唐光能 綜述 洪炳哲 審校

(1.十堰市太和醫(yī)院，湖北 十堰442000; 2.齊齊哈爾市第一醫(yī)院，黑龍江 齊齊哈爾161000)

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Junctate蛋白在心力衰竭中的研究進展

唐光能1綜述 洪炳哲2審校

(1.十堰市太和醫(yī)院，湖北 十堰442000; 2.齊齊哈爾市第一醫(yī)院，黑龍江 齊齊哈爾161000)

Junctate蛋白是在哺乳動物肌漿網(wǎng)/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上新發(fā)現(xiàn)的一種Ca2+結(jié)合蛋白，與蘭尼堿受體相關(guān)聯(lián)，是天冬氨酰β-羥化酶基因轉(zhuǎn)錄的五個家族成員之一。Junctate蛋白存在于多種細胞中 ，參與細胞內(nèi)Ca2+濃度的調(diào)節(jié)。大量的動物實驗觀察到，過表達junctate蛋白會導(dǎo)致多種鈣調(diào)控通道功能異常，持續(xù)過表達junctate蛋白還會導(dǎo)致心肌肥大、心律失常、心肌纖維化等病理改變，最終會出現(xiàn)心力衰竭。因此，junctate蛋白在心力衰竭中起了重要的作用，現(xiàn)將junctate蛋白在心力衰竭中的相關(guān)研究做一綜述。

junctate蛋白；心力衰竭；Ca2+；蘭尼堿受體

1 Junctate蛋白的結(jié)構(gòu)和分布概況

Junctate蛋白的相對分子量為33 000，目前已發(fā)現(xiàn)在小鼠細胞內(nèi)junctate蛋白有三個亞型，分別由270、259和215個氨基酸組成，依次被命名為junctate-1、junctate-2和junctate-3，其中心肌細胞上主要表達的是junctate-1[1]。Junctate蛋白有一個單獨的跨膜結(jié)構(gòu)域，氨基酸短的N-末端段位于細胞質(zhì)中，長的C-末端尾部位于肌漿網(wǎng)管腔中，且長的C-末端具有高酸性，帶有大量負電荷，與Ca2+具有較強的結(jié)合力[1-2]。Srikanth等[3]在試驗中發(fā)現(xiàn)，把junctate蛋白的N-末端刪除后并未影響到Ca2+結(jié)合，而在刪除C-末端223個氨基酸后，則完全喪失Ca2+結(jié)合能力，提示junctate蛋白與Ca2+結(jié)合的臨界域在77～176位氨基酸之間。

在哺乳動物體內(nèi)，junctate蛋白分布較為廣泛，包括在心臟、胎盤、腦組織、胰腺、肝、肺、腎和骨骼肌中都有表達，而以心肌細胞中最為豐富和重要[4-5]。Treves 等[2]通過cDNA探針及RNA印跡法對人體各組織的junctate蛋白的表達情況進行檢測，發(fā)現(xiàn)在心臟、胰腺、大腦中轉(zhuǎn)錄水平最高，而在骨骼肌中轉(zhuǎn)錄水平最低。目前對之研究多集中在心肌細胞內(nèi)的junctate蛋白上。

中國宋凱等[6]研究發(fā)現(xiàn)，天冬氨酰β-羥化酶2(aspartate beta-hydroxylase,ASPH)在腫瘤細胞中有高表達的現(xiàn)象，將來有可能會作為一種廣譜腫瘤標記分子，用于腫瘤的早期篩查。Junctate蛋白又稱ASPH2[7]，作為ASPH五種轉(zhuǎn)錄后家族成員之一，目前僅發(fā)現(xiàn)表達junctate蛋白的基因片段，是人類肝母細胞瘤和人胚胎橫紋肌肉瘤的促癌基因[8]，但在腫瘤細胞中是否有特異表達還不清楚。

