邢萬(wàn)金，莫日根

內(nèi)蒙古大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，呼和浩特 010021

遺傳學(xué)教學(xué)中在細(xì)胞與分子水平上理解等位基因的顯性與隱性

邢萬(wàn)金，莫日根

內(nèi)蒙古大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，呼和浩特 010021

在孟德?tīng)栠z傳學(xué)中顯性與隱性描述一對(duì)等位基因在雜合體時(shí)的功能關(guān)系，把在表型上看出效果的等位基因稱為顯性等位基因，看不出效果的稱為隱性等位基因，并由此提出分離定律和自由組合定律，開創(chuàng)了遺傳學(xué)這一學(xué)科。這樣的描述最初是邏輯推理的需要，但對(duì)于研究生命結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系的實(shí)驗(yàn)性科學(xué)而言，必須在細(xì)胞與大分子實(shí)體上找到顯性與隱性的生物學(xué)基礎(chǔ)。在遺傳學(xué)教學(xué)中，如何用現(xiàn)代分子遺傳學(xué)知識(shí)詮釋經(jīng)典的顯性和隱性概念是教師經(jīng)常面臨的釋疑問(wèn)題。筆者認(rèn)為要理解等位基因顯性和隱性的實(shí)質(zhì)，必須了解等位基因的差異及其產(chǎn)物RNA或蛋白質(zhì)在細(xì)胞中的具體作用。不同等位基因的蛋白質(zhì)或者RNA產(chǎn)物在細(xì)胞內(nèi)的不同時(shí)間、不同地點(diǎn)所起的作用不同，賦予了在細(xì)胞、組織或器官水平上能夠區(qū)分觀測(cè)到的表型差異，即顯性或者隱性。文章根據(jù)基因結(jié)構(gòu)的變異、基因調(diào)控的差異、基因產(chǎn)物的類型與作用等在細(xì)胞與分子水平上分別舉例探討了等位基因顯性與隱性的分子實(shí)質(zhì)及其變化，以期在遺傳學(xué)教學(xué)過(guò)程中使學(xué)生對(duì)基因的變異和功能有更全面、更具體的理解。

遺傳學(xué)；教學(xué)；等位基因；顯性；隱性

顯性(Dominance)與隱性(Recessiveness)是孟德?tīng)栠z傳學(xué)的基礎(chǔ)，也是遺傳學(xué)中最抽象難懂的概念之一。孟德?tīng)栠z傳學(xué)用顯性和隱性描述一對(duì)等位基因(Allele)在一起時(shí)(雜合體)的功能關(guān)系，把在表型上看出效果的那個(gè)等位基因稱為顯性等位基因，看不出效果的那個(gè)稱為隱性等位基因。這樣的抽象描述對(duì)于尚不知基因?yàn)楹挝锏脑缙谶z傳學(xué)工作者而言其實(shí)是一種武斷的規(guī)定。但這個(gè)武斷的定義卻是孟德?tīng)栠z傳學(xué)的關(guān)鍵，因?yàn)橹挥邢嘈胚@個(gè)概念才能解釋一對(duì)相對(duì)性狀雜交的3：1分離或兩對(duì)相對(duì)性狀雜交的9：3：3：1自由組合結(jié)果。但顯性與隱性并非某等位基因固有的屬性，例如在A1、A2、A3 3個(gè)復(fù)等位基因(Multiple alleles)中，A1與A2在一起時(shí)顯性，但如果與 A3在一起則可能是不完全顯性(Incomplete dominance)、共顯性(Codominance)甚至隱性。那么，等位基因的區(qū)別是什么？為什么等位基因會(huì)有顯性與隱性之分？顯性與隱性的生物學(xué)實(shí)質(zhì)是什么？為什么有的等位基因有時(shí)顯性、有時(shí)隱性或者介于顯性與隱性之間呢？初學(xué)遺傳學(xué)的學(xué)生們始終被這些問(wèn)題困擾著，甚至在學(xué)完遺傳學(xué)后仍然說(shuō)不清楚。

孟德?tīng)栠z傳學(xué)的顯性和隱性是可觀察到或者可測(cè)定出的宏觀性狀。分子遺傳學(xué)告訴我們，基因本身是核酸序列，某等位基因的顯性與隱性應(yīng)該與該等位基因的核酸序列在特定的細(xì)胞環(huán)境中是否發(fā)揮了作用有關(guān)系。基因主要通過(guò)其產(chǎn)物RNA或蛋白質(zhì)在細(xì)胞中發(fā)揮作用。因此要理解顯性和隱性的實(shí)質(zhì)，必須先理解蛋白質(zhì)或RNA在細(xì)胞中如何起作用。不同的等位基因的蛋白質(zhì)或者 RNA產(chǎn)物在細(xì)胞內(nèi)不同時(shí)間、不同地點(diǎn)所起的作用不同，賦予了其在細(xì)胞、組織或器官水平上能夠區(qū)分觀測(cè)到的表型差異，即顯性或者隱性。有學(xué)者也曾撰文初步探討在分子水平上理解基因的顯性和隱性問(wèn)題[1]，本文根據(jù)基因結(jié)構(gòu)的變異、基因調(diào)控的差異、基因產(chǎn)物的類型與作用等在細(xì)胞與分子水平上分別舉例全面探討了等位基因顯性與隱性的實(shí)質(zhì)，以期在遺傳學(xué)教學(xué)中使學(xué)生深刻理解等位基因顯性與隱性的分子生物學(xué)基礎(chǔ)。

