黎秋晗綜述，徐勇審校

（四川醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,四川瀘州646000）

男性骨質(zhì)疏松的診治新進展

黎秋晗綜述，徐勇審校

（四川醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,四川瀘州646000）

隨著人口老齡化、高齡化，骨質(zhì)疏松已成為一個嚴峻的公共衛(wèi)生保健問題。預計到2025年，骨質(zhì)疏松癥在美國的直接醫(yī)療支出將高達252億，其中骨質(zhì)疏松導致男性骨折的花費約占25%[1]。國際骨質(zhì)疏松協(xié)會（International osteoporosis foundation IOF）表明，50歲以上的骨質(zhì)疏松男性患者發(fā)生骨折的機率為25%，從范圍來看至2050年發(fā)生髖部骨折的男性達到31%[2]。在年齡大于60歲的人群中，發(fā)生過骨折的患者比普通人群的死亡率更高，且男性比女性的死亡率更高。另一方面，男性骨質(zhì)疏松又常常被忽視，作為一個日益嚴重的公眾健康問題應得到社會的關(guān)注。本文就近年來對男性骨質(zhì)疏松癥診治的最新進展進行一綜述。

1 流行病學

國際臨床骨密度協(xié)會（International society for clinical density ISCD）推薦使用絕對骨密度以及T值≤-2.5作為骨質(zhì)疏松癥的診斷標準[3]。低骨密度（lower bone mineral density LBMD）與骨折密切相關(guān)，年齡50歲以上的男性在余生中發(fā)生骨折的風險高達30%，并且與骨質(zhì)疏松相關(guān)的骨折竟達到30%～40%，美國公布了2014年高危男性骨折發(fā)生率的數(shù)據(jù)：在明達蘇尼州的奧姆斯特縣50歲以上的居民腕部、肱骨、脊柱以及髖部骨折的發(fā)生率，女性的比例是26 000/10萬，男性的比例為16 000/10萬[4]。現(xiàn)有研究報道[5]，在超過75歲髖部骨折的患者中，男性死亡率較女性明顯增高（男性20.7%，女性7.5%）。因此，男性骨質(zhì)疏松癥理應得到研究機構(gòu)和臨床更多的關(guān)注。

2 病因?qū)W

男性骨質(zhì)疏松癥包括原發(fā)性和繼發(fā)性，其中原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥又分為特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥以及基于年齡的年齡相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥。由于營養(yǎng)和激素缺乏的共同作用，年齡超過70歲的男性常常發(fā)生年齡相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥。在老年男性中腸道鈣的吸收減少以及維生素D的缺乏，導致血清甲狀旁腺激素（PTH）的水平升高和骨量丟失。另外，一些激素相關(guān)因素也被認為在男性年齡相關(guān)性骨量丟失的病理生理中起作用：隨著年齡增加，老年男性血清性激素球蛋白（SHBG）水平增多以及下丘腦垂體睪丸軸反饋減弱，導致游離睪酮和雌二醇水平下降，胰島素樣生長因子1（IGF-1）減少，胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白2（IGFBP-2）水平增加，均可直接對骨形成造成損害[6]。男性繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥常見的原因包括：糖皮質(zhì)激素治療、庫興綜合征、過量的酒精攝入、原發(fā)或繼發(fā)性性腺功能減退癥、低鈣、吸煙以及家族微小創(chuàng)傷性骨折史。近期研究報道，低體重指數(shù)（Lower body mass index LBMI）、甲狀腺素過度替代治療、慢性腎臟和肝臟疾病、腸道吸收功能障礙性疾病、高鈣血癥、類風濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、糖尿?。ò?型和2型糖尿病）、多發(fā)性骨髓瘤或其他球蛋白增多癥、人類免疫缺陷病毒感染及其使用蛋白酶抑制劑治療、肥大細胞增多癥、器官移植或免疫抑制劑的使用、慢性阻塞性肺疾病以及成骨不全癥等都可能導致骨質(zhì)疏松癥[7]。當已知的骨質(zhì)疏松的原因都沒發(fā)現(xiàn)便可診斷為特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，發(fā)生比例在30～60歲沒有其他疾病的男性中占了40%，盡管其發(fā)病機理尚不確定，但遺傳和激素方面的因素起著關(guān)鍵性的作用[8]。