2 Junctate蛋白對細胞內(nèi)Ca2+濃度的調(diào)節(jié)

自2000年瑞士的Treves等發(fā)現(xiàn)junctate蛋白參與細胞內(nèi)Ca2+濃度的調(diào)節(jié)以來，國內(nèi)外學(xué)者對junctate蛋白的功能進行了一系列深入的研究，研究者多采取放大法觀察junctate蛋白的功能。Divet 等[9-10]研究發(fā)現(xiàn)，當敲除junctate蛋白的基因時，則敲除junctate蛋白基因的胚胎小鼠不能成活，說明了junctate蛋白在哺乳動物生命中扮演極其重要的角色，是生命活動不可缺少的。分析其原因可能是junctate蛋白調(diào)節(jié)細胞內(nèi)Ca2+濃度，影響Ca2+作為細胞生命的信使作用，敲除junctate后使細胞內(nèi)Ca2+濃度穩(wěn)態(tài)發(fā)生變化，影響信號傳導(dǎo)，進而影響平滑肌及心肌的收縮與舒張，影響細胞內(nèi)三磷酸腺苷(ATP)的合成，影響細胞正常的分裂與增殖等作用。另外一些學(xué)者通過基因技術(shù)對過表達junctate蛋白的小鼠研究發(fā)現(xiàn)，過表達junctate蛋白后，會通過改變多種Ca2+通道的功能來調(diào)節(jié)細胞內(nèi)Ca2+濃度。

2.1 過表達junctate蛋白影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP 酶功能

內(nèi)質(zhì)網(wǎng) Ca2+-ATP 酶(SERCA)在興奮-收縮耦聯(lián)中具有極其重要的作用，去極化細胞內(nèi)Ca2+濃度升高后，會激活SERCA，后者迅速將細胞內(nèi)升高的Ca2+泵入肌漿網(wǎng)內(nèi)儲層，以備下一次鈣釋放。Kwon等研究發(fā)現(xiàn)，當通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)過表達junctate蛋白時，靜息狀態(tài)下轉(zhuǎn)基因小鼠心肌細胞內(nèi)Ca2+濃度與同齡匹配的野生型小鼠有顯著差異；進一步研究發(fā)現(xiàn)，過表達junctate蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠，通過Western blotting技術(shù)檢測 SERCA2的表達水平明顯下調(diào)，且下調(diào)程度與junctate蛋白表達水平呈正相關(guān)。提示過表達junctate蛋白的小鼠心肌細胞內(nèi)Ca2+濃度的異?？赡芘cSERCA的功能下調(diào)相關(guān)，并據(jù)此推測可能導(dǎo)致肌漿網(wǎng)內(nèi)儲層的Ca2+也減少，但目前尚未得到進一步的證實[11]。在另外一項研究中，同樣用過表達junctate蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，發(fā)現(xiàn)在轉(zhuǎn)基因小鼠的骨骼肌中，junctate蛋白表達水平與肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣庫Ca2+的存儲容量密切相關(guān)[9]，推測可能是junctate蛋白過表達后使SERCA2功能下調(diào)引起，這與Hong等[11]的研究相符，但這項研究中未報道心肌細胞中是否也有相同現(xiàn)象。

2.2 過表達junctate蛋白影響三磷酸肌醇受體功能

三磷酸肌醇(IP3)受體是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的鈣通道蛋白，與IP3結(jié)合后形成復(fù)合物使肌漿網(wǎng)膜上鈣通道開放，引起肌漿網(wǎng)內(nèi)儲層的Ca2+釋放，在細胞內(nèi)Ca2+濃度調(diào)節(jié)中具有重要作用。Treves等[5]研究發(fā)現(xiàn)，junctate蛋白與體內(nèi)的IP3受體相互作用，影響IP3受體相關(guān)聯(lián)的鈣通道功能，在junctate蛋白過表達后，可在去極化時促進肌漿網(wǎng)內(nèi)儲層的Ca2+進入細胞內(nèi)。Treves 等[12]在后期的研究中發(fā)現(xiàn)，junctate蛋白主要是與IP3受體、瞬時受體電位通道蛋白3(TRPC3)通道形成大分子復(fù)合物，穩(wěn)定內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和質(zhì)膜間外圍連接點，以利于IP3與受體結(jié)合，從而促進Ca2+釋放。在這項研究中Treves 等還發(fā)現(xiàn)，junctate蛋白有穩(wěn)定TRPC3通道的功能，而TRPC又是細胞膜上受體操控性鈣通道和鈣庫操控性鈣通道的分子基礎(chǔ)，這是否提示過表達junctate蛋白對細胞膜上受體操控性鈣通道及鈣庫操控性鈣通道也有影響呢？但Treves 等并未進一步報道。

