黃照明，劉 翱

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的特征是累及氣道、肺實(shí)質(zhì)及肺血管的慢性炎癥，氣流受限不完全可逆，呈進(jìn)行性發(fā)展。 COPD 是一種異質(zhì)性疾病，有學(xué)者用不同的表型對(duì)COPD 異質(zhì)性進(jìn)行描述和研究，美國(guó)學(xué)者在共識(shí)報(bào)告中提出，"表型"是COPD 未來(lái)的研究方向[1]。 COPD 患者對(duì)急性加重易感性不同，表現(xiàn)為急性加重頻率的異質(zhì)性。2013 版GOLD 對(duì)這類患者推薦的干預(yù)措施也與其他患者不同。COPD 頻繁急性加重表型與非頻繁急性加重表型比較，體重指數(shù)、血清蛋白水平更低，圣喬治呼吸問(wèn)卷評(píng)分更高，氣流受限程度更重，殘/總比及肺氣腫指數(shù)更高[2]，由此導(dǎo)致額外的醫(yī)療費(fèi)用，是值得特殊關(guān)注的臨床表型。 本文就目前國(guó)外關(guān)于頻繁急性加重表型的識(shí)別及其原因研究進(jìn)展作一綜述， 以指導(dǎo)對(duì)此類患者進(jìn)行個(gè)體化的預(yù)防及治療，降低急性加重頻率及改善預(yù)后。

1 急性加重與頻繁急性加重表型的識(shí)別

慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)是指COPD 的急性起病過(guò)程，其特征是呼吸系統(tǒng)癥狀惡化，超出日常變異，并且導(dǎo)致需要改變藥物治療。 有學(xué)者制定出COPD 急性加重結(jié)果報(bào)告工具（EXACT-PRO），涉及咳嗽、咳痰、呼吸困難等8 項(xiàng)內(nèi)容共23 個(gè)問(wèn)題， 每個(gè)問(wèn)題設(shè)5 個(gè)級(jí)別答案，對(duì)應(yīng)0～5 分[3-4]。 該策略初步將AECOPD 進(jìn)行量化診斷，其臨床應(yīng)用可靠性及實(shí)用性仍有待大量研究證實(shí)。 另有研究用醫(yī)療服務(wù)利用（health care utilization,HCU）來(lái)監(jiān)測(cè)AECOPD，一年的HCU≥2 次的患者第3 年急性加重≥2 次的幾率為68%[5]。 然而， 這些定義不夠準(zhǔn)確,AECOPD可能并不一定是真正的急性加重或者可能與其他疾病共存，如肺炎、充血性心衰、氣胸或肺栓塞[6]。

診斷頻繁急性加重表型的頻率界值隨著研究的深入在變動(dòng)，目前尚未達(dá)成共識(shí)，多個(gè)臨床研究規(guī)定為超過(guò)研究人群每年急性加重次數(shù)的中位數(shù)， 多為每年約3 次，或需要1 個(gè)療程的口服抗生素和(或)口服糖皮質(zhì)激素或需要住院的急性加重每年2 次[1]。 另一項(xiàng)研究[7]規(guī)定，每年急性加重≥2 次為頻繁急性加重表型, 且與前一次急性加重治療結(jié)束間隔≥4 w， 未治療的患者應(yīng)與前一次急性加重始發(fā)時(shí)間間隔≥6 w。 如何準(zhǔn)確判斷AECOPD 以及一個(gè)能夠代表一種穩(wěn)定狀態(tài)的"頻繁急性加重表型"是目前及今后的研究重點(diǎn)。

2 頻繁急性加重原因

頻繁發(fā)生急性加重的影響因素較復(fù)雜，已證實(shí)的主要病因理論有：基礎(chǔ)炎癥、氣道微生物模式、遺傳易感性等，這些機(jī)制的提出， 有可能為該表型的識(shí)別及診斷提供方向，為治療及改善預(yù)后提供潛在靶點(diǎn)。

