謝侃綜述，馮大雄審核

（1四川醫(yī)科大學研究生院，2四川醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院脊柱外科，四川瀘州646000）

巨噬細胞與脊髓損傷的研究進展

謝侃1綜述，馮大雄2審核

（1四川醫(yī)科大學研究生院，2四川醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院脊柱外科，四川瀘州646000）

脊髓損傷后，減輕繼發(fā)性損傷、補充丟失神經(jīng)元、促進損傷軸突的再生已成為脊髓損傷的研究熱點。脊髓損傷后，損傷區(qū)多種細胞、多系統(tǒng)、多機制參與炎癥、免疫、化學反應[1-3]導致外周血源性巨噬細胞和脊髓損傷處小膠質(zhì)細胞的激活、積聚、吞噬壞死組織碎片、分泌炎性細胞因子、生長及神經(jīng)營養(yǎng)因子導致脊髓損傷加重，同時也促進髓鞘及軸突再生[4-6]。據(jù)最近研究表明，這種截然不同作用，與巨噬細胞不同極化方向有關[7]。國內(nèi)外許多研究者從脊髓損傷后巨噬細胞的應答、脊髓損傷區(qū)微環(huán)境與其極化方向的關系、不同細胞表型的巨噬細胞功能，尋求調(diào)控巨噬細胞極化方向促進軸突再生的方法。本文就巨噬細胞與脊髓損傷的研究進展進行綜述。

1 巨噬細胞/小膠質(zhì)細胞

巨噬細胞是機體重要免疫細胞，其屬于單核巨噬細胞系統(tǒng)，具有吞噬、抗原提呈及分泌多種細胞因子等作用。在傳統(tǒng)觀點認為，在骨髓中，在細胞因子IL-1、IL-3和(或)IL-6誘導干細胞分裂成粒細胞-紅細胞-巨核細胞-巨噬細胞集落形成單元，并在IL-1和(或)IL-3存在下分化形成粒細胞和巨噬細胞前體，并在集落刺激因子(CSF)、粒-巨細胞集落刺激因子(GM-CSF)等刺激下分形成單核細胞[8]。單核細胞進入外周血液，一方面分化形成巨噬細胞，同時也可隨血流到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生形態(tài)學變化，形成小膠質(zhì)細胞[9]。但不是全部小膠質(zhì)細胞均來源于單核細胞。據(jù)最近研究表明，一些小膠質(zhì)細胞在胚胎8 d前由卵黃囊中產(chǎn)生的髓系前體細胞分化而來[10]。同樣，據(jù)最近研究表明，成人各組織中大多數(shù)巨噬細胞在胚胎發(fā)育時即開始出現(xiàn)，少部分則是由血液循環(huán)中的單核細胞分化而來[11]。

小膠質(zhì)細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，有著不同形態(tài)，可有分枝狀和阿米巴狀，不同形態(tài)代表不同的功能狀態(tài)：前者代表靜息的小膠質(zhì)細胞，后者代表激活的小膠質(zhì)細胞。小膠質(zhì)細胞平時處于靜止狀態(tài),當中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或炎癥時，它迅速被激活，并從分枝狀將細胞上突起收回轉(zhuǎn)變成阿米巴形吞噬細胞形態(tài)。據(jù)研究表明，激活的小膠質(zhì)細胞和外周血源性巨噬細胞在形態(tài)學（都呈阿米巴型吞噬細胞形態(tài)）和免疫標記物（CD11b、CD45、GR1）上是不能區(qū)別的，故這兩種細胞都統(tǒng)稱為巨噬細胞[4]。

在脊髓損傷后，激活了多種炎細胞，同時也在脊髓損傷中發(fā)揮了重要作用。Popovich等[12]通過光鏡及電鏡下觀察OX42（即CD11b）標記的巨噬細胞、OX19標記的T淋巴細胞及GFAP標記的星形細胞，發(fā)現(xiàn)在脊髓損傷中心的小膠質(zhì)細胞于損傷后第3 d和第7 d達到高峰，并于2至4周后在巨噬細胞浸潤至脊髓頭側(cè)及尾側(cè)達到穩(wěn)定數(shù)量，T淋巴細胞于損傷后3至7 d達到高峰，而星形膠質(zhì)細胞于7至28 d達到高峰，巨噬細胞占主要數(shù)量分布于受損部位，而T淋巴細胞和反應性星形膠質(zhì)細胞只是散在其周圍。同時Sroga等[13]實驗表明，在大鼠脊髓損傷3 d后，即可在損傷脊髓處與周邊白質(zhì)交界區(qū)測到用OX42標記的巨噬細胞，7 d時巨噬細胞達到高峰并可持續(xù)存在28 d，28 d后OX42標記的巨噬細胞開始減少。以上說明，在脊髓損傷時，巨噬細胞/小膠質(zhì)細胞參與其炎癥反應，且數(shù)量最多、持續(xù)最久，并起到重要作用。