1 編碼蛋白質(zhì)的基因的顯性與隱性

1.1 編碼酶的基因

編碼酶的基因的功能取決于所表達(dá)出來(lái)的酶蛋白是否具有催化活性。由于基因結(jié)構(gòu)的變異，編碼酶的隱性等位基因可能產(chǎn)生一個(gè)酶活性發(fā)生了改變或者完全喪失的酶蛋白、甚至根本不能表達(dá)出蛋白。如果用等位基因A表示能夠產(chǎn)生有酶活性的酶蛋白等位基因，a表示不能產(chǎn)生酶蛋白或者產(chǎn)生的蛋白已經(jīng)喪失了酶活性的等位基因，那么雜合體Aa與純合體AA表達(dá)的酶蛋白產(chǎn)物中均有“有活性的”的酶，能都表現(xiàn)出顯性性狀，而且往往是完全顯性；而aa純合體則沒(méi)有蛋白產(chǎn)物或者該基因產(chǎn)物都是喪失了酶活性的蛋白，不能夠催化相應(yīng)的代謝反應(yīng)，表現(xiàn)出隱性性狀。這種現(xiàn)象也被稱為單倍性充足(Haplosufficiency)，即只要一個(gè)功能性基因就足以維持細(xì)胞所需要的正常功能狀態(tài)。例如Tay-Sachs病是一種罕見(jiàn)的進(jìn)行性神經(jīng)退化常染色體隱性遺傳病，患者從3～6個(gè)月就開始發(fā)病，通常在4歲前就死亡。人類15q23-24處的HEXA基因編碼一種溶酶體酶稱為β-N-乙酰己糖胺酶 A(beta-N-acetylhexosaminidase A)，能夠清除神經(jīng)細(xì)胞中多余的細(xì)胞膜組份 GM2神經(jīng)節(jié)苷脂(Ganglioside)，而Tay-Sachs患者的兩個(gè)HEXA等位基因都有某種突變導(dǎo)致所編碼的β己糖胺酶 A完全沒(méi)有活性[2]，不能除去神經(jīng)細(xì)胞中多余的GM2神經(jīng)節(jié)苷脂，導(dǎo)致 GM2神經(jīng)節(jié)苷脂在神經(jīng)細(xì)胞中迅速積累，引起細(xì)胞死亡，表現(xiàn)Tay-Sachs病。這類顯隱性的關(guān)系對(duì)于編碼代謝所需要的酶的等位基因而言非常普遍。遺傳學(xué)教學(xué)經(jīng)常使用的案例有苯丙酮尿癥、尿黑酸尿癥等。之所以表現(xiàn)完全顯性，即只需一個(gè)有功能的等位基因就能完全保證細(xì)胞所需的正常性狀，是因?yàn)樵诩?xì)胞水平上，這類酶必需但并不需要大量；在分子水平上這類酶也不是被當(dāng)作原料消耗掉的，而是作為工具能夠反復(fù)發(fā)揮作用，所以即使雜合體產(chǎn)生一半量的有功能酶就足夠維持表型。

血型(Blood type)是基于紅細(xì)胞表面的抗原對(duì)血液進(jìn)行的劃分?？乖械鞍踪|(zhì)、碳水化合物、糖蛋白和脂蛋白等。這些抗原是細(xì)胞內(nèi)合成的物質(zhì)，受基因的控制。國(guó)際輸血學(xué)會(huì)(International society of blood transfusion, ISBT)目前認(rèn)定人類有33種血型 系 統(tǒng) (http://www.isbtweb.org/working-parties/ red-cell-immunogenetics-and-blood-group-terminoloy/ blood-group-terminology/)，其中與臨床關(guān)系最密切的是ABO血型和Rh血型系統(tǒng)。ABO血型系統(tǒng)由紅細(xì)胞表面的3種糖脂組成，分別稱為A抗原、B抗原和 O抗原(H物質(zhì))，它們是由同族凝集原(Isoagglutinogen)基因的3個(gè)等位基因控制，分別為IA、IB和i。IA(AF134412.1, NM_02046)編碼354 aa的 N 乙酰半乳糖胺轉(zhuǎn)移酶(GalNAc transferase)(http://www.uniprot.org/uniprot/P16442)，催化在H物質(zhì)的半乳糖環(huán)末端加上一個(gè) N乙酰半乳糖胺(N-acetylgalactosamine)形成A抗原；IB是IA編碼區(qū)的C526→G、G703→A、C796→A和G803→A 4個(gè)堿基變異導(dǎo)致R176→G、G235→S、L266→M及G268→A 4個(gè)氨基酸改變[3]，編碼半乳糖基轉(zhuǎn)移酶(Gal transferase)，催化在 H物質(zhì)的半乳糖環(huán)末端加上一個(gè)半乳糖(Galactose)形成 B抗原；i是由于 IA編碼區(qū)的G261缺失，引起第87aa后移碼突變，導(dǎo)致其蛋白產(chǎn)物變短，喪失酶活性。由于IA和IB兩個(gè)等位基因都能轉(zhuǎn)錄翻譯出有功能的酶，并分別把H物質(zhì)轉(zhuǎn)化為A抗原和B抗原，所以基因型IAIB的個(gè)體的紅細(xì)胞表面有AB兩種抗原，表現(xiàn)為AB血型，IAIB表現(xiàn)為典型的共顯性關(guān)系。

1.2 編碼結(jié)構(gòu)蛋白的基因

酶發(fā)揮功能主要靠“質(zhì)”而不靠“量”，但結(jié)構(gòu)性蛋白作為構(gòu)成細(xì)胞和組織的原料，則需要足夠的量。它們對(duì)表型的貢獻(xiàn)既取決于其正確的結(jié)構(gòu)，也取決于其數(shù)量。

