陳蓓婧 綜述，李 敏 審校

(第三軍醫(yī)大學(xué)：1.心理學(xué)院軍事心理學(xué)教研室；2.護(hù)理學(xué)院野戰(zhàn)護(hù)理學(xué)教研室，重慶 400038)

·綜述·

糖皮質(zhì)激素與創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的研究進(jìn)展*

陳蓓婧1,2綜述，李 敏1△審校

(第三軍醫(yī)大學(xué)：1.心理學(xué)院軍事心理學(xué)教研室；2.護(hù)理學(xué)院野戰(zhàn)護(hù)理學(xué)教研室，重慶 400038)

應(yīng)激障礙，創(chuàng)傷后；糖皮質(zhì)激素；信號通路；預(yù)防

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)是指經(jīng)歷創(chuàng)傷性事件后形成的一種焦慮障礙。創(chuàng)傷暴露后大約有10%的患者隨后會發(fā)展為PTSD。PTSD的診斷基于事件發(fā)生后出現(xiàn)的三類癥狀：(1)重復(fù)體驗(yàn)創(chuàng)傷性事件，包括事件的侵入性回憶和噩夢；(2)回避與創(chuàng)傷性事件相關(guān)的刺激，整體反應(yīng)麻木；(3)警覺性增強(qiáng)，包括睡眠紊亂和注意力不集中。診斷PTSD，上述癥狀至少持續(xù)1個月以上，并且對日常生活造成重大困擾和損害。PTSD的發(fā)生率日趨增加，研究PTSD的發(fā)病機(jī)制及如何預(yù)防PTSD成為當(dāng)前的重點(diǎn)。

1 糖皮質(zhì)激素(Gluocorticoids,GCs)與PTSD的關(guān)系

GCs是下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的最終產(chǎn)物。HPA軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成之一，它主要調(diào)節(jié)機(jī)體對外界應(yīng)激的反應(yīng)。在應(yīng)激時，海馬體刺激下丘腦室旁核分泌腎上腺激素釋放激素(CRH)和精氨酸加壓素(AVP)，CRH刺激垂體前葉分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，ACTH刺激腎上腺分泌GCs，GCs調(diào)節(jié)機(jī)體對外界刺激做出的反應(yīng)。因此，GCs對垂體前葉和下丘腦產(chǎn)生負(fù)反饋?zhàn)饔茫种艭RH和ACTH的釋放，從而抑制GCs的分泌。

最近一項(xiàng)研究表明，在荷蘭總的創(chuàng)傷暴露人口中大約有10%患者終生PTSD診斷篩查為陽性。估計PTSD在一般人群中的終生患病率美國是6.8%，荷蘭是7.4%[1]。那么并不是所有經(jīng)歷創(chuàng)傷暴露的患者最終都會發(fā)展為PTSD，因此假設(shè)PTSD的發(fā)展與生物危險因子相關(guān)，并且這類危險因子在癥狀出現(xiàn)前就已經(jīng)存在。前瞻性研究表明，GCs信號的異常調(diào)節(jié)可能發(fā)生在PTSD之前，并可能是PTSD發(fā)生、發(fā)展的危險因子[2]。

1.1 創(chuàng)傷前GCs水平與PTSD Meta分析比較了PTSD和非PTSD個體的皮質(zhì)醇水平，結(jié)果顯示：PTSD與個體早上、下午和晚上的低皮質(zhì)醇水平相關(guān)。然而Morris等[3]通過對47項(xiàng)研究的Meta分析提出：PTSD患者下午和晚上的皮質(zhì)醇水平降低可能與創(chuàng)傷暴露有關(guān)，而不是PTSD所特有的，但是早上的皮質(zhì)醇水平降低可能與PTSD有特異關(guān)系。早上清醒后皮質(zhì)醇水平快速升高被稱為皮質(zhì)醇覺醒反應(yīng)(cortisol awakening response,CAP)，CAP可以作為評價腎上腺皮質(zhì)活動的指標(biāo)[4]。van Zuiden等[5]通過從阿富汗戰(zhàn)爭返回的447名退伍老兵調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)：在服役前測定的CAP和血漿皮質(zhì)醇水平對預(yù)測PTSD并無意義。然而Pineles等[6]通過對60名消防員和實(shí)習(xí)警察的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)：PTSD的不同癥狀或許與創(chuàng)傷前皮質(zhì)醇水平之間有不同的相關(guān)性。

