汪漢 綜述

(成都市第三人民醫(yī)院心血管疾病研究所，四川 成都 610031)

原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一種病因未明的慢性進行性膽汁淤積肝臟疾病，屬自身免疫性肝病范疇，好發(fā)于年齡超過50 歲的中老年女性，可由于肝內(nèi)小葉間膽管肉芽腫導致小膽管破壞減少、膽汁淤積，最終出現(xiàn)肝臟纖維化、肝硬化甚至肝功能衰竭。高膽固醇血癥是PBC 一個常見的心血管表現(xiàn)，患者常伴隨高氧化應激及血管內(nèi)皮功能失衡［1］，但有趣的是，PBC 患者的心血管風險并未因此而增加［2］。原因何在?是否是PBC 患者其他的保護因素中和了高膽固醇血癥的作用?現(xiàn)試圖揭露PBC 與心血管疾病的關(guān)系。

1 流行病學

PBC 多見于中年女性，男女比例約為1∶8，有學者稱其發(fā)病為“極地赤道梯度”。從20 世紀80年代起，PBC 的患病率及發(fā)病率一直上升，據(jù)報道［3］，其患病率為6.7～940/百萬，年發(fā)病率為0.7～49/百萬。PBC 發(fā)病高的主要原因可能是由于越來越多的暴露因素或隨著老齡化風險人群越來越多，也可能是由于診斷水平的提高及社會醫(yī)療在進步，存活的老年人群越來越多。

PBC 是一個相對少見的疾病，根據(jù)相關(guān)研究數(shù)據(jù)，其心腦血管疾病的患病率、發(fā)生率乃至病死率并不高于同時期同地區(qū)的一般人群。心血管疾病相關(guān)危險因素，如糖尿病、代謝綜合征等也與一般人群大致相當［4］。當然，PBC 患者的血脂異常發(fā)生率很高，據(jù)不完全統(tǒng)計，80% 的PBC 患者存在高膽固醇血癥［5］。

2 病因及發(fā)病機制

PBC 的確切病因尚不明確，但研究發(fā)現(xiàn)細胞/體液免疫均在其中有重要作用。抗原特異性T 細胞與自身抗原、病原體發(fā)生交叉反應使T 細胞打破自身耐受，激活的CD4+和CD8+T 淋巴細胞持續(xù)損傷膽小管，肝細胞和膽管上皮細胞人類白細胞抗原(HLA)Ⅱ類分子表達上調(diào)，使其對激活的T 淋巴細胞敏感性增強，加重了免疫介導的細胞損傷。此外，超過90%的PBC 患者出現(xiàn)抗線粒體抗體陽性，這也提示體液因素在PBC 發(fā)病中的作用［1］。

血脂紊亂是PBC 的一個重要特點，但截止目前，其機制如何尚不得而知，可能與以下幾個因素相關(guān)［4，6-14］。

脂蛋白的功能片段:Romics 等發(fā)現(xiàn)與正常對照人群相比，盡管低密度脂蛋白(LDL)明顯升高，脂蛋白a并未增加，而且，在PBC 的早期階段，高水平的高密度脂蛋白(HDL)膽固醇2 片段也被發(fā)現(xiàn)。

載脂蛋白:PBC 患者血清較高水平的載脂蛋白A1可能與PBC 心血管疾病風險較低相關(guān)。

脂蛋白X:在各種膽汁淤積性疾病中，脂蛋白X明顯升高。脂蛋白X 是Seidel 于1969年發(fā)現(xiàn)的不包含載脂蛋白B 的球體蛋白。與LDL 增加心血管事件風險不同，脂蛋白X 有抗動脈粥樣硬化及減少冠心病發(fā)病風險的作用。此外，大量的脂蛋白X 的存在可能干擾LDL、脂蛋白a 以及HDL 的測量結(jié)果，依據(jù)不同的測量方法，LDL 及脂蛋白a 的測量結(jié)果可能假性增高，而HDL 的測量結(jié)果偏高或偏低。這提示人們PBC患者中測量出的所謂“致動脈粥樣硬化血脂”可能并不一定正確。