膠原蛋白是動(dòng)物體含量最豐富的蛋白質(zhì)，約占身體總蛋白的 25%～35%，主要存在于結(jié)締組織中，如血管、軟骨、皮膚、肌腱、韌帶等。編碼膠原蛋白的基因家族有 40多個(gè)基因[4]，其中 COL1A1和COL1A2基因的編碼產(chǎn)物互相結(jié)合形成的Ⅰ型膠原蛋白是膠原蛋白中最豐富的形式。有 300多種結(jié)締組織疾病是由于這兩個(gè)基因中的很多突變所致[5]，僅成骨不全癥(Osteogenesis imperfecta)一種Ⅰ型膠原蛋白病就與 800多個(gè)點(diǎn)突變有關(guān)[6]。膠原蛋白是動(dòng)物的必需蛋白，野生型膠原蛋白基因純合體(AA)表型正常，COL1A1或COL1A2的突變型純合體(aa)不能產(chǎn)生有功能的膠原蛋白而無(wú)法存活，而雜合體(Aa)雖有一個(gè)正?；?，但仍表現(xiàn)各種程度的膠原蛋白病，這種現(xiàn)象稱為單倍性不足(Haploinsufficiency)，往往表現(xiàn)為不完全顯性。這個(gè)例子說(shuō)明結(jié)構(gòu)蛋白基因維持正常表型需要足夠的野生型等位基因產(chǎn)物，但雜合體只有一個(gè)野生型等位基因，其產(chǎn)物的量不足以維持細(xì)胞正常表型，就會(huì)表現(xiàn)某種程度的缺陷。只要一個(gè)等位基因變異就表現(xiàn)出缺陷性狀，這種性狀即為顯性性狀，所以變異的等位基因反而成為顯性等位基因。

1.3 編碼功能性蛋白的基因

血紅蛋白是除了冰魚科(Channichthyidae)[7]外所有脊椎動(dòng)物運(yùn)送氧氣的蛋白。成年人的血紅蛋白是α和β各兩條鏈構(gòu)成的異源四聚體(α2β2)，其分子功能是在肺部高氧環(huán)境中結(jié)合氧分子，隨血液流動(dòng)把氧分子送到機(jī)體各處低氧的環(huán)境中釋放。人血紅蛋白分別由α和β兩個(gè)基因家族編碼，血紅蛋白基因的表型可以用“貧血”(缺氧)與否來(lái)描述。要給機(jī)體提供足夠的氧氣，既需要足夠的血紅蛋白(量)，又要求α 和β單體的結(jié)構(gòu)正常(質(zhì))才能結(jié)合足夠多的氧分子。但另一方面，血紅蛋白能夠結(jié)合多少氧氣也與環(huán)境中的氧氣濃度有關(guān)。這就使血紅蛋白等位基因的顯性與隱性關(guān)系變得復(fù)雜了。

鐮刀形細(xì)胞貧血癥(Sickle cell anemia)是人類第一個(gè)在分子水平了解透徹的疾病。正常β血紅蛋白鏈(HbA)的第6位氨基酸是谷氨酸，密碼子突變后谷氨酸變成了纈氨酸就成為引起鐮刀形細(xì)胞貧血癥的β血紅蛋白(HbS)。這個(gè)氨基酸位于β血紅蛋白分子的空間構(gòu)象的表面，野生型的谷氨酸是極性氨基酸(有側(cè)鏈羧基)，親水，使血紅蛋白易溶于水，而突變型的纈氨酸卻是非極性氨基酸(側(cè)鏈?zhǔn)羌谆?，疏水。HbS比HbA的氧氣親和能力差，更容易釋放所攜帶的氧[8]，當(dāng)血紅蛋白把攜帶的氧分子釋放掉以后會(huì)發(fā)生構(gòu)象變化，暴露出由85位苯丙氨酸和88位亮氨酸形成的一個(gè)疏水性口袋，而HbS的第6位纈氨酸正好在外側(cè)，就會(huì)插入鄰近的失去氧氣的HbS血紅蛋白的疏水性口袋[9]，于是很多HbS蛋白互相聚集成不溶性沉淀，使紅細(xì)胞變形失去彈性，不能通過(guò)毛細(xì)血管，引起貧血。

HbS純合體(HbS/HbS)往往由于嚴(yán)重的貧血而死亡，但雜合體(HbA/HbS)一般不表現(xiàn)貧血，說(shuō)明HbA對(duì)于 HbS等位基因是顯性，即單獨(dú)一個(gè)正常HbA等位基因的產(chǎn)物HbA能夠提供細(xì)胞所需要的氧氣，表現(xiàn)為單倍性充足。但當(dāng)環(huán)境中氧氣稀薄(如高原)或者機(jī)體短時(shí)間需要大量氧氣供應(yīng)(如高強(qiáng)度勞動(dòng)或體育競(jìng)技)的時(shí)候，雜合體(HbA/HbS)也會(huì)表現(xiàn)貧血，因?yàn)檫@時(shí)單獨(dú)一個(gè)正常HbA等位基因的產(chǎn)物HbA的量已不能提供機(jī)體所需要的足量氧氣，HbA結(jié)合氧氣的機(jī)會(huì)也變少，暴露出的疏水性口袋也會(huì)與相鄰的HbS結(jié)合，導(dǎo)致整個(gè)血紅蛋白復(fù)合體的疏水性口袋都與相鄰的HbS結(jié)合成團(tuán)，表現(xiàn)出與HbS純合體(HbS/HbS)相同的鐮刀形細(xì)胞貧血癥，嚴(yán)重時(shí)甚至死亡。此時(shí) HbA等位基因表現(xiàn)出單倍性不足，而HbS基因則變成了顯性等位基因。

判斷某等位基因的顯性與隱性主要依據(jù)與該等位基因所關(guān)聯(lián)的性狀。某個(gè)基因可能與多種性狀有關(guān)，討論所關(guān)聯(lián)的不同性狀的時(shí)候，等位基因的顯隱性關(guān)系也不同。對(duì)于鐮刀形細(xì)胞貧血癥性狀，HbS等位基因一般為隱性等位基因。但雜合體(HbA/HbS)對(duì)瘧疾的抗性卻比野生型純合體(HbA/HbA)強(qiáng)，因此在瘧疾泛濫的地區(qū)(一般位于低海拔)，HbA/HbS雜合體不但不表現(xiàn)貧血病性狀，反而因?yàn)榭汞懠捕纫吧虷bA純合體的適合度更高[10]，因而HbS等位基因?qū)τ诳汞懠残誀疃允秋@性，而HbA則為隱性。不過(guò)，HbS純合體(HbS/HbS)雖然感染瘧疾的發(fā)病率確實(shí)更低，但由于這種基因型即使在低海拔地區(qū)也會(huì)貧血，再加上瘧疾本身也引起貧血，所以還是由于嚴(yán)重的貧血而比雜合體死亡率更高[11]。前述的Tay-Sachs病也是一個(gè)類似的例子，Tay-Sachs雜合體對(duì)結(jié)核菌有抗性[12]，對(duì)于抗結(jié)核病這個(gè)性狀而言，突變的HEXA等位基因反而變成了顯性等位基因。