3 男性骨質(zhì)疏松癥的預防

3.1 鍛煉和預防跌倒

男性骨質(zhì)疏松癥的防治在于早期預防及綜合治療，以提高骨密度和減少骨量丟失，防止骨折的發(fā)生。健康老年男性高強度的抗阻力訓練和負重鍛煉能夠提高骨密度。盡管臨床數(shù)據(jù)并未表明骨密度的改善可降低骨折風險，但觀察結(jié)果提示老年人保持積極的生活方式可使骨折風險降低[9]。一個薈萃分析指出，骨質(zhì)疏松癥患者一旦出現(xiàn)跌倒會增加骨折風險，而平衡和力量的鍛煉能夠減少老年人跌倒發(fā)生率[10]。

3.2 鈣劑和維生素D的補充

鈣劑、維生素D的適量補充以及不良生活方式的改變是骨質(zhì)疏松藥物治療的前提。有薈萃分析表明單純攝入維生素D不能預防新發(fā)髖部骨折[11]，另外有高質(zhì)量的證據(jù)表明維生素D加鈣劑可以減少任何類型骨折的風險[12]。美國食品和營養(yǎng)委員會的醫(yī)學研究機構(gòu)推薦[13]，51～70歲及大于70歲的男性分別攝入鈣劑1000 mg/d和1200 mg/d。對51～70歲的男性建議攝入維生素D 600 IU/d，年齡大于70歲攝入維生素D800 IU/d。對維生素D水平低于30 ng/mL(75 nmol/L)的男性均應接受維生素D的補充，以使血清25（OH）D水平大于或等于30 ng/mL(75 nmol/L)[14]。生活方式的改變，如減少酒精攝入、戒煙等，也是男性骨質(zhì)疏松癥防治的重要因素。

4 男性骨質(zhì)疏松癥的藥物治療

4.1 抗骨吸收藥物

4.1.1 二膦酸鹽

二膦酸鹽作為抗骨質(zhì)疏松癥的一線用藥，主要作用為抑制骨吸收。阿倫磷酸鹽和利塞膦酸鈉為口服藥物，通常一天一次或者一周一次常規(guī)治療。唑來磷酸鈉為一年一次靜脈注射治療。阿倫磷酸鈉能夠有效增加脊柱和股骨頸骨密度并減少脊柱骨折的發(fā)病風險[15]。利塞膦酸鈉與增加骨密度和降低脊柱和髖部骨折有關(guān)。唑來膦酸鈉能降低男性骨轉(zhuǎn)換標志物和增加男性骨密度。它伴隨著新發(fā)骨折發(fā)生率的減少以及90 d內(nèi)髖部修復后生存率的提高?？诜⑺猁}最普遍的副作用是胃腸道的刺激。胃腸道癥狀可能從輕微反胃、惡心和嘔吐到嚴重的食管潰瘍。唑來磷酸鈉可能在靜脈注射之后引起流感樣癥狀。下頜骨的壞死也是二膦酸鹽使用之后產(chǎn)生的一種罕見但是嚴重的副作用，大多數(shù)發(fā)生在惡性腫瘤患者大劑量長期使用二磷酸鹽時，治療五年以內(nèi)罕有發(fā)生。近期有研究報道[16]，二膦酸鹽抑制骨吸收的同時也對骨形成的也有抑制作用，骨轉(zhuǎn)換被抑制，因此，二膦酸鹽使用也可能增加非典型骨折的發(fā)生，但發(fā)生極為罕見。

4.1.2 降鈣素

降鈣素能抑制破骨細胞的活性并能減少破骨細胞的數(shù)量，從而減少骨吸收。降鈣素突出的特點是能明顯緩解骨痛，更適合有骨痛的骨質(zhì)疏松癥患者。少數(shù)患者使用后有面部潮紅，惡心的不良反應，另外鼻噴劑可能會有鼻炎的發(fā)生。2012年7月，歐洲藥事委員會（EMA）分析發(fā)現(xiàn)長期接受降鈣素治療的患者發(fā)生各種類型的腫瘤的比例更高，建議鮭魚降鈣素鼻噴劑在歐洲退市。2014年2月25日更新NOF2013版指南中，美國食品和藥物管理局（FDA）認為鮭魚降鈣素在某些癌癥發(fā)生的風險方面有非常小的增加，除此之外并無限制使用或其他建議。目前看來，F(xiàn)DA依然認為降鈣素降低骨折風險的收益還是要大于致癌風險[17]。

