheiner等[12]研究發(fā)現，輕、中、重度陰道發(fā)病率精算概率分別為89%，29%和3.6%，輕度和中度陰道癥狀仍明顯，其中大部分在6個月以內發(fā)生，狹窄是最常見的，其次是陰道干燥，陰道出血和黏膜炎最少見，大多是輕度的。提示IGABT治療模式下，嚴重陰道疾病的發(fā)病率明顯低于早期報道，但是輕度至中度陰道疾病的發(fā)病率仍明顯，需要進一步的關注。

4 三維后裝的計劃評估及劑量優(yōu)化

Jürgenliemk-Schulz等[13]比較了不同治療中心以MRI為基礎的近距離放療計劃方法，2例典型的晚期宮頸癌患者，1例腫瘤體積局限，1例腫瘤體積廣泛，在一個工作間，6個治療中心均為每一位患者制定相同標準的治療計劃和MRI為基礎的自適應治療方案，優(yōu)化方案基于不同的治療方法(HDR、PDR)和既定協(xié)議，結果顯示后裝模式、駐留時間、A點劑量曲線、HR-CTV的DVH參數、危及器官的D2cc等在各機構間的計劃上變化很大。在許多情況下，違反了劑量體積約束，經過優(yōu)化后，不同中心的劑量分布、DVH參數具有更大可比性，在腫瘤體積局限的計劃中，所有中心均可使HR-CTV的處方劑量達標，而在腫瘤體積廣泛的患者中則不能達標，除非增加插值針數。該研究表明，當使用統(tǒng)一的處方協(xié)議進行基于三維圖像的計劃優(yōu)化后，靶區(qū)覆蓋和危及器官劑量在基于不同傳統(tǒng)治療模式之間的差異不大。Ren等[14]評價兩個用于近距離放療(BT)計劃優(yōu)化的方法，即尼爾德-米德單向法(NMS) 和模擬退火法(SA)，結果顯示SA效果優(yōu)于NMS，因為SA可以優(yōu)化一定范圍內初始的停留時間，危及器官的D2cc相對更低，減少了串聯(lián)的駐留時間，而且停留時間的變化更小。圖形優(yōu)化是比較植入物的幾何形狀和劑量點的歸一化的優(yōu)化技術，Anbumani等[15]通過研究發(fā)現，圖形優(yōu)化法與其他方法比較，正常組織并發(fā)癥的平均概率對膀胱和直腸而言分別是0.325 2和0.312 6(P=0.000 1)，圖形優(yōu)化法可以最大限度地保護正常組織，降低放療的毒副作用，建議將其作為宮頸癌插植治療計劃的選擇方法，并提出了實施兩個自行設計的計劃評價模塊：Brachy-TCP和Brachy-NTCP。通過任何插植后裝治療計劃的DVH計算出TCP和NTCP，在10例宮頸癌患者基于生物等效均勻劑量(BEEUD)，該計算模塊被用來估計腫瘤控制和正常組織并發(fā)癥的概率，用臨床隨訪予以評估和評分，結果評分均與TCP/NTCP估計相關，故基于形式主義的BEEUD可有效地預測并發(fā)癥和疾病控制率[16]。

5 膀胱充盈度對劑量的影響

近幾年關于三維后裝中膀胱充盈度對劑量影響的研究甚少。Ju等[17]通過研究探討膀胱膨脹情況對基于“A”點的腔內放療(AICBT)和三維適形腔內放療(3D-ICBT)計劃的影響。10例患者均行2次CT掃描以評價膀胱膨脹效果。CT分別掃描空虛、充盈的膀胱。每個圖像上勾畫出CTV、膀胱、直腸和小腸。制定AICBT和3D-ICBT計劃，比較了不同的計劃技術相對于CTV和危及器官的劑量特性，結果發(fā)現膀胱膨脹后，膀胱和小腸的幾何形狀改變了，而且膀胱和小腸的平均劑量(D50)明顯下降，而CTV和直腸的變化較小，可以接受。在AICBT計劃中，膀胱和小腸的平均D2cc和D1cc均有明顯的變化，而在3D-ICBT計劃中沒有發(fā)現變化。無論是AICBT或3D-ICBT計劃，CTV或直腸均沒有顯著的劑量變化，膀胱膨脹對于3D-ICBT劑量學變化的影響小于對AICBT的影響。

