王 翀，鄭學(xué)星，遲 航，蓋微微，張渭蛟，楊松濤，高玉偉，夏咸柱

中東呼吸綜合征（Middle East respiratory syndrome,MERS）是由中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERScoronavirus,MERS-CoV）引起的一種呼吸系統(tǒng)疾病，主要表現(xiàn)為非典型性肺炎和急性呼吸綜合征，嚴(yán)重者可發(fā)展為腎衰竭后死亡[1-2]。自2012年9月英國(guó)健康保護(hù)局向WHO首次報(bào)告以來，據(jù)歐洲疾病防控中心統(tǒng)計(jì)，截至2014年11月20日全球共計(jì)發(fā)生943例MERS-CoV感染，其中379例死亡，而沙特阿拉伯共有807起感染，其中345例死亡[3]。至今已有23個(gè)國(guó)家出現(xiàn)MERS-CoV感染病例，大多數(shù)位于中東地區(qū)，而中東地區(qū)以外的病例均與中東地區(qū)有聯(lián)系，或曾去往中東，或曾與中東地區(qū)感染病例接觸，家庭成員和醫(yī)護(hù)工作者在與感染病例密切接觸時(shí)可能因此感染，提示MERSCoV可能具有一定的人際間傳播能力[4-7]。WHO的MERS突發(fā)事件委員會(huì)認(rèn)為，目前MERS尚不構(gòu)成國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件，但由于其高致死率（＞40%），很可能成為2002年SARS后對(duì)全球公眾衛(wèi)生產(chǎn)生嚴(yán)重威脅的新型冠狀病毒感染[8]。

1 病原學(xué)

1.1 病原發(fā)現(xiàn)與鑒定 首例MERS發(fā)生于2012年6月，1名60歲沙特阿拉伯男子因發(fā)熱、咳嗽、呼吸急促入院治療，患者無心、肺、腎病史，無長(zhǎng)期藥物治療或吸煙史，入院11 d后，該男子因急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome,ARDS）和腎衰竭而死亡。將患者痰液樣本接種于恒河猴腎細(xì)胞（LLC-MK2）和非洲綠猴腎細(xì)胞（Vero）中可產(chǎn)生細(xì)胞病變，提示該病原體可在細(xì)胞中復(fù)制。研究人員通過間接免疫熒光試驗(yàn)（indirect immunofluorescence assay,IFA）、實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)（real-time PCR）、family-wide PCR等方法對(duì)已知可引起呼吸系統(tǒng)疾病的病毒如A/B型流感病毒、副流感病毒Ⅰ～Ⅲ型、呼吸道合胞體病毒、腺病毒、腸病毒、人類偏肺病毒、人皰疹病毒Ⅰ～Ⅲ型以及所有已知的副黏病毒進(jìn)行檢測(cè)，所得結(jié)果均為陰性。最終，通過冠狀病毒的family-wide PCR，擴(kuò)增得到RNA依賴的RNA聚合酶（RNA-dependentRNA polymerase,RdRp）中高度保守區(qū)的部分片段，從而確認(rèn)此種新型病原體為冠狀病毒[2]。

該新型冠狀病毒基因與β冠狀病毒屬C亞群的褐扁顱蝠冠狀病毒BtCoV-HKU4和白邊油蝠冠狀病毒 BtCoV-HKU5相似度最高。將該病毒與BtCoV-HKU4和BtCoV-HKU5的7個(gè)保守復(fù)制酶區(qū)域進(jìn)行比對(duì)分析，氨基酸序列相似度分別為75%和77%。按照國(guó)際病毒分類委員會(huì)（International Committeeon the Taxonomy of Viruses,ICTV）規(guī)定，冠狀病毒在7個(gè)保守復(fù)制酶區(qū)域序列相似度高于90%則屬同種病毒，由此確定該病毒為一種新型冠狀病毒。這是β冠狀病毒屬C亞群首個(gè)可感染人類的病毒。此前，曾將此病毒命名為HCoV-EMC/2012（GenBank 登錄號(hào)：JX869095）[9]，2013 年 ICTV冠狀病毒研究組將此新型冠狀病毒命名為MERSCoV[10]。

