陳玉樂 介評

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科， 陜西西安 710061)

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European Urology:具有ERBB2突變的浸潤性膀胱癌對新輔助化療更敏感

陳玉樂 介評

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科， 陜西西安 710061)

膀胱癌；新輔助化療；肌蛋浸潤性膀胱癌；ERBB2突變

以順鉑為基礎(chǔ)的新輔助化療聯(lián)合根治性膀胱切除術(shù)是目前針對高?；鶎咏櫺园螂装┑囊痪€治療方案，但是只有大約30%～40%的患者對新輔助化療敏感。而目前尚無可靠的臨床或者病理指標(biāo)能夠預(yù)測化療敏感性。近日，GROENENDIJK等在European Urology雜志發(fā)表了他們在對比新輔助化療敏感組和不敏感組浸潤性膀胱癌組織DNA改變時的新發(fā)現(xiàn)：具有ERBB2(erb-b2 receptor tyrosine kinase 2；即HER2，epidermal growth factor receptor 2)突變的浸潤性膀胱癌對新輔助化療更敏感。

該研究首先收集16例新輔助化療完全應(yīng)答患者和16例無應(yīng)答患者的化療前膀胱癌組織DNA作為發(fā)現(xiàn)組，進行針對178個腫瘤相關(guān)基因的高通量測序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有25個基因具有2個以上樣品的突變。其中ERBB2突變在完全應(yīng)答組(5/16)和無應(yīng)答組(0/16)間的差異最為明顯。進而，他們在確認(rèn)組(22例完全應(yīng)答和17例無應(yīng)答)有類似的發(fā)現(xiàn)。最終，在總計38例新輔助化療完全應(yīng)答組中，有9例(24%)具有ERBB2突變；而在33例無應(yīng)答組中，無1例具有ERBB2突變。并且所發(fā)現(xiàn)的ERBB2突變均為錯義突變，大多具有激活該信號的作用。另外在對ERBB2的拷貝數(shù)增加進行對比時，沒有發(fā)現(xiàn)兩組間差異存在統(tǒng)計學(xué)意義。因此，他們推測對具有ERBB2錯義突變的浸潤性膀胱癌患者給予新輔助化療能夠獲得更好的治療效果。

在之前的報道中，肌層浸潤性膀胱癌中ERBB2的突變概率為10%左右(TCGA.Nature, 2014, 507(7492), 315-322)；而在微乳頭狀膀胱癌中，這一比例甚至達(dá)到40%(ROSS JS，WANG K，GAY L，et al.Clin Cancer Res, 2014, 20(1), 68-75)。但是本文作者在重新檢查ERBB2突變的標(biāo)本時，并沒有發(fā)現(xiàn)存在微乳頭狀膀胱癌的病理現(xiàn)象。另外一項旨在對浸潤性膀胱癌進行分子分型并尋找新輔助化療新指標(biāo)的研究中(CHOI W, PORTEN S, KIM S, et al.Cancer Cell,2014,25:152-65)，ERBB2被認(rèn)為是一個典型的Luminal(基底樣)型膀胱癌的標(biāo)志，并且這一類型對新輔助化療表現(xiàn)出高敏感的特點(與P53-樣類型相比)。這與本研究中發(fā)現(xiàn)的ERBB2錯義突變致激活進而對新輔助化療高敏感的觀點有一定契合。

腫瘤中某基因的突變激活、拷貝數(shù)增加或者表達(dá)增高一般來說預(yù)示該基因可以作為預(yù)后指示或者治療靶點。在乳腺癌中，ERBB2陽性的患者給予新輔助化療聯(lián)合一種或多種ERBB2靶向藥物能夠增加治療的緩解率。也有發(fā)現(xiàn)在浸潤性膀胱癌中，高表達(dá)ERBB2對化療和放療聯(lián)合治療更可能耐受，具有較低的生存率(INOUE, et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2014, 90(2), 303-311)。而具有ERBB2突變的體外培養(yǎng)細(xì)胞系對拉帕替尼(抗ERBB1和ERBB2)表現(xiàn)出更高的敏感性(DE MARTINO,et al.Cancer Biol Ther, 2014, 15(9), 1239-1247)。本研究的一個特點在于發(fā)現(xiàn)ERBB2突變是一個傳統(tǒng)的化療敏感性指標(biāo)，而不是靶向ERBB2的指標(biāo)。但作者也注意到3/11(27.3%)具有ERBB2突變的患者即使接受了新輔助化療，最后還是出現(xiàn)了遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。他們設(shè)想對這一部分患者給予化療和抗ERBB2的靶向治療可能更有效。

點評：以順鉑為基礎(chǔ)的全身化療是目前治療肌層浸潤性膀胱癌的重要方法，然而事實上只有部分患者能獲得較好的化療效果。由于傳統(tǒng)的膀胱癌分級分期方法不能準(zhǔn)確預(yù)測化療敏感性，建立新的膀胱癌分類標(biāo)準(zhǔn)及實現(xiàn)個體化治療對于提高膀胱癌的治療效果具有重要意義。近年來，多位研究者致力于膀胱癌分子分型的研究，并取得了階段性成果。初步研究結(jié)果表明，具有不同分子表達(dá)譜的肌層浸潤性膀胱癌具有不同的化療敏感性。本研究首次發(fā)現(xiàn)肌層浸潤性膀胱癌ERBB2錯義突變可作為預(yù)測以順鉑為基礎(chǔ)的新輔助化療敏感性的分子標(biāo)志，具有一定的科學(xué)價值和實踐意義。未來的研究工作中尚需要通過進一步的多中心、大樣本數(shù)據(jù)來驗證這一發(fā)現(xiàn)。

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10.3969/j.issn.1009-8291.2015-04-018