2.3 過表達junctate蛋白影響鈣庫操控性鈣內(nèi)流功能

鈣庫操控性鈣內(nèi)流(SOCE)主要存在于較少一部分興奮細胞和絕大多數(shù)非興奮細胞中，目前已明確， Ca2+通道蛋白 Orai1和Ca2+感受蛋白基質(zhì)相互作用分子1 (STIM1) 是鈣庫操控性鈣通道的關(guān)鍵成分[13]。當細胞內(nèi)鈣庫耗竭時， 引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的STIM1的寡聚化，并向附近的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-細胞膜連接處移位，此時質(zhì)膜上的Orai1通道蛋白也移向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-細胞膜，并與STIM1寡聚物向結(jié)合，誘發(fā)SOCE，使細胞內(nèi)Ca2+濃度增加，以填充鈣庫。Srikanth等[3]研究發(fā)現(xiàn)， junctate蛋白與Orai1- STIM1復(fù)合物相關(guān)聯(lián)，過表達junctate蛋白后會使SOCE增加。其機制是：在肌漿網(wǎng)鈣庫釋放完后，過表達的junctate蛋白與肌漿網(wǎng)膜上Ca2 +感受器STIM1的N端EF-手型結(jié)構(gòu)域蛋白相結(jié)合，增強了對肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣枯竭的感知，使STIM1的寡聚化增強，并促進后者移動到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和細胞膜中間與Orai1形成復(fù)合物，進而使SOCE增加。但這也可能是對過表達junctate蛋白后導(dǎo)致SERCA功能下調(diào)的一種代償反應(yīng)，因為在SERCA功能下調(diào)后，會影響肌漿網(wǎng)鈣庫儲層Ca2+量，在去極化時更易引起鈣庫枯竭，誘發(fā)SOCE，以填充鈣庫。

2.4 過表達junctate蛋白影響肌集鈣蛋白功能

肌集鈣蛋白是肌漿網(wǎng)內(nèi)的一種Ca2+結(jié)合蛋白，約占膜蛋白的1/10，但其Ca2+結(jié)合能力很強，一分子肌集鈣蛋白可與43個Ca2+結(jié)合，容量極高，作為肌漿網(wǎng)上重要功能成分參與細胞內(nèi)Ca2+濃度的調(diào)節(jié)[14]。Hong等[11]發(fā)現(xiàn)，過表達junctate蛋白后，可使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的肌集鈣蛋白功能下調(diào)，并隨著過表達junctate蛋白周齡的延長而更加明顯，提示持續(xù)過表達junctate蛋白得不到糾正，會使肌集鈣蛋白功能進行性下調(diào)。但肌集鈣蛋白主要作用是與SERCA泵入肌漿網(wǎng)內(nèi)的Ca2+相結(jié)合，使Ca2+儲層于肌漿網(wǎng)內(nèi)，肌集鈣蛋白的功能下調(diào)是否與SERCA功能下調(diào)相關(guān)尚不明確。

細胞內(nèi)Ca2+的調(diào)節(jié)極其復(fù)雜，除上述參與調(diào)節(jié)外，還包括細胞膜上 Na+-Ca2+交換體、細胞質(zhì)膜Ca2+-ATP酶、細胞膜上電壓操控性鈣通道及受體操控性鈣通道、肌漿網(wǎng)蘭尼堿受體、線粒體、細胞核等的調(diào)節(jié)，且上述調(diào)節(jié)因素相互影響，在過表達junctate蛋白后，是否對它們的功能也產(chǎn)生影響、如何影響還不得而知。