至此，MERS-CoV成為繼HCoV-229E、HCoVOC43、SARS-CoV、HCoV-NL63 和 HCoV-HKU1 后發(fā)現(xiàn)的第6種人類冠狀病毒。通常人類冠狀病毒僅導(dǎo)致人溫和感染，而2002年中國(guó)廣東省出現(xiàn)的SARS-CoV傳至37個(gè)國(guó)家，導(dǎo)致8273例感染，775例死亡（病死率約9%），提示人類冠狀病毒并不“溫和”，也可使人嚴(yán)重感染甚至致命[11]。研究人員通過比較發(fā)現(xiàn)MERS-CoV與SARS-CoV相同，能在人肺上皮細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行復(fù)制，MERS不僅病死率高于SARS，而更值得關(guān)注的是細(xì)胞中的MERS-CoV滴度高于SARS-CoV 100倍，提示其高效的復(fù)制能力及危害性[12]。

1.2 基因組特征 冠狀病毒是多順反子的單股正鏈RNA病毒，基因組全長(zhǎng)27～32 kb，是已知最大的RNA病毒，可能正是由于冠狀病毒龐大的基因組，導(dǎo)致其容易發(fā)生突變。MERS-CoV基因組全長(zhǎng)30 119 nt，含有10個(gè)開放閱讀框（opening reading frame,ORF），多聚腺苷酸化的病毒RNA基因組在5′端和3′端分別有長(zhǎng)為278 nt和300 nt的非編碼區(qū)[9]?；蚪M5′端翻譯成一個(gè)大的多聚蛋白，順式共同轉(zhuǎn)譯后由2種病毒蛋白酶分裂為16個(gè)功能性非結(jié)構(gòu)蛋白，共同構(gòu)成病毒RNA合成和重組的復(fù)雜機(jī)制。ORF1b下游區(qū)域有多個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白，包括纖突蛋白（S）、包膜蛋白（E）、基質(zhì)蛋白（M）和核蛋白（N）。MERS-CoV 的輔助蛋白包括 ORF3、ORF4a、ORF4b、ORF5 和 ORF8，與除 BtCoV-HKU4 和 Bt－CoV-HKU5外的所有已知宿主或病毒均無同源性。

1.3 受體 已知的冠狀病毒如SARS-CoV和HCoV-NL63的受體 ACE2、HCoV-229E的受體CD13及鼠肝炎病毒的受體CEACAM1不被MERSCoV所識(shí)別[13]。Raj等[14]首先發(fā)現(xiàn)MERS-CoV的受體為二肽基肽酶 4（dipeptidylpeptidase 4,DPP4）。包括SARS-CoV在內(nèi)的多數(shù)呼吸道病毒具有顯著的纖毛細(xì)胞趨性，纖毛細(xì)胞廣泛分布于上呼吸道和下呼吸道，而DPP4在人體內(nèi)主要表達(dá)于腎、小腸、肝臟、前列腺上皮細(xì)胞及活化白細(xì)胞[15]，這可能是MERS人際間傳播能力不強(qiáng)的原因。有研究表明，血清中可溶性DPP4水平變化與臨床上Ⅱ型糖尿病和病毒感染等組織病理學(xué)相關(guān)[15-16]，關(guān)于可溶性DPP4水平變化是否能夠影響以及如何影響MERS的發(fā)病機(jī)制仍須進(jìn)一步研究。

通過對(duì)比MERS-CoV和SARS-CoV的受體結(jié)合域結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，兩者的核心亞域具有極高的結(jié)構(gòu)相似性，但在受體結(jié)合區(qū)明顯不同[17]。提示病毒受體結(jié)合域的核心亞域可能在進(jìn)化中作為結(jié)構(gòu)支架被保留，而其外部結(jié)構(gòu)由于趨異進(jìn)化而形成不同的結(jié)構(gòu)，以實(shí)現(xiàn)病毒的特異致病過程[18]。