2 巨噬細胞/小膠質(zhì)細胞對脊髓繼發(fā)性損傷的作用

2.1 巨噬細胞/小膠質(zhì)細胞對脊髓損傷的識別

巨噬細胞是一種高度動態(tài)性的細胞，它可快速識別一種來自于病原體的蛋白序列即病原體相關分子模式(Pathogen associated molecular patterns，PAMPS)和來自于損傷細胞的蛋白序列即損傷相關分子模式(Damage associated molecular pattern molecules，DAMPS)。PAMPS和DAMPS被巨噬細胞表面的Toll樣受體(TLRs)、NOD樣受體（NLRs）等所識別[14]。而這種配體、受體的結(jié)合，激活了巨噬細胞在脊髓感染及損傷時的炎癥反應，而這種炎癥反起到雙刃劍作用，既有不利方面，也有有利方面。

2.2 不利方面

Popovich等[15]通過在脊髓損傷老鼠炎癥最強期間，用脂質(zhì)體包裹的氯膦酸鹽來耗盡外周血源性巨噬細胞，其發(fā)現(xiàn)脊髓損傷老鼠的下肢運動得到了明顯恢復，并發(fā)現(xiàn)該方法很大程度保留了有髓鞘的軸突、減少了脊髓的空穴現(xiàn)象、增強了損傷部位軸突的再生，提示了巨噬細胞對脊髓損傷具有不利作用。

在脊髓損傷時，被激活的巨噬細胞第一時間釋放出多種促炎癥細胞因子、蛋白酶及其他細胞毒性因子，這些細胞細胞因子能促進巨噬細胞/小膠質(zhì)細胞在損傷部位的聚集[4]。Pineau等[16]通過檢測小鼠在脊髓損傷后釋放的細胞因子的mRNA表明，在脊髓損傷后，巨噬細胞可產(chǎn)生IL-1β、腫瘤壞死因子(TNF)、IL-6、白血病抑制因子(LIF)。Boato F等[17]通過腹腔內(nèi)注射IL-1β于脊髓損傷小鼠，發(fā)現(xiàn)其脊髓損傷癥狀加重，而缺乏IL-1β的脊髓損傷小鼠起脊髓損傷癥狀得到恢復。Ferguson，Pickering等[18-19]發(fā)現(xiàn)，谷氨酸作為神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，需通過谷氨酸受體(AMPAR)來接受從神經(jīng)細胞內(nèi)通過突觸前膜釋放的谷氨酸轉(zhuǎn)運至突觸后膜來維持神經(jīng)細胞興奮性，而脊髓損傷時巨噬細胞釋放的大量TNF-α可降低突觸功能、損傷AMPAR，從而導致神經(jīng)細胞死亡。Lacroix等[20]通過注射高濃度IL-6于脊髓損傷大鼠中，發(fā)現(xiàn)脊髓損傷部位與為注射IL-6脊髓損傷大鼠相比，白細胞數(shù)量增加了6倍、巨噬細胞/小膠質(zhì)細胞浸潤增加了2倍、但軸突生長數(shù)量卻少了4倍。Kerr等[21]則通過腺病毒載體過度表達LIF于成年小鼠脊髓中發(fā)現(xiàn)，其出現(xiàn)嚴重下肢運動功能障礙。以上則說明了巨噬細胞可通過產(chǎn)生細胞因子如IL-1β、TNF、IL-6、LIF導致脊髓損傷加重，其對于脊髓損傷有不利作用。

2.3 有利方面

為了證明巨噬細胞對損傷脊髓的有利作用，Prewitt等[22]通過分別用浸潤巨噬細胞、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、巨噬細胞抑制因子(MIF)的硝化纖維移植于損傷脊髓組織，并將脊髓背根神經(jīng)節(jié)貼于損傷組織上，觀察背根神經(jīng)節(jié)軸突再生，發(fā)現(xiàn)浸潤巨噬細胞及TGF-β組背根神經(jīng)出現(xiàn)軸突再生，而浸潤MIF組背根神經(jīng)軸突幾乎無再生，而Kiefer等[23]同時研究表明，在橫切面部神經(jīng)后，巨噬細胞可產(chǎn)生TGF-β。故說明巨噬細胞及TGF-β可促進損傷脊髓的再生。