1.2 創(chuàng)傷后早期GCs水平與PTSD 已有大量研究證實(shí)，PTSD患者在創(chuàng)傷后早期皮質(zhì)醇水平發(fā)生變化。McFarlane等[7]通過采集48例車禍傷24 h內(nèi)入院治療的患者入院后前兩天早上8:00、下午16:00，入院治療后1、6個月的唾液,Aardal-Erolsson等[8]通過收集31例在黎巴嫩事件中遭受事故患者5 d、2、9個月的唾液得出：如果能在創(chuàng)傷后立即或者幾天內(nèi)收集患者早上的唾液，其皮質(zhì)醇水平降低可以預(yù)示PTSD的發(fā)生。此外，也有證據(jù)表明收集創(chuàng)傷后至少5 d的下午和晚上的唾液，其皮質(zhì)醇水平升高則預(yù)示PTSD的發(fā)生。Freidenberg等[9]通過分析在車禍傷中幸存的6名女性、3名男性不同時間(1 400 h、1 800 h和2 200 h)的唾液皮質(zhì)醇認(rèn)為：在患有和未患有PTSD的個體之間，尤其是女性，HPA軸的功能差異主要表現(xiàn)在下午和晚上。Shalev等[10]分析了155名(其中男性91名，女性64名；125名道路交通事故，19名恐怖襲擊，11名其他)在創(chuàng)傷性事件中沒有遭受損傷的幸存者的血漿ACTH及皮質(zhì)醇水平，提出：創(chuàng)傷后立即或幾天內(nèi)測定患者血漿皮質(zhì)醇水平并不能預(yù)示PTSD的發(fā)生。但Cernak等[11]通過觀察31例顱腦創(chuàng)傷患者提出,顱腦創(chuàng)傷患者血清皮質(zhì)醇呈現(xiàn)如下變化規(guī)律：傷后3 h內(nèi)迅速升高，而傷后1～3 d逐漸下降至低于正常水平，大約在第5天出現(xiàn)第2次升高，隨后逐漸降至正常水平。在整個觀察期間，血清皮質(zhì)醇的晝夜變化節(jié)律消失，且血清皮質(zhì)醇變化程度與病情輕重呈正相關(guān)，可以判斷預(yù)后。因此，皮質(zhì)醇測定的方法和時間對于研究皮質(zhì)醇與PTSD的關(guān)系顯得尤為重要。

1.3 GCs受體與PTSD的關(guān)系 GCs在體內(nèi)發(fā)揮作用的信號通路是復(fù)雜的，多種信號通路共同確定GCs調(diào)節(jié)細(xì)胞的敏感性[12]。GCs在中央和外周的功能通過鹽皮質(zhì)激素受體(mineralocorticoid receptor,MR)和GCs受體(glucocorticoid receptor,GR)調(diào)節(jié)。MR與GCs親和力高，在基礎(chǔ)GCs水平幾乎達(dá)到飽和。GR與GCs的親和力比MR低，只有當(dāng)GCs水平升高時(在應(yīng)激條件下)GR才發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[13]。此外，兩種受體在機(jī)體內(nèi)的分布亦不同，MR主要分布于腦邊緣結(jié)構(gòu)內(nèi)如海馬、杏仁核和額葉皮質(zhì)，而GR廣泛分布于所有腦區(qū)[14]。目前還不能直接通過大腦測定GR和其他GR通路情況[15]，臨床研究一般通過檢測外周血單核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMCs)的GR情況。大量橫向研究通過患有和未患有PTSD個體的比較，發(fā)現(xiàn)二者在PBMCs中GR數(shù)量是不同的[2]。然而，PTSD患者GR數(shù)量的變化報道不一致。一些研究表明：與健康者或有精神障礙的患者(例如焦慮、情緒病、精神病)相比，PTSD患者PBMCs中GR數(shù)量較高[16-17]。另一些研究則認(rèn)為：與健康者相比，PTSD患者PBMCs中GR數(shù)量較低或相似[18-19]。這種顯而易見的矛盾可能是受不同類型創(chuàng)傷、創(chuàng)傷暴露年齡、創(chuàng)傷后時間、對照組選取和測定GR數(shù)量方法的影響。