細(xì)胞中還有一類非常重要的功能性蛋白稱為轉(zhuǎn)錄因子(Transcription factors，TFs)。對(duì)于編碼轉(zhuǎn)錄因子的基因而言，其基因產(chǎn)物雖然往往不是酶，但其功能在某些方面類似于酶的作用，即在發(fā)揮作用的過(guò)程中本身并不被消耗，所以其顯性和隱性效果主要由轉(zhuǎn)錄因子的“質(zhì)”決定，并不要求基因產(chǎn)物的數(shù)量。雜合體帶有一個(gè)有功能的等位基因，所編碼的轉(zhuǎn)錄因子能夠與靶基因的啟動(dòng)子有效結(jié)合并激活靶基因表達(dá)，所以對(duì)突變的等位基因而言是簡(jiǎn)單的顯性。

但有些轉(zhuǎn)錄因子的功能形式是相互結(jié)合的復(fù)合體，情況就不同了。如轉(zhuǎn)錄因子p53在DNA損傷的誘導(dǎo)下會(huì)迅速增加表達(dá)，激活下游的基因表達(dá)，使發(fā)生了DNA損傷的細(xì)胞停止分裂，給修復(fù)系統(tǒng)留出時(shí)間修復(fù)DNA或者讓帶有DNA損傷的細(xì)胞凋亡，因而被稱為基因組的衛(wèi)士(Guardian of the genome)[13]。如果 p53基因缺失，細(xì)胞不能產(chǎn)生 p53蛋白，或者p53基因突變，產(chǎn)生的p53蛋白沒(méi)有功能的話，細(xì)胞就會(huì)由于其內(nèi)的DNA損傷得不到有效修復(fù)而容易發(fā)生癌變。

野生型的p53蛋白只有同源四聚體的形式才有功能[14]。野生型p53基因純合體(+/+)的所有p53蛋白單體都是正常的，全部能夠形成同源四聚體，因此有轉(zhuǎn)錄因子的活性。但 Tp53基因雜合體(+/p53)帶有一個(gè)突變型 p53等位基因，表達(dá)約一半數(shù)量的異常 p53蛋白單體，導(dǎo)致形成的四聚體里往往會(huì)混入一個(gè)或多個(gè)異常 p53蛋白單體，難以形成有功能的p53 四聚體，或形成的雜合p53 四聚體沒(méi)有功能，使 p53失去轉(zhuǎn)錄因子的作用[15]，表現(xiàn)為 dominant negative(顯性抑制)，因而 Tp53基因雜合體(+/p53)細(xì)胞容易癌變，對(duì)于細(xì)胞癌變性狀而言，突變的p53等位基因反而成為顯性等位基因。

2 非編碼基因的顯性與隱性

細(xì)胞內(nèi)的基因除了編碼蛋白質(zhì)的基因(稱為編碼基因)外，還有一些基因并不編碼蛋白質(zhì)，而是通過(guò)轉(zhuǎn)錄出的 RNA產(chǎn)物發(fā)揮功能，稱為非編碼基因(Noncoding genes)，如rRNA、tRNA基因以及近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的大量非編碼 RNA基因，如 MicroRNA、lncRNA等RNA基因。rRNA和tRNA基因是多拷貝的，依靠產(chǎn)物的量發(fā)揮作用。人類 rRNA有28S、5.8S、5S和18S 4種，其中28S、5.8S、18S是從一個(gè)45S的前體中剪切出來(lái)的。人類共有5個(gè)45S基因簇，每個(gè)簇中包含 20～30個(gè)重復(fù)單元；5S rRNA簇中有200～300個(gè)真基因以及一些假基因。由于 rRNA都是構(gòu)成核糖體的組份，因此單獨(dú)某一份rRNA等位基因突變后即使其轉(zhuǎn)錄的rRNA不能組裝到核糖體，但多數(shù)其他正常的 rRNA仍能保證細(xì)胞內(nèi)足量核糖體的組裝，所以不會(huì)影響到細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成，因此突變的 rRNA基因是隱性的。Genomic tRNA Database(http://gtrnadb.ucsc.edu/ Hsapi19/)確認(rèn)人類有506個(gè)編碼20種標(biāo)準(zhǔn)氨基酸的tRNA基因?？梢钥闯鰧?duì)于64個(gè)密碼子，平均解讀每個(gè)密碼子的 tRNA有 10多個(gè)基因，因此情況與rRNA類似，突變的某個(gè)tRNA等位基因一般是隱性的。

真核生物還有一些非編碼 RNA(ncRNA)，如snoRNAs、microRNAs、siRNAs、snRNAs、exRNAs、piRNAs以及長(zhǎng)ncRNAs(如Xist和HOTAIR)等。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)小RNA除了在內(nèi)含子剪切和DNA復(fù)制[16]過(guò)程中起作用外，還能調(diào)節(jié)眾多的編碼蛋白質(zhì)基因的表達(dá)[17]。miRNA通過(guò)與mRNA序列配對(duì)使mRNA降解或抑制其翻譯，對(duì)編碼基因進(jìn)行負(fù)調(diào)控。每種miRNA可能調(diào)節(jié)多種靶基因，幾十種miRNA就可能調(diào)節(jié)上千種蛋白質(zhì)基因的表達(dá)[18]，因此它們的突變可能影響多種表型。討論這些miRNA基因的顯性與隱性需要根據(jù)與其相關(guān)的某些明顯的表型來(lái)確定。但鑒于這些miRNA所調(diào)節(jié)的靶基因的多樣性，所引起的表型也復(fù)雜，其顯性或隱性只能就某一種特定的表型而言。