4.1.3 狄諾塞麥

狄諾塞麥是一種新型的生物制劑，為特異性靶向RANKL的藥物。RANKL是腫瘤壞死因子蛋白質(zhì)家族的一份子，由成骨細胞產(chǎn)生[18]。它作為一個跨膜或可溶性蛋白質(zhì)，負責激活破骨細胞內(nèi)的信號級聯(lián)并促進骨吸收。狄諾塞麥對RANKL的高親和力抑制破骨細胞的成熟、活動和生存，這種交互作用使骨皮質(zhì)、骨小梁的強度和質(zhì)量增加。狄諾塞麥用于骨質(zhì)疏松癥的常規(guī)治療為每6個月皮下注射60 mg。狄諾塞麥于2010年6月首先被FDA批準可用于治療有高骨折風險的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女。在2011年9月，F(xiàn)DA指出對于非轉(zhuǎn)移性前列腺癌接受雄激素剝奪治療的高骨折風險的男性以及乳腺癌接受輔助性芳香化酶抑制劑治療高骨折風險的女性，狄諾塞麥可增加骨量。近年來，狄諾塞麥被批準用于增加骨質(zhì)疏松癥男性的骨量，尤其是有骨質(zhì)疏松性骨折史、多種骨折高危因素以及不能耐受其他骨質(zhì)疏松治療的男性。在一個從腎功能正常到依賴透析治療的人群中證實狄諾塞麥不經(jīng)腎臟代謝，對于腎臟功能不全的患者是可以使用的[19]，但并未在肝臟損害的人群中評估其副作用[20]。狄諾塞麥最常見的不良反應（發(fā)生率5%）包括背部疼痛、關(guān)節(jié)痛、鼻咽炎、便秘等。Cummings等[21]報道了在手臂注射狄諾塞麥之后，與安慰劑組相比，出現(xiàn)如皮膚、腹部、泌尿道、耳朵以及心內(nèi)膜炎的感染率明顯增加。類似的研究發(fā)現(xiàn)狄諾塞麥組與安慰劑組相比皮膚不良反應增加：如皮炎、皮疹、濕疹。另外，狄諾塞麥禁用于低鈣血癥患者，進行狄諾塞麥治療之前應接受足量的鈣劑和維生素D的補充[22]。

4.2 促骨形成藥物

4.2.1 特立帕肽

特立帕肽為一種重組人甲狀旁腺素的氨基酸，它是唯一被批準用于治療骨質(zhì)疏松癥的合成劑，用法為每日一次皮下注射給藥。研究表明，特立帕肽能提高股骨頸、腰椎以及髖部的骨密度值并減少脊柱骨折的新發(fā)率[23]。特立帕肽耐受性良好，但存在價格昂貴、需每天注射、高劑量可增加骨肉瘤風險的弊端。副作用包括腿部痙攣，惡心，頭暈。目前建議其使用時限不超過2年，主要用于嚴重骨質(zhì)疏松癥、抗骨吸收藥物療效差或不能耐受者的治療。絕對禁忌癥包括骨肉瘤病史、有發(fā)生骨肉瘤傾向以及高鈣血癥的患者[24]。

4.2.2 雷尼酸鍶

雷尼酸鍶的作用機制并沒有完全闡明，臨床前研究表明，它是一個雙通道雙靶點的抗骨質(zhì)疏松藥物，即能同時促骨形成及抑骨吸收，然而在最近的一項服用雷尼酸鍶的受試者接受骨活檢的研究中，它并沒能在骨重塑中表現(xiàn)重要的促骨形成的作用。Kaufman等[25]261人男性原發(fā)性骨質(zhì)疏松的隨機對照實驗表明，雷尼酸鍶治療能顯著提高骨密度，改善骨微結(jié)構(gòu)，降低發(fā)生椎體骨折及非椎體骨折的風險。國內(nèi)已被FDA批準用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。2012年3月EMA對雷奈酸鍶的獲益/風險進行了回顧性分析隨后發(fā)現(xiàn)雷奈酸鍶還會增加患者心臟風險，最終EMA認為風險大于收益，于2014年1月建議雷奈酸鍶在歐洲退市。