膽紅素:高膽紅素血癥與冠心病發(fā)病負相關(guān)，膽紅素水平越高，發(fā)生冠心病的風險就越小，研究發(fā)現(xiàn)膽紅素是一個獨立的冠心病保護因素。而PBC 患者存在較高水平的膽紅素，特別是直接膽紅素水平明顯升高。根據(jù)部分研究，膽紅素保護個體較少罹患冠心病的機制為:膽紅素本身存在抗氧化作用，可以防止LDL 膽固醇的氧化修飾;膽紅素的升高常伴隨細胞微粒體血紅蛋白加氧酶升高，后者有一定抗動脈粥樣硬化的作用，此外，膽紅素的升高也常伴隨脂質(zhì)過氧化物降低，抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展;膽紅素可促進血漿中膽固醇的排泄。

脂聯(lián)素:脂聯(lián)素可能作為一種動脈粥樣硬化的保護因子在起作用。研究發(fā)現(xiàn)，血漿脂聯(lián)素水平與三酰甘油及膽固醇水平負相關(guān)，給予脂聯(lián)素治療可明顯降低血液三酰甘油及膽固醇水平，但可增加HDL 水平。在PBC 患者中，脂聯(lián)素水平明顯升高，并且與PBC 患者肝硬化病理分級正相關(guān)。

內(nèi)臟脂肪:Alempijevic 等在一項配對的病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，與正常對照相比較，PBC 患者的內(nèi)臟脂肪厚度及面積有統(tǒng)計學差異;考慮到內(nèi)臟脂肪對于代謝綜合征及心血管疾病中的作用，這也許可以提示PBC 患者心血管發(fā)病率并無想象中那么高。

3 心血管疾病危險因素及相關(guān)特點

PBC 可合并多種心血管紊亂，以下情況需引起重視。

血脂紊亂:PBC 患者血脂紊亂非常常見，早期的變化如高膽固醇血癥(LDL、非LDL、HDL)、高三酰甘油血癥，逐漸演變?yōu)長DL 及脂蛋白X 明顯升高，HDL下降，隨著肝臟病情的進展，其血脂水平逐漸下降［15］。然而，Longo 等［16］對400 例PBC 患者進行了6年多的隨訪，發(fā)現(xiàn)高脂血癥并未增加心血管事件風險，這些患者發(fā)生冠心病、腦梗死等動脈粥樣硬化風險與正常人相比并無統(tǒng)計學差異。其他的一些研究也得出了類似的結(jié)果［17-18］。

肺動脈高壓:PBC 合并肺動脈高壓很常見［19］。沈敏等［20］對北京協(xié)和醫(yī)院2001～2004年住院的80 例PBC 患者進行回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn):約10%的PBC患者合并肺動脈高壓，其中中～重度患者并不少見，且PBC 合并肺動脈高壓與門脈高壓癥相關(guān)，其出現(xiàn)常提示預后不良，之后，他們進一步擴大樣本量的研究得出了類似的結(jié)果［21］。

糖尿病:PBC 合并糖尿病也并不少見。劉美玲［22］總結(jié)重慶醫(yī)科大學2000～2011年住院的PBC 患者，發(fā)現(xiàn)合并糖尿病的比率達19.6%，但表現(xiàn)不典型，且糖尿病患者合并水腫的比例大于非糖尿病患者。國外也有類似的報道［23］。此外，PBC 患者也可能合并代謝綜合征，盡管患者血脂水平較高，肝臟損傷明顯，但總的發(fā)生率并不高于一般對照人群［4］。最近，F(xiàn)loreani等［24］隨訪PBC 患者平均123 個月，發(fā)現(xiàn)其中32.1%的患者發(fā)展為代謝綜合征，不幸的是，這些發(fā)展為代謝綜合征的患者有著更高的心血管疾病事件。

心率變異性:部分研究發(fā)現(xiàn)PBC 患者中存在異常的心率變異性，可能與PBC 患者的心源性猝死相關(guān)，但也有研究不支持這個觀點，認為心率變異性只是反映肝臟受損的一個間接指標，也有可能與慢性疲勞及認知功能受損相關(guān)［25］。最近，Jones 等［26］發(fā)現(xiàn)心率變異性并不是PBC 患者異常的病理表現(xiàn)，可能與機體減輕心肌受損的代償相關(guān)。