1.4 病毒檢測(cè) 起初對(duì)患者臨床樣品的檢測(cè)是通過使用針對(duì)冠狀病毒基因組高度保守區(qū)域設(shè)計(jì)引物進(jìn)行的，隨后建立了特異性檢測(cè)急性MERSCoV感染的real-timeRT-PCR（rRT-PCR）法。目前廣泛應(yīng)用的方法針對(duì)E基因上游區(qū)域（upE）或ORF1b（非結(jié)構(gòu)蛋白 14）[19]、ORF1a（非結(jié)構(gòu)蛋白 6）[20]及N基因進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)upE和ORF1a區(qū)域檢測(cè)方法的靈敏度相近，而針對(duì)ORF1b區(qū)域檢測(cè)方法的靈敏度低于ORF1a區(qū)域。進(jìn)行樣品檢測(cè)時(shí)建議對(duì)upE與ORF1a或其他特異性基因片段同時(shí)檢測(cè)以確診[20]。

目前，實(shí)驗(yàn)室診斷是通過對(duì)MERS-CoV基因組至少2個(gè)不同的靶點(diǎn)進(jìn)行PCR，結(jié)果為陽性則可確診；或通過MERS-CoV基因組1個(gè)靶點(diǎn)PCR結(jié)果為陽性，以及其他區(qū)域PCR擴(kuò)增片段測(cè)序結(jié)果與已知MERS-CoV基因序列相同來確定。適用于測(cè)序的2個(gè)靶點(diǎn)區(qū)域?yàn)镽dRp和N基因。

除病毒分離外，可以通過ELISA、IFA或微量中和實(shí)驗(yàn)對(duì)MERS-CoV進(jìn)行診斷。血清、糞便和尿液中均存在MERS-CoV，但下呼吸道分泌物中MERS-CoV含量最高。對(duì)1份病例進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，從出現(xiàn)感染癥狀開始至第13天尿液中有病毒排出，第16天糞便中有病毒排出，在出現(xiàn)癥狀至第16天鼻咽拭子中存在病毒[21]。另一項(xiàng)研究提示發(fā)病第19天在氣管抽取物中檢測(cè)到病毒核酸[1-2]。但這些結(jié)果并不能確定感染病毒后多久開始體外排毒。對(duì)于MERS-CoV樣品的檢測(cè)，很大程度上受到發(fā)病后取樣時(shí)間、樣品類型、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法的敏感性與特異性，以及所選擇的檢測(cè)方法對(duì)于樣品中MERS-CoV檢測(cè)的普遍適用性等方面的影響。

2 流行病學(xué)

2.1 MERS-CoV的動(dòng)物宿主 盡管MERS-CoV的來源和傳播模式仍不清楚，但當(dāng)前認(rèn)為是由未知的動(dòng)物宿主傳播，或通過間接宿主傳播給人類[6，22]。因多數(shù)人類冠狀病毒最初的出現(xiàn)是由蝙蝠傳播給其他動(dòng)物，而由于MERS-CoV在系統(tǒng)發(fā)生上與Bt－CoV-HKU4和BtCoV-HKU5關(guān)系較近，推測(cè)MERS-CoV最有可能起源于蝙蝠。已在非洲和歐洲的蝙蝠體內(nèi)檢測(cè)到部分基因序列與MERS-CoV相似性很高[23-24]。食蟲性蝙蝠如伏翼屬的蝙蝠是冠狀病毒C亞群中蝙蝠冠狀病毒的主要宿主。在沙特阿拉伯的一只墓蝠屬穿孔蝙蝠中分離到的一小段基因組片段序列與伊拉茲馬斯醫(yī)學(xué)中心2012年的MERS-CoV 分離株（GenBank登錄號(hào)：KC875821）一致[25]，提示食蟲蝙蝠可能是MERS-CoV的最初來源。然而蝙蝠是否為MERS-CoV的宿主仍須進(jìn)一步調(diào)查。