3 過表達junctate蛋白導(dǎo)致心肌細胞肥大

在多個動物實驗?zāi)Ｐ椭衃9,11,15]，均觀察到持續(xù)過表達junctate-1蛋白后，導(dǎo)致轉(zhuǎn)基因小鼠出現(xiàn)雙心房、心室明顯擴大、心房內(nèi)血栓形成等心肌重塑征象。Hong等[11]研究發(fā)現(xiàn)，過表達junctate蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠，心臟質(zhì)量/身體質(zhì)量比相匹配的正常表達junctate蛋白的小鼠明顯增高，并隨著周齡增加更加明顯，部分甚至可達正常表達junctate蛋白小鼠的2倍，證明持久過表達junctate蛋白可導(dǎo)致心肌細胞肥大。而心肌細胞肥大是心力衰竭(心衰)病理過程中的始動環(huán)節(jié)，早期如果不能及時糾正，就會進展為心衰，這在動物實驗中得到證實。研究者對過表達junctate蛋白的小鼠行超聲心動圖檢查，結(jié)果顯示過表達junctate蛋白的小鼠心率減慢，射血分數(shù)下降，最終引起心衰[11]。分析其原因，可能是junctate蛋白過表達后影響了細胞內(nèi)Ca2+濃度的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致細胞內(nèi)鈣超載，進而導(dǎo)致心肌肥大，最后引起心衰。

細胞內(nèi)游離的 Ca2+是細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的第二信使，在細胞生理調(diào)節(jié)中具有重要作用，細胞內(nèi)Ca2+濃度升高為心肌細胞肥大的始動因素[16]。當細胞內(nèi)游離的Ca2+濃度升高后，會通過多種途徑介導(dǎo)心肌細胞肥大，且各調(diào)節(jié)通路相協(xié)調(diào)并相互作用[17-20]。過表達junctate蛋白后，使IP3受體相關(guān)鈣通道活性改變，當IP3受體激活后，由肌漿網(wǎng)鈣庫釋放入胞質(zhì)中的Ca2+增多；同時過表達junctate蛋白后SERCA功能下調(diào)，在心肌細胞去極化引起鈣瞬變后，不能迅速將細胞內(nèi)增高的Ca2+泵入肌漿網(wǎng)內(nèi)儲層，導(dǎo)致細胞內(nèi)Ca2+增多超載，長期鈣超載得不到糾正就會導(dǎo)致心肌肥大。過表達junctate蛋白后可能通過以下幾種途徑介導(dǎo)心肌肥大：(1)細胞內(nèi)鈣超載， Ca2+濃度升高后，會通過 Ca2+/CaM 徑路激活 CaN，后者經(jīng)去磷酸化心肌胞漿中的核因子活化T細胞胞漿蛋白3進入細胞核，與心肌細胞的鋅指轉(zhuǎn)錄因子相互作用，結(jié)果使心房利鈉肽的表達增強，引起心肌細胞蛋白質(zhì)合成增加，從而誘導(dǎo)心肌細胞肥大；(2)細胞內(nèi)鈣超載，Ca2+濃度升高后，會激活Ras-p42/44絲裂原活化蛋白激酶級聯(lián)反應(yīng)，從而誘導(dǎo)心鈉素及原癌基因c-fos的表達，產(chǎn)生心肌細胞肥大；(3)當心肌細胞內(nèi)Ca2+濃度升高后，過表達junctate蛋白的心肌細胞SERCA功能減低，不能迅速將細胞內(nèi)Ca2+泵入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌漿網(wǎng)內(nèi)，這時原本對細胞內(nèi)Ca2+濃度調(diào)節(jié)作用甚微的其他調(diào)節(jié)系統(tǒng)作用會代償性增強，如細胞核的調(diào)控等，會導(dǎo)致細胞核內(nèi)Ca2+濃度增高，從而導(dǎo)致Ca2+/CaMK被活化，通過激活肌細胞增強因子2調(diào)節(jié)心肌細胞肥大基因的表達。至于過表達junctate蛋白是否還存在其他途徑引起心肌細胞肥大，還需進一步研究。