據(jù)研究表明，巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)是一種在腦中、神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)中表達的造血細胞因子，其可以促進小膠質(zhì)細胞的生成，同時也具有保護神經(jīng)保護功能[24]，而Mitrasinovic等[25]研究發(fā)現(xiàn)巨噬細胞可通過過度表達巨噬細胞集落刺激因子受體(M-CSFR),與M-CSF共同發(fā)揮神經(jīng)保護作用。而另有研究表明，巨噬細胞可通過吞噬髓鞘碎片[26]和分泌生長及神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)來促進髓鞘再生[27]通過腺病毒相關病毒(AAV)攜帶神經(jīng)營養(yǎng)因子形成AAV-BDNF于脊髓損傷大鼠中，發(fā)現(xiàn)大鼠的踏步運動得到增強，則說明巨噬細胞可通過分泌BDNF來促進脊髓損傷的恢復。

3 脊髓損傷與巨噬細胞的極化

3.1 巨噬細胞/小膠質(zhì)細胞的極化與表型

巨噬細胞對于脊髓損傷加重損傷及修復損傷的兩種截然不同的作用則是與其極化方向的不同有關。巨噬細胞的極化是指巨噬細胞在不同微環(huán)境下如存在IFN-γ、INF、IL-10、IL-13等細胞因子下，可極化產(chǎn)生兩種不同表型，即M1型即經(jīng)典活化的巨噬細胞(classically activated macrophage)及M2型即替代性活化的巨噬細胞(alternatively activated macrophage)[29]。M1型巨噬細胞是指巨噬細胞在Th1細胞因子如IFN-γ誘導下極化形成的一種表型，其特征性表型標記為：CD16、CD32、CD86、主要組織相容性復合體Ⅱ(MHCⅡ)、誘導型一氧化氮合酶(iNOS)[12]，其能增強巨噬細胞殺菌作用，同時也能導致脊髓損傷加重。M2型巨噬細胞是指巨噬細胞在Th2細胞因子如IL-4、IL-13等誘導下極化形成的一種表型，其特征性表型標記為：精氨酸酶1(Arg1)、CD163、CD204、CD206、YN1、 Fizz1[12]其能減少、修復與保護機體于炎癥反應，促進損傷組織的修復與再生。

3.2M1型巨噬細胞的極化及功能

當脊髓損傷時，巨噬細胞則是作為第一刻反應的細胞，能由自身許多免疫受體如Toll樣受體(TLRs)、NOD樣受體（NLRs）、和各種清道夫受體[14]能識別PAMPS和DAMPS并表達產(chǎn)生細胞細胞因子如：TNFα、IL-1β、IL-6、IFN-γ及許多趨化因子如：CCL8、CCL15、CXCL9等[30]，這些細胞因子及趨化因子能促進巨噬細胞極化形成M1型巨噬細胞，并增加巨噬細胞吞噬及抗原提呈能力。由Th1細胞、小膠質(zhì)細胞和星形細胞產(chǎn)生的IFN-γ[31-33]對于極化巨噬細胞為M1型巨噬細胞也同樣起到重要作用。這同時也說明，巨噬細胞既能通過自分泌又能旁分泌的方式來控制自身的極化。

為了研究M1型巨噬細胞的功能，Horn等[34]通過IFN-γ和脂多糖(LPS)共同極化巨噬細胞為M1型巨噬細胞，將其直接作用于大鼠的損傷脊髓處的營養(yǎng)不良的軸突，發(fā)現(xiàn)M1型巨噬細胞能很好的與營養(yǎng)不良的軸突接觸，并導致軸突的回縮。據(jù)研究表明，M1型巨噬細胞能產(chǎn)生細胞因子（如:TNFα、IL-6等）、活性氧、蛋白水解酶、一氧化氮等，都能直接損害神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)[35]。故M1型巨噬細胞雖能釋放促炎癥細胞因子增強巨噬細胞吞噬作用并清除壞死細胞[36]，但這種持續(xù)、無序的炎癥反應同樣能加重脊髓損傷。

3.3M2型巨噬細胞的極化及功能

M2型巨噬細胞產(chǎn)生的一系列細胞因子、趨化因子來識別。據(jù)研究表明，可由Th2細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和巨噬細胞本身產(chǎn)生的細胞因子如IL-4、IL-13、GM-CSF等可極化巨噬細胞為M2型巨噬細胞[37]。