蝙蝠作為MERS-CoV的最初宿主來源的證據(jù)同樣源自對(duì)MERS-CoV受體的研究。研究發(fā)現(xiàn)，MERS-CoV可通過結(jié)合伏翼屬蝙蝠的DPP4蛋白而感染細(xì)胞，而DPP4在進(jìn)化上十分保守[14]。目前尚不清楚蝙蝠中類似MERS-CoV的病毒是否可利用DPP4受體，研究揭示蝙蝠DPP4基因已發(fā)生重要的適應(yīng)性進(jìn)化，提示在蝙蝠中病毒可能經(jīng)過一段相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間向MERS-CoV進(jìn)化[26]。

鑒于人與蝙蝠或其分泌物接觸機(jī)會(huì)極少，易感染MERS-CoV的中間宿主可能介入了病毒傳播給人類的過程。因此，中東地區(qū)常見的動(dòng)物（如駱駝和山羊）被認(rèn)為是MERS-CoV暴發(fā)時(shí)最有可能的中間宿主。根據(jù)其DPP4上關(guān)鍵性氨基酸殘基和MERS-CoV S蛋白結(jié)合的特性，提示這些種類動(dòng)物與其他種類動(dòng)物（如鼠、貓、犬、倉鼠和雪貂）相比，更可能將DPP4作為MERS-CoV感染的受體[27]。源自山羊和駱駝的細(xì)胞系更易于MERS-CoV的有效復(fù)制[28]。

研究人員在阿曼、阿聯(lián)酋、卡塔爾、埃及及沙特阿拉伯等地的單峰駱駝中均檢測(cè)到MERS-CoV中和抗體[22，29-31]，相當(dāng)高比例的單峰駱駝具有MERSCoV中和抗體證實(shí)了其在單峰駱駝中的普遍性，而其他動(dòng)物如綿羊、山羊和牛體內(nèi)均無MERS-CoV中和抗體[31-32]，提示單峰駱駝可能參與MERS-CoV的跨種傳播。近期研究發(fā)現(xiàn)卡塔爾一座農(nóng)場(chǎng)的單峰駱駝為MERS-CoV陽性且具有病毒中和抗體[33]。此外，由這些單峰駱駝中分離得到的病毒和與此農(nóng)場(chǎng)有關(guān)聯(lián)的2例MERS患者體內(nèi)分離到的MERSCoV序列幾乎一致。在保存的1992年的沙特阿拉伯單峰駱駝樣品中檢測(cè)到MERS-CoV抗體存在[34]。這些研究為人類、駱駝及MERS-CoV之間的聯(lián)系提供了有說服力的證據(jù)，表明MERS-CoV在單峰駱駝中流行已久。

單峰駱駝極可能先前通過蝙蝠感染病毒，病毒隨后在動(dòng)物中有效傳播。在中東地區(qū)，單峰駱駝?dòng)糜谫惻芎吐糜斡^光，在節(jié)日期間駱駝會(huì)聚集成群，可能由此促進(jìn)病毒傳播。MERS-CoV主要通過下呼吸道感染人類致病，而在駱駝的鼻拭子中檢測(cè)到病毒。對(duì)于病毒由動(dòng)物傳給人類的途徑，仍然缺乏結(jié)論性證據(jù)。此外，病毒是通過多次動(dòng)物傳染進(jìn)行傳播，或人際間的傳播才是病毒的主要傳播方式，仍不清楚。

2.2 MERS-CoV的傳播 法國(guó)、英國(guó)、意大利、約旦、突尼斯、沙特阿拉伯、阿聯(lián)酋及卡塔爾均有關(guān)于MERS-CoV聚集性感染家庭成員和醫(yī)護(hù)工作者的報(bào)道[4-7，35-39]。沙特阿拉伯的一起病例為同所房子內(nèi)的3位家庭成員感染[6]；利雅得一個(gè)家庭中三兄弟聚集性感染[39]；沙特阿拉伯Al-Hasa一家醫(yī)院內(nèi)報(bào)道了一起群集性感染，其中23例確診，2例疑似感染[4]。患者主要為重癥呼吸道疾病，一些為急性腎衰竭，普遍癥狀為發(fā)熱，伴寒顫、咳嗽、氣短和肌痛。