4 Junctate蛋白過表達導(dǎo)致心衰的機制

4.1 Junctate蛋白持續(xù)過表達導(dǎo)致心肌能量代謝障礙

心肌能量代謝異常在心衰進展中起到極為重要的作用，過表達junctate蛋白后會影響心肌能量生成和利用環(huán)節(jié)。過表達junctate蛋白導(dǎo)致心肌細胞肥大后，線粒體所占比例相對減少，就會導(dǎo)致線粒體能量生成相對不足；同時由于SERCA功能下調(diào)對 Ca2+的攝取能力減弱，代償性的線粒體就會對 Ca2+的攝取增多，導(dǎo)致線粒體內(nèi)Ca2+超載，線粒體功能會受損，影響ATP的生成。另外，junctate蛋白持續(xù)的過表達導(dǎo)致心肌肥大后，肥大的心肌細胞使心肌纖維同毛細血管間氧氣彌散距離增大，還會引起供氧、供能異常。而且過表達junctate蛋白導(dǎo)致心肌細胞肥大轉(zhuǎn)向失代償過程中，心肌細胞肥大使得ATP 同工酶由V1 占優(yōu)勢變?yōu)閂3占優(yōu)勢，這樣ATP 酶活性會降低，心肌對能量利用也會減少?？傊^表達junctate蛋白導(dǎo)致心肌細胞肥大后，會導(dǎo)致心肌細胞的能量生成、利用以及供應(yīng)等多環(huán)節(jié)異常，長久無法得到改善，就會引起心功能不全。

4.2 Junctate蛋白持續(xù)過表達導(dǎo)致興奮-收縮耦聯(lián)障礙

肌漿網(wǎng)在心肌興奮-收縮耦聯(lián)過程中起到重要作用，主要是通過對Ca2+攝取、儲存和釋放來調(diào)節(jié)細胞內(nèi)Ca2+的濃度，進而影響興奮-收縮耦聯(lián)，其中SERCA2a的作用最為重要[21]。心肌復(fù)極化時，通過SERCA2a將胞漿中的 Ca2+攝取入肌漿網(wǎng)，持續(xù)過表達junctate蛋白時， SERCA2a活性減低，導(dǎo)致肌漿網(wǎng)從胞漿中攝取Ca2+的能力下降，肌集鈣蛋白功能減低[7，11]，導(dǎo)致在心肌舒張時，肌漿網(wǎng)不能迅速從胞漿中攝回Ca2+，胞漿中Ca2+高于舒張閾值，最終影響心室的舒張。正常的心肌收縮時，胞漿中的Ca2+濃度必須達到“收縮閾值”，其主要來自于肌漿網(wǎng)的釋放[22]。在持久過表達junctate蛋白的心肌細胞中，由于其SERCA攝取Ca2+的能力下降，肌漿網(wǎng)內(nèi)儲存的鈣減少，收縮期由肌漿網(wǎng)釋放的Ca2+就會減少，最終會影響心室的收縮性。

另外，在心肌興奮-收縮耦聯(lián)過程中，還要求肌鈣蛋白具備與Ca2+迅速、充分結(jié)合的生理功能，持久過表達junctate蛋白導(dǎo)致心肌細胞肥大，會使心肌細胞相對缺血、缺氧，使心肌有氧氧化減弱，而無氧代謝增強，使 ATP 生成不足和局部酸中毒，又進一步促使心肌在收縮時肌漿網(wǎng)向胞漿中釋放的Ca2+減少，即使肌鈣蛋白活性正常，最終也會使心肌的收縮性下降。