3 基因表達(dá)改變引起的顯性與隱性變化

一般而言等位基因被認(rèn)為是來(lái)源于某一個(gè)基因的不同功能的突變形式。其顯性與隱性是由于等位基因之間在DNA序列上存在差異，比如點(diǎn)突變和缺失突變等，并造成所表達(dá)的基因產(chǎn)物在功能上出現(xiàn)區(qū)別。如果基因序列并不改變，而是基因表達(dá)模式發(fā)生了變化，也會(huì)影響基因的功能和表型，這種情況并非傳統(tǒng)意義上的等位基因，被稱為表觀等位基因(Epialleles)[19]，也能區(qū)分顯性與隱性。在表達(dá)水平上影響基因功能的方式有多種，如啟動(dòng)子改變、選擇性剪接(Alternative splicing)、表觀遺傳變異(Epigenetic variation)、小RNA調(diào)控等。

3.1 啟動(dòng)子改變與等位基因的顯性和隱性

高等真核生物體細(xì)胞所含的基因組相同，但不同組織細(xì)胞的基因表達(dá)模式不同。有些基因參與細(xì)胞基本生命活動(dòng)，在各種類型的細(xì)胞中均表達(dá)，被稱為管家基因(House-keeping genes)。但更多的基因是在特定的組織中或某組織發(fā)育的特定時(shí)段表達(dá)，因而決定特定的表型，被稱為組織特異性基因(Tissue-specific genes)。表達(dá)模式的區(qū)別取決于該基因的啟動(dòng)子，如果啟動(dòng)子發(fā)生了改變，基因就可能不表達(dá)或者在其他組織和其他時(shí)間也表達(dá)，影響表型。因此討論某等位基因的顯性與隱性還應(yīng)該考慮該基因的表達(dá)模式改變而引起的表型變化。

小鼠 agouti毛色(胡椒面色)表型主要由毛囊黑素細(xì)胞合成的色素所決定，小鼠α毛囊黑素細(xì)胞刺激激素(α-melanocyte stimulating hormone，α-MSH)與extension基因編碼的黑皮質(zhì)素受體1(Melanocortin 1 receptor，Mc1r)結(jié)合，促使毛囊黑素細(xì)胞合成黑色素(Eumelanin)，使毛成為黑色。控制小鼠agouti毛色的agouti信號(hào)蛋白(Agouti signal protein, ASP)基因ASP是個(gè)顯性基因，編碼ASP信號(hào)蛋白。ASP蛋白在毛發(fā)生長(zhǎng)周期的第4～6天集中產(chǎn)生，競(jìng)爭(zhēng)性地與Mc1r結(jié)合，促使毛囊黑素細(xì)胞轉(zhuǎn)而合成黃色的棕黑素(Pheomelanin)，第6天以后ASP基因停止表達(dá)，毛囊黑素細(xì)胞恢復(fù)產(chǎn)生黑色素，導(dǎo)致每根毛的末梢附近有一小段棕黃色的環(huán)帶，整體皮毛效果呈現(xiàn)agouti(胡椒面色)表型[20]。ASP基因有很多等位基因，有的等位基因是把ASP基因置于其他組成型表達(dá)啟動(dòng)子下，如Ay等位基因。ASP基因位點(diǎn)有3個(gè)基因，從5′至3′依次為Raly、Eif2s2和ASP基因。Raly基因的編碼區(qū)、Eif2s2基因的全部以及ASP基因的5′調(diào)控區(qū)共約近170 kb缺失使ASP基因的編碼區(qū)置于Raly基因的5′調(diào)控區(qū)之下就成為Ay等位基因。Ay等位基因雜合體中，由于Raly基因的啟動(dòng)子導(dǎo)致ASP蛋白在各種組織中持續(xù)表達(dá)，雜合體的毛色全長(zhǎng)都成為黃色[21]，黃色毛對(duì) agouti毛色呈顯性。盡管agouti蛋白的編碼區(qū)沒(méi)有變異，但啟動(dòng)子被替換，表達(dá)方式發(fā)生了改變，本來(lái)顯性的ASP等位基因變成了隱性。不僅如此，組成型啟動(dòng)子也驅(qū)動(dòng)ASP蛋白在身體的其他組織里持續(xù)表達(dá)，結(jié)果使老鼠肥胖、容易發(fā)生腫瘤等，引發(fā)了新的顯性性狀[22]。

3.2 選擇性剪接與等位基因的顯性和隱性

選擇性剪接(Alternative splicing)是真核基因轉(zhuǎn)錄出mRNA前體(pre-mRNA)后，剪掉pre-mRNA中的內(nèi)含子，拼接外顯子的時(shí)候選擇性地保留或者剔除某些內(nèi)含子或外顯子，導(dǎo)致同一個(gè)基因的不同外顯子組合編碼不同的蛋白質(zhì)，從而發(fā)揮不同的作用。選擇性剪接在真核生物中是一個(gè)普遍現(xiàn)象，它使有限數(shù)目的基因能編碼出更多種類的蛋白質(zhì)[23]。具有多個(gè)內(nèi)含子的人類基因中約 95%的基因具有選擇性剪接現(xiàn)象[24]。最近也發(fā)現(xiàn)一些等位基因特有的選擇性剪接(Allele-specific alternative splicing, ASAS)現(xiàn)象[25]，提示某些等位基因可能有自己特定的選擇性剪接模式，從而表達(dá)不同的蛋白質(zhì)，有可能引起表型的改變甚至該等位基因的顯性與隱性的轉(zhuǎn)換。