2.1 基礎(chǔ)炎癥

2.1.1 氣道炎癥 吸煙、大氣污染、變應(yīng)原等長(zhǎng)期反復(fù)刺激氣道，引起氣道黏膜水腫、痰液分泌增加，氣道長(zhǎng)期處于炎癥狀態(tài)，即形成基礎(chǔ)氣道炎癥。 頻繁發(fā)生急性加重的COPD 患者穩(wěn)定期氣道炎癥通常較重，感染和非感染因素均可導(dǎo)致氣道炎癥。 有學(xué)者將COPD 患者根據(jù)咳嗽、咳痰癥狀及年限分為慢性支氣管炎組和非慢性支氣管炎組，發(fā)現(xiàn)前者急性加重更頻繁[8]。 Hurst 等[9]也提出，短時(shí)間內(nèi)頻繁發(fā)生急性加重的患者存在氣道炎癥基礎(chǔ)，急性加重后8 w 內(nèi)再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。 頻繁急性加重表型患者氣道炎癥特點(diǎn)為更高水平的痰IL-6、IL-8，甚至在穩(wěn)定期也較高[10-11]。急性加重恢復(fù)期可呈現(xiàn)出較高水平的痰IL-6 和血清CRP，恢復(fù)期高水平的CRP 與距離下一次急性加重時(shí)間較短有關(guān)[12]。嗜酸性粒細(xì)胞被認(rèn)為是哮喘患者主要的氣道炎癥細(xì)胞，部分COPD 患者誘導(dǎo)痰中嗜酸性粒細(xì)胞亦較高。Zhang等[13]研究顯示，有嗜酸性粒細(xì)胞增多癥病史的COPD 患者入組前急性加重更頻繁，肺功能更差，殘氣量更大。

2.1.2 系統(tǒng)炎癥 穩(wěn)定期COPD 患者存在持續(xù)低濃度的系統(tǒng)炎癥。 全身炎癥指標(biāo)纖維蛋白原濃度較高與中、重度急性加重的發(fā)生密切相關(guān)，高纖維蛋白原水平是AECOPD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。 AECOPD 發(fā)生14 d 時(shí)的CRP 水平與距離再發(fā)加重的時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，急性加重緩解后50 d 內(nèi)再發(fā)者，其第14 d 時(shí)CRP 顯著高于無(wú)再發(fā)者[12]。Agusti 等[15]對(duì)COPD 患者抽取外周血檢測(cè)5 種炎癥標(biāo)志物（WBC、CRP、IL-6、IL-8 和TNF-α） 顯示，16%的患者存在持續(xù)性系統(tǒng)炎癥，隨訪3 年顯示此類患者死亡率及急性加重頻率顯著高于無(wú)炎癥者。

2.2 氣道微生物模式 AECOPD 最常見的誘發(fā)因素為感染，包括細(xì)菌和病毒。 一項(xiàng)研究首次將急性加重分為3個(gè)"臨床表型"——細(xì)菌相關(guān)型、病毒相關(guān)型、嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)型[16]。

2.2.1 頻繁急性加重與病毒 40%的急性加重都與病毒感染有關(guān)，包括鼻病毒（58%）、人類呼吸道合胞病毒、冠狀病毒、流感病毒、副流感病毒和腺病毒[17-18]。 對(duì)病毒易感性升高已被認(rèn)為是COPD 頻繁發(fā)生急性加重的原因[18]。George 等[19]研究中，呼吸道鼻病毒感染是急性加重的重要觸發(fā)因素，在急性加重期鼻病毒感染及載量增加，恢復(fù)期則下降，頻繁發(fā)生急性加重的患者對(duì)鼻病毒具有易感性，急性加重期鼻病毒檢測(cè)陽(yáng)性者， 隨后1 年急性加重次數(shù)（3.01 次） 顯著高于陰性者 （2.51 次）。 與此矛盾的是，Kherad 等[20]在有關(guān)急性加重危險(xiǎn)因素分析研究發(fā)現(xiàn)，病毒感染所致急性加重， 與隨后1 年急性加重頻率或死亡率間無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。 這可能跟引起急性加重的其他因素作用有關(guān)。

2.2.2 頻繁急性加重與細(xì)菌 細(xì)菌被認(rèn)為是引起急性加重的主要因素。呼吸道典型病原菌（肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌）在急性加重期培養(yǎng)陽(yáng)性率高于穩(wěn)定期， 穩(wěn)定期和急性加重期典型病原菌檢測(cè)均陽(yáng)性的患者，急性加重期細(xì)菌載量顯著高于穩(wěn)定期（20 倍），這些細(xì)菌在急性加重期的存在往往伴隨著較重的系統(tǒng)炎癥[21]。Aydemir 等[22]對(duì)114 例COPD 患者進(jìn)行潛在致病菌培養(yǎng)分離發(fā)現(xiàn)，急性加重頻率與致病菌分離量相關(guān)，急性加重的發(fā)生與細(xì)菌病原學(xué)關(guān)系較與肺功能、癥狀更密切。 口服細(xì)菌溶解產(chǎn)物可激發(fā)機(jī)體對(duì)細(xì)菌感染的特異性免疫，降低氣道細(xì)菌定植量，降低急性加重發(fā)生頻率及住院率[23]，這也反證了細(xì)菌定植數(shù)量增加可誘發(fā)急性加重的理論。