家庭和醫(yī)院發(fā)生的聚集性病例提示MERSCoV可能通過液滴或接觸的方式傳播，而受體在上呼吸道和下呼吸道的表達(dá)差異可能是與SARS相比MERS有限的人際間傳播的原因。免疫功能不全或患其他疾病（如糖尿病、慢性肺炎和腎病等）的患者更易感染MERS-CoV，確診患者多數(shù)在感染前已有其他疾病，健康人群在感染后僅表現(xiàn)為溫和的呼吸道疾病或無癥狀。

目前認(rèn)為MERS-CoV感染率相對(duì)較低，在中東地區(qū)健康人群中MERS-CoV感染似乎并不頻繁。對(duì)2012年約旦130位獻(xiàn)血者和2012年10月采集的約旦和麥加共226位屠宰場(chǎng)工作者的血液樣品進(jìn)行人類冠狀病毒（非MERS-CoV）免疫熒光試驗(yàn)，其中僅8份為陽性[40]。此外，Gierer等[41]在268份沙特阿拉伯東部省份收集的樣品中未檢測(cè)到MERSCoV中和抗體。

采用不同的數(shù)據(jù)來源對(duì)MERS的基本再生數(shù)R（一起指示病例能夠引起繼發(fā)感染的總數(shù)）進(jìn)行分析，均得出R不會(huì)高于1的結(jié)論。Breban等[39]利用最初向WHO報(bào)告的實(shí)驗(yàn)室確診 55例 MERS，對(duì)MERS-CoV的人際間傳播能力進(jìn)行評(píng)價(jià)，通過所見病例傳播樹的規(guī)模分布并比較2003年SARS-CoV流行早期的數(shù)據(jù)估算R。可能的情形有2種：最悲觀估計(jì)R為0.69，與之相比SARS-CoV為0.80；樂觀估計(jì)為0.60?；谄鋵?duì)于PCR確診病例的分析，該研究認(rèn)為MERS-CoV目前尚不具備引起大流行的風(fēng)險(xiǎn)。Cauchemez等[42]也對(duì)MERS-CoV傳染性和傳播能力進(jìn)行獨(dú)立分析和評(píng)價(jià)，根據(jù)已知的111例確診和疑似患者的流行病學(xué)數(shù)據(jù)以及由10份病例樣本測(cè)得基因序列進(jìn)行評(píng)估，估算R為0.8～1.3。這項(xiàng)研究提示當(dāng)前數(shù)據(jù)與兩種情形一致：①該病毒在動(dòng)物宿主間持續(xù)傳播，散發(fā)溢出于人類；②人與人之間持續(xù)傳播導(dǎo)致人類流行病例緩慢增多。

由于尚不清楚病毒傳播的模式，對(duì)疾病的干預(yù)手段可能無效。在疾病主要為人際間傳播且缺乏獲準(zhǔn)的抗病毒藥物或疫苗的情況下，及時(shí)確診MERS新發(fā)病例并實(shí)施隔離可能是關(guān)鍵的控制手段。

對(duì)于從2014年4月起確診病例急劇增加的原因，目前認(rèn)為并非是結(jié)果的假陽性或病毒突變導(dǎo)致的人際間傳播增加，3種情形可能導(dǎo)致此次病毒的流行：①動(dòng)物傳染源的增加導(dǎo)致病毒進(jìn)入生物群落或醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的機(jī)會(huì)增加；②醫(yī)院感染控制措施不力；③部分地區(qū)的檢測(cè)方法更加靈敏，導(dǎo)致病例數(shù)上升。

3 疾病特點(diǎn)

3.1 臨床表現(xiàn) MERS可表現(xiàn)為由無癥狀至重癥肺炎伴ARDS、感染性休克及多器官衰竭最終導(dǎo)致死亡。對(duì)于免疫功能低下的患者，癥狀可能更加嚴(yán)重；而對(duì)于身體健康的個(gè)體，癥狀會(huì)比較溫和。通常初期癥狀為發(fā)熱、咳嗽[4-5，43-44]、寒顫、咽喉痛、肌痛和關(guān)節(jié)痛[1，5-6，43]，隨后呼吸困難，并迅速發(fā)展至肺炎，往往需要呼吸機(jī)等支持。幾乎所有有癥狀的患者都表現(xiàn)出呼吸道癥狀，至少1/3的患者有胃腸道癥狀如嘔吐和腹瀉，近一半的患者（44.1%）發(fā)展為肺炎，12.4%的患者發(fā)展為ARDS[45]。