Wnt信號(hào)途徑是哺乳動(dòng)物胚胎期脊柱中軸形成的重要調(diào)控因子，該信號(hào)途徑中有一個(gè) Axin蛋白，由具有8個(gè)外顯子Axin(axis inhibition)基因編碼。小鼠有一種扭結(jié)尾巴(Kinked tail)變異是由于 17號(hào)染色體上Axin基因的突變形式之一AxinFu(axin-fused)引起的尾椎骨椎體融合而成[26]。 AxinFu是個(gè)顯性等位基因，是在野生型Axin基因的第6內(nèi)含子中插入了一個(gè)逆轉(zhuǎn)座子IAP(Intracisternal-A particle)所致，IAP的插入會(huì)引起AxinFupre-mRNA選擇性剪接[27]，丟失了第7、8外顯子，翻譯出剩下的1～596 aa的短AxinFu-NT蛋白，AxinFu-NT蛋白會(huì)與832 aa的野生型Axin蛋白形成異源二聚體，使野生型 Axin蛋白不能再激活 JNK，表現(xiàn)出顯性抑制效應(yīng)[28]，導(dǎo)致AxinFu/+小鼠的kinked尾巴變異。有趣的是，IAP插入并非導(dǎo)致全部的AxinFupre-mRNA發(fā)生選擇性剪接，即使 AxinFu/AxinFu純合體也產(chǎn)生部分正常剪接的Axin mRNA，所以有些AxinFu/AxinFu鼠胎死腹中，有些能帶著kined尾巴活到成年，并伴有耳聾和行走行為異常。此外，由于IAP部位的DNA甲基化等表觀遺傳修飾(Epigenetic modification)，AxinFu/+小鼠的 kinked尾巴變異在群體中呈現(xiàn)不完全外顯(Penetrance)和表現(xiàn)度(Expressivity)[29,30]。

遺傳學(xué)教科書中的控制果蠅性別的 sxl(Sex lethal)基因是一個(gè)選擇性剪接控制不同性別的例子。當(dāng)果蠅的 X染色體條數(shù)與常染色體套數(shù)比值(X:A，性指數(shù))為1時(shí)，sxl基因的8個(gè)外顯子中的第三外顯子被剪掉，剩下的 7個(gè)外顯子拼接成為一個(gè)較大的多肽，引發(fā)下游的 tra(transformer)基因的 4個(gè)外顯子也發(fā)生選擇性剪接，剪掉帶有終止密碼子的第二外顯子，拼接后的翻譯產(chǎn)物繼而引發(fā)另一個(gè)基因dsx(doublesex)的 6個(gè)外顯子也發(fā)生選擇性剪接，剪掉第五和第六兩個(gè)外顯子，拼接后的 dsx蛋白誘導(dǎo)果蠅的性腺發(fā)育成卵巢，成為雌性果蠅。而當(dāng)果蠅的性比為0.5的時(shí)候， sxl基因的8個(gè)外顯子都保留，但第三外顯子內(nèi)部會(huì)遇到一個(gè)終止密碼子，導(dǎo)致翻譯提前終止，反而表達(dá)出一個(gè)較小的蛋白質(zhì)，而這時(shí)下游tra基因的4個(gè)外顯子也都保留，但其第二外顯子內(nèi)部也會(huì)遇到終止密碼，導(dǎo)致翻譯不出有功能的tra蛋白，于是，下游的dsx基因的6個(gè)外顯子發(fā)生另一種形式的選擇性剪接，即剪掉第四外顯子，剩下的5個(gè)外顯子拼接翻譯出較大的dsx蛋白，誘導(dǎo)果蠅的性腺發(fā)育成精巢，成為雄性果蠅。此例中果蠅sxl、tra和dsx等基因決定的性狀是性別，盡管它們并非像前述的 AxinFu那樣在雜合狀態(tài)下具有等位基因特異性選擇性剪接差異，但同一個(gè)基因的不同剪接產(chǎn)物可引發(fā)不同的性狀已是不爭(zhēng)的事實(shí)。

雌性玉帶鳳蝶(Papilio polytes)的翅膀斑點(diǎn)擬態(tài)紅珠鳳蝶(Pachliopta aristolochiae)，而雄性不擬態(tài)。最近發(fā)現(xiàn)，玉帶鳳蝶的 dsx基因也是通過(guò)選擇性剪接決定性別，但這個(gè)基因有3種不同的選擇性剪接方式，除了一種剪接產(chǎn)物在身體里表達(dá)影響雌雄性別外，還有兩種剪接產(chǎn)物在雌性的翅膀中表達(dá)，決定了雌性玉帶鳳蝶翅斑點(diǎn)的擬態(tài)效應(yīng)[31]，因此這個(gè)基因的某種選擇性剪接形式成為決定雌性擬態(tài)的“顯性等位基因”。

最近發(fā)現(xiàn)人類的CACNA1A基因的mRNA除了翻譯出鈣通道蛋白的一個(gè)亞基α1A外，還能借助其內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IRES)翻譯出另一種結(jié)構(gòu)和功能與之完全不同的多肽 α1ACT[32]。正常的 α1ACT是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，激活 Purkinje細(xì)胞的若干個(gè)基因表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)軸突生長(zhǎng)。變異的α1ACT包含了更多的多聚谷氨酰胺簇(PolyQ tract)，引發(fā)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 6 型(Spinocerebellar ataxia type 6, SCA6)病癥。這個(gè)基因的兩種蛋白產(chǎn)物并非其mRNA的選擇性剪接所致，是一個(gè)真正的雙功能基因(Bifunctional genes)，這樣的基因給我們區(qū)分等位基因并討論其顯隱性更增加了復(fù)雜性。