細(xì)菌和病毒混合感染引起的AECOPD 亦存在， 此類患者功能性損傷更重、住院時(shí)間更長(zhǎng)[17]。 73%痰細(xì)菌檢測(cè)陰性而鼻病毒檢測(cè)陽(yáng)性的急性加重患者在第14 d 細(xì)菌檢測(cè)呈陽(yáng)性[19]，提示鼻病毒感染后繼發(fā)細(xì)菌感染的現(xiàn)象較普遍。

2.3 遺傳易感性 COPD 頻繁急性加重是否具有遺傳易感性？目前此問(wèn)題仍沒有很明確的答案。Ishii 等[24]發(fā)現(xiàn)，與維生素D 代謝相關(guān)的基因多態(tài)性可影響COPD 急性加重頻率及肺功能下降速度。Toll 樣受體是重要的天然免疫分子，有急性加重者誘導(dǎo)痰炎癥細(xì)胞TLR3（Toll 樣受體3）基因表達(dá)高于無(wú)急性加重者，TLR3 基因的表達(dá)可能與急性加重易感性相關(guān)[25]。 MBL(甘露糖結(jié)合凝集素)亦是先天性免疫系統(tǒng)的重要成分，參與感染相關(guān)免疫防御，頻繁發(fā)生急性加重者M(jìn)BL 基因多態(tài)性更顯著[26]。 有學(xué)者發(fā)現(xiàn)頻繁急性加重者血中有150 個(gè)基因表達(dá)與非頻繁急性加重者不同，痰中有6 個(gè)不同，B3GNT、LAF4 和ARHGEF10 基因可預(yù)測(cè)頻繁急性加重， 其敏感性及特異性分別為88%、33%[27]。 頻繁急性加重患者基因多態(tài)性支持了頻繁急性加重具有遺傳易感性的觀點(diǎn)，但定論頻繁急性加重具有遺傳易感性仍需大量研究證實(shí)。

2.4 其他因素 肺氣腫嚴(yán)重程度、 靜態(tài)相過(guò)度充氣是AECOPD 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[2]，由此推測(cè)，肺氣腫和氣道管壁增厚等結(jié)構(gòu)性改變與COPD 急性發(fā)作頻率相關(guān)。 年齡、文化、 治療方法及吸入裝置的復(fù)雜性等均可影響疾病進(jìn)展[28]。 合并癥控制不佳（如糖尿病、焦慮、抑郁或胃食管反流?。?、個(gè)體基礎(chǔ)因素（營(yíng)養(yǎng)不良、水電解質(zhì)紊亂、機(jī)體免疫功能下降）、氣候、環(huán)境等改變等均可導(dǎo)致急性加重。

綜上所述，頻繁發(fā)生急性加重的COPD 患者是一群特殊的患者，其臨床癥狀多、重，肺功能較差，急性加重頻率高，醫(yī)療資源消耗大，預(yù)后較差。"頻繁急性加重表型"是一種獨(dú)特的疾病表型。 個(gè)體對(duì)誘發(fā)因素易感性不同，最終導(dǎo)致這類患者急性加重頻率的異質(zhì)性。AECOPD 最常見的原因是上呼吸道微生物感染，但穩(wěn)定期基礎(chǔ)氣道炎癥及系統(tǒng)炎癥、患者肺部結(jié)構(gòu)改變、醫(yī)療堅(jiān)持中斷及合并癥亦影響慢阻肺患者急性加重頻率。急性加重可由單一或綜合因素誘發(fā)導(dǎo)致，同一患者先后急性加重的誘因亦不是固定不變的。 慢阻肺急性加重是可預(yù)防的，臨床上需準(zhǔn)確判斷患者急性加重的易患因素，掌握包括醫(yī)療堅(jiān)持在內(nèi)的目前治療情況，以指導(dǎo)靶向干預(yù)，選擇適合的患者、適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)，正確用藥[16]，降低這類患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)及頻率。 總體來(lái)說(shuō)，這方面的研究甚少，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

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