MERS-CoV在人際間傳播的潛伏期約為5 d（1.9～14.7 d）；由發(fā)病到住院治療約為 4 d；由發(fā)病到進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit,ICU）治療約為5 d；由發(fā)病到死亡約為12 d；借助機(jī)械通氣對(duì)患者進(jìn)行支持治療時(shí)間約為16 d；在ICU治療平均為30 d；在 ICU 治療 90 d 后病死率為 58%[21，46-47]。

MERS患者表現(xiàn)為流感樣病例（influenza-like illness,ILI），SARS和 MERS有一些相似表現(xiàn)，如發(fā)熱伴寒顫、頭痛、干咳，但SARS為雙相感染，并非ILI[46]。在發(fā)展為MERS前，一些患者無癥狀或表現(xiàn)為溫和呼吸道感染，無發(fā)熱或腹瀉。典型MERS約1周后即快速發(fā)展為病毒性肺炎，與流感類似，一些患者有咽喉痛。如患者胸片異常即須入院治療，單側(cè)肺部浸潤(rùn)最初癥狀與肺部/節(jié)段性細(xì)菌性肺炎相似。更為常見的是，MERS表現(xiàn)為雙側(cè)間質(zhì)性浸潤(rùn)，外部表現(xiàn)可能或多或少呈現(xiàn)卵圓形或結(jié)節(jié)狀[46]。小胸膜腔積液并不常見，MERS引起的肺炎可能發(fā)生實(shí)變，但空腔化并非其特征[47]?；颊卟∏榧彼侔l(fā)展為ARDS（肺容量小，并無心臟擴(kuò)大癥）伴嚴(yán)重血氧不足及雙側(cè)間質(zhì)性浸潤(rùn)，與重癥流感（H1N1）或重癥禽流感（H7N9）相同。可由急性呼吸衰竭或ARDS引起血氧不足導(dǎo)致死亡。由于同其他呼吸衰竭的患者一樣，須氣管插管以提供長(zhǎng)期呼吸支持，醫(yī)院獲得性肺炎（非合并感染）可能使其病情惡化[46]。

MERS非特異性的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)包括白細(xì)胞減少癥、相對(duì)淋巴球減少癥及血小板減少癥，住院治療的成年患者中，普遍血小板減少癥比流感性肺炎發(fā)病率更低。MERS入院治療患者血清轉(zhuǎn)氨酶往往有緩慢升高趨勢(shì)。MERS-CoV存在于血液、尿液和糞便中，但往往通過對(duì)下呼吸道分泌物行RT-PCR來進(jìn)行診斷。在重癥病毒性肺炎住院治療患者下呼吸道分泌物樣品中檢測(cè)到MERS-CoV的可能性比鼻拭子樣品更高[21，46-47]。如果患者不曾有去往阿拉伯半島地區(qū)的經(jīng)歷或與已知MERS病例有過接觸，其臨床癥狀很難與其他重癥病毒性肺炎進(jìn)行區(qū)分[47]。MERS與流感臨床癥狀進(jìn)行區(qū)分的依據(jù)是其相對(duì)高發(fā)的腎臟癥狀，如MERS引發(fā)的腎衰竭[46，48-49]。

3.2 治療及預(yù)后 MERS尚無特異性治療方法，臨床大部分為支持性治療，而且可能需要機(jī)械通風(fēng)或體外膜肺氧合，且須預(yù)防并發(fā)癥。特殊情況下還包括使用廣譜抗生素和抗病毒藥物（磷酸奧司他韋和阿昔洛韋），加以抗真菌藥物以減小機(jī)會(huì)致病菌共感染的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)ARDS患者采取肺的保護(hù)性通氣處置及心血管支持，為防止共感染采取抗生素療法，以及對(duì)急性腎衰竭患者進(jìn)行腎移植等[1-2，5，21]。6份病例報(bào)告提示采用體外膜肺氧合進(jìn)行支持是有效的，而其中 5 例最終死亡[1，5，7]。但無病例對(duì)照研究數(shù)據(jù)評(píng)估這些干預(yù)措施的有效性。對(duì)一些重癥患者采取全身性大劑量的類固醇治療，旨在扭轉(zhuǎn)呼吸窘迫惡化并防止肺纖維化，但效果不明顯。