3.3 表觀遺傳修飾與等位基因的顯性和隱性

表觀遺傳變異(Epigenetic variation)是指基因的DNA序列本身不變，但基因功能發(fā)生了可遺傳的變化。引起表觀遺傳變異的主要原因是DNA甲基化和組蛋白修飾。容易發(fā)生這種表觀遺傳變異的等位基因稱為亞穩(wěn)定表觀等位基因(Metastable epialleles)，簡(jiǎn)稱表觀等位基因(Epiallele)，能夠穩(wěn)定地以多種表觀遺傳狀態(tài)存在[33]，引起基因功能改變，導(dǎo)致不同的表型[34]。

表觀遺傳修飾能有效地改變基因的表達(dá)，但并非永久性改變，而是一種動(dòng)態(tài)的變異，其DNA甲基化或組蛋白去乙酰化等變化會(huì)受到調(diào)控，甚至受到營(yíng)養(yǎng)環(huán)境的影響。前述小鼠的agouti基因有一種變異是在 ASP基因編碼區(qū)上游插入了一個(gè)逆轉(zhuǎn)座子IAP，稱為 Aiapy等位基因，該逆轉(zhuǎn)座子的長(zhǎng)末端重復(fù)(LTR)具有啟動(dòng)子效應(yīng)，驅(qū)動(dòng)agouti基因的編碼區(qū)持續(xù)表達(dá)，導(dǎo)致Aiapy雜合體毛全長(zhǎng)黃色，因而Aiapy對(duì)野生型ASP等位基因(A)顯性。但I(xiàn)AP的LTR上的CpG會(huì)受到甲基化，LTR處的組蛋白H4K20也甲基化[35]，從而會(huì)抑制 LTR啟動(dòng)子的效率。如果胚胎期獲得富含甲基的營(yíng)養(yǎng)成分，會(huì)導(dǎo)致出生后有些AiapyA雜合體的 Aiapy等位基因受到甲基化抑制，預(yù)期的黃毛色(顯性)變成了agouti色(隱性)，稱為假agouti[36]，此種個(gè)體中A對(duì)Aiapy成為顯性等位基因。說(shuō)明表觀遺傳修飾會(huì)改變基因的表達(dá)從而影響等位基因的顯性與隱性。

基因組印記(Genomic imprinting)是一種特殊的表觀遺傳變異，真核生物有些基因的表達(dá)與否取決于它們來(lái)自父本還是來(lái)自母本。子代的同一個(gè)等位基因如果來(lái)自父本可能有功能，而來(lái)自母本則沉默，反之亦然，這使得區(qū)分顯性與隱性更為復(fù)雜。

1983年俄克拉荷馬州的牧羊人在自己的羊群中篩選肌肉量增加的羊，發(fā)現(xiàn)一只Dorset公羊擁有出眾的大臀部，臀部及后腿中肌肉量顯著增多，而脂肪減少，取名為“Solid Gold”。 “Solid Gold”與野生型母羊交配后能產(chǎn)生 50%大臀羊，雌雄都有，顯示這是個(gè)常染色體顯性單基因遺傳，并把這些大臀羊稱為callipyge(拉丁文“美臀”的意思)，該基因座位后來(lái)被命名為 CLPG[37]。但 1980年代中后期發(fā)現(xiàn)用 callipyge母羊與野生型公羊交配卻不產(chǎn)生callipyge后代，只有雜合體callipyge公羊與野生型母羊交配的后代中才有callipyge，說(shuō)明CLPG基因在母羊中存在基因組印記。但選用CLPG等位基因都是來(lái)自雜合體callipyge公羊(CLPGPat/+)的雜合體callipyge羊互相交配(上標(biāo)Pat表示該等位基因來(lái)自父本)，后代中并不是預(yù)期的 50% callipyge，而是75%野生型和25%的callipyge，基因分析顯示，后代中只有雜合體 CLPGPat/+表現(xiàn) callipyge，而CLPGPat/CLPGMat純合體卻表現(xiàn)為野生型(上標(biāo) Mat表示該等位基因來(lái)自母本)，與野生型純合體+/+的表現(xiàn)型一樣！即來(lái)自父本與來(lái)自母本的同一個(gè)等位基因的顯性與隱性不同，CLPGPat對(duì)野生型等位基因是顯性，CLPGMat對(duì)野生型等位基因是隱性，但當(dāng)它們?cè)谝黄饡r(shí)(CLPGPat/CLPGMat)，顯性和隱性會(huì)轉(zhuǎn)換，CLPGMat對(duì)CLPGPat等位基因成為顯性，這種現(xiàn)象被稱為polar overdominance(極性超顯性)[38]。