2 GCs信號通路與PTSD

2.1 FK506結(jié)合蛋白5(FKBP5) FKBP5是一種共同伴侶肽，直接由GCs受體活化誘導(dǎo)的FKBP5，作為GR-HSP70/90復(fù)合物的分子伴侶，降低了GR結(jié)合力，并且也降低了GCs信號。它負(fù)向調(diào)節(jié)GR轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核[20-21]。FKBP5基因的多態(tài)性與創(chuàng)傷暴露后個體發(fā)展為PTSD相關(guān)[22]。Yehuda等[23]通過橫向研究提出：在9.11事件中，與那些未患有PTSD的幸存者相比，PTSD患者FKBP5 mRNA表達(dá)較低。Sarapas等[24]在隨后的研究中也提出：目前患有PTSD的患者與終身未患有PTSD和PTSD癥狀緩解的患者相比，其FKBP5 mRNA較低。van Zuiden等[2]通過對448名士兵前瞻性研究提出：FKBP5低表達(dá)可能是PTSD發(fā)生的危險因子，F(xiàn)KBP5 mRNA的低表達(dá)可能與PTSD癥狀發(fā)展的風(fēng)險增加相關(guān)[5]。

2.2 GCs誘導(dǎo)的亮氨酸拉鏈蛋白(GILZ) GILZ是亮氨酸拉鏈蛋白家族的一個新成員，屬于轉(zhuǎn)錄因子TSC-22家族[25]。有學(xué)者[5]提出：PTSD癥狀發(fā)展的風(fēng)險增加與GR目標(biāo)基因GILZ高表達(dá)相關(guān)。GILZ與PTSD之間的關(guān)系研究報道較少。研究GILZ在PTSD中的作用或許能闡明PTSD的發(fā)生機(jī)制提供一種新的思路。

2.3 血清和GCs誘導(dǎo)的蛋白激酶-1 (SGK1) SGK1是新近發(fā)現(xiàn)的一種快速誘導(dǎo)型蛋白激酶，轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGFβ1)、一些炎癥介質(zhì)及機(jī)械張力等因素可將其激活，它主要在調(diào)節(jié)離子通道、細(xì)胞增殖與凋亡方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[26]。目前有部分研究推測SGK1可能與PTSD的發(fā)生相關(guān)，但其機(jī)制仍不明確。

3 GCs水平對于PTSD臨床預(yù)防的意義

目前，沒有任何針對創(chuàng)傷暴露前(即初級預(yù)防)或在創(chuàng)傷暴露幾小時或幾天后(即二級預(yù)防)的干預(yù)措施被確信對于預(yù)防PTSD有效[27]。因此，需要建立一種新的以證據(jù)為基礎(chǔ)的預(yù)防PTSD的干預(yù)措施。如果能夠利用風(fēng)險因子充分評估個體發(fā)展為PTSD的風(fēng)險，這將有利于預(yù)防干預(yù)措施的研究和發(fā)展。到目前為止仍無有效的藥理學(xué)方法來預(yù)防PTSD。而通過辨別GCs通路中的風(fēng)險因子來預(yù)防PTSD發(fā)生的主要生物機(jī)制也未被闡明。但是GCs信號通路似乎與PTSD的發(fā)生相關(guān)，或許GCs信號通路是藥物干預(yù)的一個重要靶向[2]。