6 放射源的對比研究

英國Palmer等[18]比較了鈷-60和Ir-192源在宮頸癌的高劑量率(HDR)三維后裝計劃劑量學之間的差異。8例宮頸癌患者使用Co-60、Ir-192源均制定了放療計劃，使用CT成像，在兩種情況下進行比較，一是相同的駐留點和停留時間、A點處方量，二是優(yōu)化源駐留、HR-CTV的處方量，對DVH(靶區(qū)和危及器官)、ICRU參考點、劑量分布進行比較。結果發(fā)現使用Co-60源和Ir-192源在三維劑量學上差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，相同的“A”點劑量和相同的后裝模式，特別是直腸的D2cc增加了3.3%。當HR-CTV的處方使用駐留時間優(yōu)化時該參數無顯著差異。兩種同位素在D90上差異沒有統(tǒng)計學意義。當優(yōu)化計劃時，Co-60計劃相比于Ir-192計劃提供一貫較高的V150%(P=0.03)和V400%(P<0.01)，物理源特性的差異被幾何效應淹沒，所以Co-60可以用作宮頸癌HDR后裝治療的一種有效替代。

7 腫瘤復發(fā)后的再程后裝放療

葉偉軍等[19]研究了盆腔插植三維后裝放療在復發(fā)性宮頸癌中的價值，選擇25例盆腔復發(fā)宮頸癌患者行插植三維后裝放療為實驗組,同期行常規(guī)后裝放療的25例盆腔復發(fā)性宮頸癌患者作為對照,比較2組的近期療效及并發(fā)癥，結果顯示實驗組CR 20例，PR 5例，對照組CR 10例，PR 7例，SD 4例，PD 4例，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。實驗組出現5例陰道直腸瘺，1例3級腸炎；對照組出現4例陰道直腸瘺，1例3級腸炎，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，盆腔插植三維后裝治療復發(fā)性宮頸癌近期療效滿意，毒副反應可耐受。Agnieszka等[20]研究了20例局部復發(fā)性宮頸癌和陰道癌的再程放療，結果顯示3年總生存率(OS)為68%，3年無病生存率(DFS)為42%，3年局部控制率為45%，9例接受三維后裝治療的患者，其直腸的中位累積D2cc為94.4 Gy(67.1～118.8 Gy)，膀胱的中位累積D2cc為99.3 Gy(70.4～122.3 Gy)，3例(15%)患者出現3級晚期毒性反應，初次放療和再程放療間隔小于12個月及腫瘤直徑大于3 cm是影響預后的重要因素。由此可見，高劑量率后裝治療是復發(fā)性宮頸癌的有價值的治療方法，中位累積D2cc大約100 Gy對直腸和膀胱是相對安全的，初次放療和再程放療更長的間隔時間和更小的腫瘤體積是良好的預后因素。

8 結 語

后裝治療是宮頸癌放射治療的重要方式，近幾年開展的圖像引導三維后裝技術可進一步提高了宮頸癌的放療療效。在操作過程中需嚴格遵循GEC-ESTRO推薦的圖像采集技術要求、靶區(qū)勾畫原則、劑量優(yōu)化原則、危及器官劑量限制等規(guī)定，注意權衡腫瘤靶區(qū)有效劑量的覆蓋與周圍危及器官的保護之間的關系。圖像引導的自適應三維后裝治療雖然增加了患者的經濟負擔，增加了醫(yī)務工作者的工作量，但是提高了療效、減少了不良反應，從長遠來看是值得推崇的治療技術。

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陳萍，E-mail：zlk_cp@163.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.23.041

R737.33

A

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2014-12-15