據(jù)研究M2型巨噬細胞通過表達一系列物質(zhì)作為特征性表型標記來識別,其中精氨酸酶1(Arg1)則是重要的一個特征性表型標記，其表達的Arg1則將精氨酸轉(zhuǎn)換為鳥氨酸、脯氨酸及多胺類等，以上可促進傷口愈合及基質(zhì)沉積[38]。同樣的誘導型一氧化氮合酶(iNOS)則可作為M1型巨噬細胞的特征性表型標記，其可產(chǎn)生一氧化氮導致組織損傷[34]。當iNOS作用于精氨酸時，Arg1與精氨酸的作用明顯超過iNOS的作用，并能抑制iNOS產(chǎn)生一氧化氮導致組織損傷的反應[39]，故Arg1能作為M2型巨噬細胞的特征性表型標記，并說明M2型巨噬細胞具有組織修復功能。

M2型巨噬細胞可根據(jù)不同的可極化巨噬細胞的細胞因子而分為3個亞型，包括：M2a、M2b、M2c型巨噬細胞[40]。其中，M2a型巨噬細胞可由IL-4、IL-13極化巨噬細胞而形成，而M2c型巨噬細胞則可有IL-10及TGF-β極化而來，它們兩種亞型具有抗炎癥反應及修復損傷功能，而M2c型巨噬細胞則最不同于M2型巨噬細胞而和M1型巨噬細胞相似，它缺乏典型M2型巨噬細胞特征性表型標記如Arg1、YM1和Fizz1，而具有M1型巨噬細胞特征性表型標記如MCHII和CD86，但它功能卻更傾向于M2型巨噬細胞，能產(chǎn)生大量抗炎癥細胞因子IL-10及少了促炎癥細胞因子IL-12,但它同時也產(chǎn)生了TNFα、IL-1β和IL-6這些能導致組織損傷的細胞因子[12]，也就說明M2b型巨噬細胞具有復雜的機制去調(diào)控炎癥反應，而不是局限于損傷或是修復。

為了研究M2型巨噬細胞對損傷脊髓的作用，Kigerl等[6]發(fā)現(xiàn)在損傷脊髓處，M2型巨噬細胞基因表達非常短暫，到第7 d后則回到脊髓未損傷水平，而M1型巨噬細胞基因表達可至少持續(xù)1個月，再用熒光染色來自骨髓的M2型巨噬細胞移植于損傷脊髓，3～7 d后其標記的M2型巨噬細胞則減少了20%～40%,而移植于正常脊髓的M2型巨噬細胞則不出現(xiàn)這種減少現(xiàn)象。同時分別用M1型巨噬細胞、M2型巨噬細胞作用于損傷脊髓背根神經(jīng)節(jié)(DRG)，并發(fā)現(xiàn)用M1型巨噬細胞作用的DRG軸突生長緩慢，而用M2型巨噬細胞的DRG軸突生長長度大約為M1型巨噬細胞組的2倍，并發(fā)現(xiàn)，在加入軸突生長抑制劑GSPG和MAG組中，用M2型巨噬細胞作用DRG軸突也得到了生長。這種現(xiàn)象說明了：①在損傷部位的微環(huán)境更傾向使巨噬細胞向M1型巨噬細胞極化，也可說明M1型巨噬細胞的持續(xù)存在，而M2型巨噬細胞的短暫聚集，則可導致M1型巨噬細胞持續(xù)表達的促炎癥細胞因子、氧自由基、一氧化氮等導致?lián)p傷脊髓加重；②M2型巨噬細胞具有促進軸突生長作用，即使在具備軸突生長抑制劑的環(huán)境下，也能具有該能力，故M2型巨噬細胞能修復脊髓損傷。

4 存在問題與展望

巨噬細胞在脊髓繼發(fā)性損傷時不同微環(huán)境下，有著不同功能。故能調(diào)節(jié)M1、M2型巨噬細胞在脊髓損傷中時的極化方向，通過改變脊髓損傷部位微環(huán)境，減少M1型巨噬細胞、增加M2型巨噬細胞數(shù)量、存在時間及分布，對于脊髓損傷修復提供了一條治療方案。

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（2015-05-25收稿）

R651.2

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2015.06.022

謝侃（1990-），男，研究生在讀。E-mail：xkiaen@foxmail.com