4.3 其他藥物

4.3.1 雄激素

有研究發(fā)現(xiàn)，睪酮的補充可能會改善男性骨密度BMD值。Katznelson等[26]報道了用睪酮治療性腺功能減退的男性患者，發(fā)現(xiàn)脊柱及骨小梁BMD值分別增加5%、14%，且骨特異性堿性磷酸酶以及尿羥脯氨酸水平大幅度降低。有研究表明[27]，睪酮能夠減少長期接受潑尼松治療男性發(fā)生糖皮質(zhì)激素誘導骨質(zhì)疏松癥的風險。但睪酮治療并非沒有副作用，它能使血球容積增加25%。也可能加速男性前列腺癌的臨床進程，另一些潛在的副反應包括男性乳房發(fā)育癥的發(fā)展?？偠灾?，睪酮替代治療在骨質(zhì)疏松癥患者的使目前還存在爭議，在未來還需更多臨床研究進行佐證。

4.3.2 骨硬化蛋白抗體

骨硬化蛋白是一種骨形成的負調(diào)控因子，在調(diào)節(jié)骨重建過程中起著重要作用。由于骨硬化蛋白幾乎只在成骨細胞中表達，因此成為抗骨質(zhì)疏松的首選靶標。Wnt信號通路主要通過與相關(guān)受體例如低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(LRP)5/6結(jié)合，從而在骨形成及重建中發(fā)揮重要作用。骨硬化蛋白可競爭性結(jié)合LRP5/6從而阻斷Wnt信號通路。一項臨床研究表明[28]，對健康男性及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女皮下給予單劑量人重組骨硬化蛋白抗體AMG 785，可使骨形成指標Ⅰ型前膠原氨基端前肽(PINP)上升，骨吸收指標羧基末端肽（sCTX）下降，且上升及下降程度均與用藥劑量相關(guān)。

4.3.3 組織蛋白酶K抑制劑

組織蛋白酶K為破骨細胞分泌的重要酶類，其單克隆抗體奧當卡替(Odanacatib)能特異性抑制破骨細胞活性，抑制骨吸收，增加BMD值。一個關(guān)于Odanacatib對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者治療的臨床試驗表明，每周50 mg Odanacatib可使腰椎及全髖關(guān)節(jié)BMD值提高5.5%及3.2%，連續(xù)2年觀察藥物耐受性好。實驗還發(fā)現(xiàn)，每周給藥方式可提高患者的用藥依從性[29]。

5 小結(jié)

男性骨質(zhì)疏松癥與嚴重的患病率和死亡率密切相關(guān)。幾乎一半的男性骨質(zhì)疏松癥是由以下三種原因引起：過度的酒精攝入、過多的糖皮質(zhì)激素使用（內(nèi)源性和外源性）以及性腺功能減退癥（原發(fā)性或者繼發(fā)性）。國際臨床骨密度協(xié)會推薦使用T值小于等于-2.5個標準差來診斷年齡大于65歲的男性骨質(zhì)疏松癥，但這個定義有待驗證骨折的發(fā)病率和患病率。在治療上，確保足量的鈣和維生素D的攝入是防治男性骨質(zhì)疏松癥的關(guān)鍵。二膦酸鹽、特立帕肽及狄諾塞麥等常規(guī)藥物在治療上需注意適應癥和禁忌癥，除上述藥物之外，雷尼酸鍶、睪酮替代治療、骨硬化蛋白以及組織蛋白酶K對男性骨質(zhì)疏松癥劑量、療效及安全性仍需大量臨床試驗驗證。

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（2015-11-04收稿）

R58

A

3969/j.issn.1000-2669.2015.06.024

黎秋晗（1989-），女，碩士研究生。E-mail：61419924@qq.com