5 Junctate蛋白在心衰治療中的思考

心衰一直是困擾人類健康的重要難題之一，目前臨床上對心衰的治療僅限于控制誘因、改善癥狀及延緩進展，處于一個瓶頸期，許多學(xué)者在努力嘗試新的方向。近年來，有學(xué)者提出基因治療方法，包括提高SERCA2a蛋白功能表達，以增加肌漿網(wǎng)對Ca2+的攝取等[23]。del Monte等[24]以腺病毒為載體，使大鼠的心肌SERCA2a蛋白表達能力增強，觀察到心衰模型生活狀況得到明顯改善，后期監(jiān)測發(fā)現(xiàn)心衰模型心功能轉(zhuǎn)為正常。中國也有學(xué)者嘗試基因技術(shù)治療心肌病及心肌梗死后心衰的小鼠模型[25]，得到結(jié)果肯定的療效。Li 等[26]研究還發(fā)現(xiàn)，通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)改善SERCA2a的表達，還可使心肌纖維化減輕，長遠觀察還能抑制心室重構(gòu)。另外，Jang 等[27]報道研發(fā)出來直接增強SERCA2a表達的藥物MCC-135，但其詳細的分子機制尚不清楚，還處于臨床實驗階段。

這些研究的基本思想都是希望通過改變SERCA的功能，進而影響心衰的病程甚至逆轉(zhuǎn)心衰。而目前對于junctate蛋白的研究，已發(fā)現(xiàn)junctate蛋白影響著SERCA、IP3受體、肌集鈣蛋白等的功能，至于對其他Ca2+調(diào)節(jié)通道及蛋白有無影響還在進一步研究之中。如果能進一步明確junctate蛋白對細胞內(nèi)Ca2+濃度的調(diào)節(jié)機制，那么我們能否以junctate蛋白為靶點，通過基因技術(shù)調(diào)控junctate蛋白的表達水平，進而來改善甚至逆轉(zhuǎn)心衰呢，相信在不久的將來，隨著對junctate蛋白研究的深入，或許能為心衰治療提供新的靶點和方法。

6 結(jié)語

綜上所述， junctate蛋白在心肌細胞內(nèi)分布較廣泛，對心肌細胞內(nèi)Ca2+的濃度調(diào)節(jié)具有重要作用。它通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)SERCA受體、IP3受體、鈣庫操控性鈣通道蛋白、肌集鈣蛋白的功能等多種途徑影響著胞漿內(nèi)Ca2+的平衡。心肌細胞過表達junctate后，通過影響細胞內(nèi)Ca2+的動態(tài)變化，進一步使心肌細胞能量生成、利用障礙，導(dǎo)致心肌細胞興奮-收縮耦聯(lián)異常，并可以使心肌細胞肥大，甚至進展為心衰。鑒于junctate蛋白在心衰進展中的重要地位，如果能夠改變junctate蛋白的表達，提供治療心衰的新靶點和方法，調(diào)節(jié)心衰的進展，將為人類健康帶來福音！

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Research Development of Junctate Protein in Heart Failure

TANG Guangneng1, HONG Bingzhe2

(1. Shiyan Taihe Hospital, Shiyan 442000, Hubei, China; 2. The First Hospital of Qiqihaer City, Qiqihaer 161000, Heilongjiang, China)

Junctate protein is a newly discovered Ca2+binding protein in mammalian sarcoplasmic reticulum/endoplasmic reticulum membrane. It is associated with ryanodine receptor, which is one of the five members of the gene transcription of aspartate beta-hydroxylase family. Junctate protein is present in a variety of cells that is involved in the intracellular Ca2+concentration regulation. In a large number of animal experiments, over expression of junctate protein can cause more calcium channel regulation dysfunction and pathological changes in cardiac hypertrophy, arrhythmias and myocardial fibrosis and ultimately result in heart failure. Due to the important role of junctate protein in heart failure, junctate protein studies in heart failure are reviewed.

junctate protein; heart failure; calcium; ryanodine receptor

國家自然科學(xué)基金資助項目(30600240；31070998)

唐光能(1986—)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事心血管藥理學(xué)研究。Email:tanggn2013@163.com.cn

洪炳哲(1973—)，副主任醫(yī)師，研究生導(dǎo)師，博士。Email:hongbingzhe73@163.com.cn

Q51；R541.6+

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.05.028

2015-04-10