3.1 GR激動劑 大量研究證明，由于膿毒癥性休克或在ICU治療的患者，初次使用大劑量氫化可的松，隨后使用小劑量氫化可的松4～6 d，與那些未使用氫化可的松和使用安慰劑的患者相比，其PTSD癥狀更少[28-30]。最近，Zohar等[31]報道了一個小樣本研究，一組在創(chuàng)傷暴露后6 h內(nèi)給予100～140 mg氫化可的松或者安慰劑，比較兩者在預(yù)防PTSD上有無差別。在隨后的1～3個月，9例接受氫化可的松的患者與8例接受安慰劑治療的患者相比，其PTSD癥狀較少。此外，接受氫化可的松的治療組焦慮和抑郁癥狀也較低。提示創(chuàng)傷早期適當(dāng)提高皮質(zhì)醇的水平有利于預(yù)防或減少PTSD的發(fā)生。

3.2 GR拮抗劑 臨床前研究表明，使用GR拮抗劑代替GR激動劑同樣也可以預(yù)防嚴(yán)重應(yīng)激后PTSD癥狀的發(fā)展。在一項(xiàng)飛行員的研究中，針對患有PTSD的小樣本量退伍老兵使用7 d RU486(米非司酮，可以拮抗GR)治療，1個月后觀察到接受RU486組比接受安慰劑組PTSD評分較低[32]。提示GR拮抗劑有也減輕PTSD癥狀的作用，但還需要更多的研究。

3.3 催產(chǎn)素 當(dāng)前，催產(chǎn)素已被提出作為一種有效的化學(xué)藥物來預(yù)防PTSD并且已開展大量的臨床研究[2]。在臨床前研究中，Cohen等[33]報道，應(yīng)激暴露后1 h或幾天內(nèi)調(diào)控催產(chǎn)素水平可以降低PTSD樣焦慮行為。在創(chuàng)傷前1 h全身性催產(chǎn)素調(diào)控可以提高創(chuàng)傷后30 min的皮質(zhì)酮水平，并促使PTSD樣焦慮行為更快恢復(fù)到基線水平[2]。鑒于創(chuàng)傷前高GR水平[5]和創(chuàng)傷后早期低皮質(zhì)醇水平[8]均為PTSD的危險因素，在圍創(chuàng)傷期應(yīng)用催產(chǎn)素調(diào)節(jié)這些危險因子可望預(yù)防PTSD。

4 小結(jié)

PTSD導(dǎo)致重大的社會和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并且使個人患生理和心理疾病的風(fēng)險增加，例如抑郁和自殺[34]。絕大多數(shù)PTSD患者通常合并患有一至多種精神癥狀，包括重度抑郁癥和心身相關(guān)障礙。如果未能適當(dāng)和及時的治療，PTSD通常轉(zhuǎn)化為慢性疾病，社會和職業(yè)功能可能受到嚴(yán)重?fù)p害[35]。而慢性PTSD患者患其他疾病的風(fēng)險也會增加，例如：心血管疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘和癡呆[36]。雖然流行病學(xué)研究表明74%的女性和81%的男性會經(jīng)歷壓力性事件，這類事件按照美國心理學(xué)協(xié)會診斷標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為是創(chuàng)傷性應(yīng)激[37]，但是僅僅只有小部分創(chuàng)傷暴露個體會發(fā)展成PTSD[38]。這就表明，了解創(chuàng)傷前、創(chuàng)傷中和創(chuàng)傷后存在的個體差異，可能對理解為什么部分個體會發(fā)展為PTSD，部分個體會自然恢復(fù)就顯得尤為重要[8]。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2015.04.036

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(31170994)。 作者簡介：陳蓓婧(1985-)，助理實(shí)驗(yàn)師，本科，主要從事軍事心理學(xué)研究?！?/p>

,E-mail：limin52267@tmmu.edu.cn。

R395.1

A

1671-8348(2015)04-0534-04

2014-09-03

2014-10-14)