心力衰竭:心力衰竭是所有心血管疾病的最終結(jié)局。那么，PBC 患者是否存在更多的心力衰竭呢?Jones 等［26］運用心肌核磁共振評估了PBC 患者的心臟功能，與正常對照組及其他肝病的患者相比較，PBC患者心臟收縮功能確實受損，但其心臟形態(tài)卻無不同。另外，當合并其他自身免疫性疾病，如限制性系統(tǒng)性硬化時，PBC 患者可能會出現(xiàn)急性左心衰竭，原因不明［27］;PBC 患者合并多發(fā)性肌炎也可能同時出現(xiàn)心力衰竭，可能與PBC 同時出現(xiàn)的心肌炎有關(guān)，經(jīng)大劑量的糖皮質(zhì)激素治療后，心力衰竭明顯好轉(zhuǎn)［28］。

心包疾病:心包炎及心包積液是PBC 患者罕見的并發(fā)癥，一旦發(fā)生，必須警惕大量心包壓塞的可能［29］。

4 診斷要點

2011年中華醫(yī)學會風濕病學分會提出PBC 的診斷標準，該標準與2000年美國肝病學會推薦的標準相似［30］;然而，常規(guī)的血脂檢查對于PBC 患者也是必須的，建議完善甲狀腺功能及抗體的全套檢查，雖然本病不增加心腦血管病死率，但是本病并發(fā)的心血管疾病也并不罕見，所以常規(guī)的心血管危險因素的篩查、心電圖、心臟彩超也需要推薦。

5 治療

PBC 無特效治療，主要是對癥及支持治療。熊去氧膽酸、糖皮質(zhì)激素及甲氨蝶呤等抗風濕藥物可能有一定作用;若患者進展到肝硬化期，治療原則同肝硬化，必要時可行肝臟移植治療。

針對PBC 患者血脂水平升高而使用他汀類藥物可能是有效的，一項隨機交叉研究［31］發(fā)現(xiàn):在30 d內(nèi)，經(jīng)辛伐他汀治療后，PBC 患者膽固醇水平可明顯下降，而熊去氧膽酸在1年后才發(fā)現(xiàn)血脂水平下降;而且，辛伐他汀還可調(diào)節(jié)PBC 患者的相關(guān)免疫指標。2007年Stojakovic 等［32］運用阿托伐他汀治療對熊去氧膽酸生物效果不明顯的部分PBC 患者，發(fā)現(xiàn)盡管阿托伐他汀能明顯降低膽固醇水平，但對于膽汁淤積同樣無改善;Stanca 等［33］的研究也有相同的發(fā)現(xiàn)，Cash等［34］在2013年進行的一項小樣本的單盲隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，阿托伐他汀能抗氧化應激、調(diào)脂及改善內(nèi)皮功能，對于PBC 患者安全有效?？傊?，盡管多數(shù)研究認為PBC 患者血脂異常對于其心血管風險并無影響，但仍有部分研究發(fā)現(xiàn)使用他汀干預PBC 患者的高膽固醇血癥可改善PBC 循環(huán)方面疾病的病死率［35-36］，而且這種干預有效而安全［37］。

非諾貝特也被用來治療對熊去氧膽酸無效的PBC 患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相關(guān)免疫指標及抗線粒體抗體滴度均有所改善，提示這類藥物可能對于PBC 患者也有一定療效［38］。最近，Liberopoulos 等［39］發(fā)現(xiàn)聯(lián)用非諾貝特及熊去氧膽酸對于治療單用熊去氧膽酸反應不佳的PBC 患者，血脂及膽汁淤積情況改善明顯，這可能也是PBC 治療的一個新方向。進一步的研究［40］發(fā)現(xiàn)苯扎貝特(非諾貝特的同類型藥物)是一種過氧化物酶體增殖因子活化受體及孕烷受體的雙通道藥物，具有潛在的抗膽固醇效果，對于單用熊去氧膽酸反應不佳的PBC 患者能改善膽汁淤積的相關(guān)指標。

6 總結(jié)

PBC 患者存在明顯的致動脈粥樣硬化的血脂紊亂，但這種血脂紊亂常與疾病的心腦血管風險無關(guān);考慮血脂的致動脈粥樣硬化作用時，不但要考慮量變，更要考慮質(zhì)變;致動脈粥樣硬化的血脂異常并不一定絕對增加PBC 患者的心血管疾病風險，對于特定的疾病，必須全面考慮相關(guān)危險及保護因素。

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