目前尚無食品藥物管理局批準(zhǔn)的針對(duì)高致病性冠狀病毒的疫苗或治療藥物。先前曾通過多種方法研發(fā)SARS-CoV疫苗。基于全病毒、滅活SARSCoV、S蛋白亞單位、重組病毒表達(dá)SARS-CoV蛋白、DNA質(zhì)粒表達(dá)SARS-CoV蛋白或病毒樣顆粒等一系列疫苗均完成體內(nèi)或體外試驗(yàn)[50]。對(duì)MERSCoV的免疫策略尚處于研究早期階段，目前無獲批的MERS-CoV疫苗。已有研究利用改造的牛痘病毒表達(dá)MERS-CoV S蛋白[51]，利用S蛋白制備的亞單位疫苗在小鼠體內(nèi)可誘導(dǎo)產(chǎn)生MERS-CoV中和抗體[52]。

針對(duì)高致病性冠狀病毒的抗病毒化合物研究同樣處于早期階段，尚未發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)能夠特異抵抗冠狀病毒的有效藥物。目前針對(duì)MERS使用的抗菌藥物包括抗病毒藥物，但對(duì)嚴(yán)重的進(jìn)行性疾病無明顯改善作用。大量藥劑已用于檢測(cè)抗MERS-CoV的作用，其中一些在細(xì)胞培養(yǎng)中顯示出對(duì)MERSCoV的抑制作用。相對(duì)于突如其來的冠狀病毒，常規(guī)藥物的研發(fā)過程相當(dāng)漫長(zhǎng)，當(dāng)一種新的化合物通過所有必需的臨床試驗(yàn)，疾病可能暴發(fā)已經(jīng)結(jié)束。因此，目前正在進(jìn)行體外試驗(yàn)以檢測(cè)獲批藥物對(duì)新型病毒的作用。獲批藥物的藥效特性、藥物代謝動(dòng)力學(xué)及基本的安全性均已知，因此在推向臨床前只須確定其抗病毒有效性。體外檢測(cè)的藥劑中有干擾素（interferon,IFN）、環(huán)孢菌素A、利巴韋林、硝唑尼特、免疫球蛋白、洛匹那韋及SARS-CoV康復(fù)期血清[12，53-55]，當(dāng)前尚無這些藥劑使用的臨床數(shù)據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)MERS-CoV感染的恒河猴使用利巴韋林和IFNα-2b進(jìn)行治療時(shí)，可減少冠狀病毒復(fù)制并減輕宿主的免疫反應(yīng)[56]。

有效的疫苗研發(fā)是抗冠狀病毒的重要研究領(lǐng)域。更廣泛地說，快速、簡(jiǎn)單、行之有效的免疫和治療手段研究對(duì)于所有類型的新發(fā)疫?。òǜ咧虏⌒怨跔畈《荆┒际侵陵P(guān)重要的。

4 MERS的防控

對(duì)MERS的控制方面，須減少M(fèi)ERS的暴露并使人際間傳播最小化。尤其來自阿拉伯半島鄰近國(guó)家的患者如果呈ILI，則應(yīng)減少活動(dòng)直至痊愈?；诿绹?guó)疾病預(yù)防控制中心的建議，任何患者如與已知或疑似感染者曾有接觸，則應(yīng)盡量減少活動(dòng)；如家庭或家庭成員曾暴露于疑似或急性感染病例，應(yīng)佩戴口罩。近期曾去往阿拉伯半島地區(qū)的人員感染風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是在去往阿拉伯半島或附近地區(qū)后14 d內(nèi)發(fā)熱并有流感樣癥狀（包括咳嗽和氣短），如與近期曾去往阿拉伯半島或附近地區(qū)的人（有呼吸道癥狀及發(fā)熱）有過密切接觸，則應(yīng)從與其最后接觸當(dāng)天起觀察14 d[37]。與疑似或確診MERS病例有密切接觸同樣可增加感染風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)對(duì)與感染者有接觸的暴露個(gè)體從最后接觸起開始進(jìn)行14 d的監(jiān)測(cè)，包括發(fā)熱、咳嗽、氣短及其他癥狀，如寒顫、肌痛、咽喉痛、惡心、嘔吐或腹瀉。醫(yī)護(hù)人員預(yù)防措施不當(dāng)同樣可增加感染風(fēng)險(xiǎn)[4，57]。密切接觸可定義為對(duì)患者進(jìn)行護(hù)理的人員如醫(yī)護(hù)工作者、家庭成員或與患者有相似的身體密切接觸或在同一地區(qū)停留、共同居住或探望患者[4，58]。當(dāng)與有癥狀個(gè)體或進(jìn)行鑒別診斷的MERS患者有密切接觸時(shí)，應(yīng)采取接觸感染控制和空氣傳播預(yù)防措施。在獲得呼吸道樣品或?qū)ζ溥M(jìn)行MERS-CoV檢測(cè)時(shí)，應(yīng)采取預(yù)防感染措施。由于證實(shí)MERS-CoV可人際間傳播，戴口罩和洗手成為減少傳播的重要干預(yù)措施。

醫(yī)護(hù)人員在接觸或護(hù)理MERS患者時(shí)有較高的感染風(fēng)險(xiǎn)[4-5，59]，在與疑似或在醫(yī)院進(jìn)行治療的MERS患者接觸時(shí)，應(yīng)有恰當(dāng)?shù)膫€(gè)人保護(hù)裝備和對(duì)接觸及空氣傳播的預(yù)防措施，使接觸最小化[59]。由于不清楚MERS-CoV在呼吸道分泌物中的存活時(shí)間，與MERS患者接觸應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待，并采取空氣傳播預(yù)防措施。

5 結(jié) 語

至今，MERS確診病例仍然在不斷增加，與SARS的流行被快速地控制不同，MERS-CoV在出現(xiàn)2年后仍然在傳播。由于新發(fā)病原體往往源自未知的動(dòng)物傳染源，在出現(xiàn)之前人們對(duì)其知之甚少，這對(duì)科學(xué)和醫(yī)療事業(yè)都是全新的挑戰(zhàn)。動(dòng)物傳染病的傳播可能通過一種動(dòng)物向人類傳播，這傳播出可能是由于持續(xù)的或與人類新的密切接觸導(dǎo)致，或是氣候的改變影響了先前有嚴(yán)格地域限制的疾病載體的分布（如昆蟲）。病毒也可由先前特定動(dòng)物的致病原發(fā)生了可以利用人類受體或使細(xì)胞感染的改變，而進(jìn)化成新的病毒。當(dāng)務(wù)之急應(yīng)確定其傳播的主要方式，是由動(dòng)物多次傳染，亦或是人際間傳播導(dǎo)致？迄今仍無有效治療任何冠狀病毒（包括SARS-CoV）的藥物，甚至針對(duì)動(dòng)物冠狀病毒的疫苗均無有效作用，弱毒疫苗具有與現(xiàn)存的冠狀病毒發(fā)生重組的可能。未來的目標(biāo)是將對(duì)冠狀病毒蛋白的結(jié)構(gòu)和功能所知的新信息轉(zhuǎn)化為特異的抗病毒方法。同時(shí)，隨著對(duì)冠狀病毒的基本生物學(xué)特性了解更加深入，研發(fā)安全性好、不與野毒株發(fā)生重組的弱毒疫苗亦是將來的科研方向。過去的幾年中，科技的發(fā)展簡(jiǎn)化了對(duì)新型冠狀病毒確定的過程。未來的主要目標(biāo)將會(huì)是探索病毒的致病機(jī)制并得到針對(duì)冠狀病毒的有效疫苗與療法，以期對(duì)疾病的發(fā)生和流行及早加以預(yù)防和控制。

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