經(jīng)過(guò)鑒定，上述CLPG基因座位是一個(gè)約1 Mb長(zhǎng)的保守的印記結(jié)構(gòu)域，其中至少有 4個(gè)雄性優(yōu)先表達(dá)的編碼蛋白質(zhì)的印記基因：BEGAIN、DLK1、PEG11和 DIO3，還有雌性優(yōu)先表達(dá)的非編碼RNA(noncoding RNA, ncRNA)基因：GTL2、anti-PEG11、MEG8和 MIRG以及C/D snoRNAs和miRNAs。DNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)，CLPG等位基因與野生型的區(qū)別實(shí)際上只是DLK1與GTL2基因之間的DNA序列中的有一個(gè)堿基轉(zhuǎn)換突變(A→G)[39,40]。由于這個(gè)突變并非發(fā)生在這些基因的內(nèi)部，也并不影響上述基因的印記模式，推測(cè)該突變可能位于某種負(fù)調(diào)控元件中。科學(xué)家鑒定了這些基因在不同的 CLPG基因型的骨骼肌細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄情況，發(fā)現(xiàn)CLPGPat/+ 和 CLPGPat/CLPGMat基因型的羊都是 DLK1和PEG11的mRNA超表達(dá)，而GTL2、antiPEG11、MEG8及MIRG的RNA水平與野生型純合體+/+并無(wú)區(qū)別，即在轉(zhuǎn)錄水平上并未發(fā)現(xiàn)與callipyge表現(xiàn)型有關(guān)聯(lián)的特征，但當(dāng)鑒定蛋白質(zhì)的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)DLK1蛋白在 CLPGPat/+ callipyge羊的骨骼肌中大量存在，而在 CLPGPat/CLPGMat、+/+和 CLPGMat/+基因型的羊骨骼肌中檢測(cè)不到，說(shuō)明可能是 DLK1蛋白引起callipyge表現(xiàn)型[41]。野生型CLPG(+)可能是個(gè)沉默子，使這個(gè)座位的基因維持適度的表達(dá)，而突變后的CLPGPat等位基因?qū)е聝蓚?cè)的DLK1和PEG11基因轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)，但CLPGMat等位基因卻導(dǎo)致antiPEG11和 MEG8等 ncRNA表達(dá)增加，這些ncRNA會(huì)抑制DLK1和PEG11 mRNA的翻譯，因此CLPGPat/CLPGMat基因型中父源CLPGPat等位位點(diǎn)上增加的DLK1和PEG11 mRNA被母源CLPGMat等位位點(diǎn)上增加的ncRNA抵消了，不能翻譯出比野生型更多的DLK1蛋白，無(wú)法表現(xiàn)callipyge表現(xiàn)型；CLPGMat/+基因型只是ncRNA增加，并未顯著影響羊的臀部肌肉量；只有 CLPGPat/+基因型增加了DLK1和PEG11的mRNA，且未受更多的ncRNA抑制，得以翻譯出更多的 DLK1蛋白，表現(xiàn)出 callipyge表現(xiàn)型[42]。為何一個(gè)單核苷酸多態(tài)性(SNP)變化就引起如此大的效應(yīng)？人們發(fā)現(xiàn)突變的CLPG位點(diǎn)的 CpG甲基化降低(Hypomethylation)改變了該處染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)，促進(jìn)兩側(cè)的基因轉(zhuǎn)錄[43,44]。

4 哺乳動(dòng)物性染色體上等位基因的顯性與隱性

二倍體哺乳動(dòng)物常染色體上的等位基因都有雜合體基因型，能夠區(qū)別顯性與隱性。但性染色體上的基因就不易區(qū)分顯性與隱性。人類的正常性染色體組成是女性XX，男性XY。X與Y并非同源染色體，彼此只有假常染色體區(qū)(Pseudoautosomal regions, PARs)同源，所涉及的基因不多，大部分區(qū)域不同源。所以男性的X和Y染色體上的絕大多數(shù)基因是單倍型的，不存在隱性狀態(tài)。

女性的XX是一對(duì)同源染色體，其上會(huì)攜帶有等位基因雜合體，理論上有顯性和隱性之分。但實(shí)際上根據(jù)萊昂假說(shuō)，女性體細(xì)胞中的兩條X染色體只有一條有活性，另一條失活，所以對(duì)每一個(gè)細(xì)胞而言，其中的X連鎖基因也都是單倍型的，不存在隱性狀態(tài)。這樣的情況對(duì)于X連鎖基因?yàn)榧兒象w(XAXA或XaXa)的女性而言與男性相同，由于每個(gè)細(xì)胞中的兩條X上所帶的等位基因相同，每個(gè)細(xì)胞雖然只留下一條有活性的X染色體，但所帶的X連鎖基因也相同(XA或Xa)。

然而，對(duì)于 X連鎖基因的雜合體(XAXa)女性而言，情況并非如此簡(jiǎn)單。每個(gè)細(xì)胞中兩條X染色體中的一條在胚胎早期開始隨機(jī)失活，而且一旦失活，這個(gè)細(xì)胞分裂后的所有后代細(xì)胞都會(huì)保持這條失活的X染色體繼續(xù)為失活狀態(tài)。這種失活的結(jié)果是女性的某些體細(xì)胞中攜帶顯性等位基因的 X(XA)有活性，而有的體細(xì)胞卻是攜帶隱性等位基因的 X(Xa)有活性。實(shí)際上導(dǎo)致XAXa女性是由保留活性XA的細(xì)胞群與保留活性Xa的細(xì)胞群組成的嵌合體。該女性的表型將由XA細(xì)胞群與Xa細(xì)胞群的數(shù)量、分布以及表型決定。由于大部分編碼蛋白質(zhì)的基因是組織特異性表達(dá)的基因，因此A和a能否在女性的整體表型上顯示出來(lái)，取決于XA細(xì)胞群與Xa細(xì)胞群在各種器官和組織中的分布。如紅綠色盲是X連鎖隱性遺傳病，只在視網(wǎng)膜中表現(xiàn)性狀。雜合體(XAXa)女性如果其視網(wǎng)膜組織細(xì)胞中的 XA失活，而留下Xa，則表現(xiàn)紅綠色盲。此時(shí)雜合體個(gè)體反而表現(xiàn)了隱性等位基因的性狀，隱性等位基因看起來(lái)成了顯性。

上述紅綠色盲表型只與視網(wǎng)膜細(xì)胞有關(guān)，其他體細(xì)胞組織中的紅綠色盲基因并不影響視覺(jué)性狀，所以不論活性 Xa的細(xì)胞數(shù)目在整個(gè)體細(xì)胞中有多少，只要恰好在視網(wǎng)膜細(xì)胞中占多數(shù)就顯示出紅綠色盲。但對(duì)于那些在體細(xì)胞中普遍發(fā)揮作用的X連鎖基因而言，情況有所不同。由于X染色體隨機(jī)失活，而且發(fā)生在胚胎發(fā)育的早期，就有可能導(dǎo)致XAXa女性體細(xì)胞中的留下活性Xa的細(xì)胞占了多數(shù)，X連鎖隱性基因在雜合體整體上表現(xiàn)出性狀，隱性等位基因看起來(lái)成了顯性。例如人類的 Lesch-Nyhan綜合癥是X連鎖基因編碼的次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(Hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase, HPRT)功能缺陷造成的 X連鎖隱性遺傳病，有的X+XHPRT女性由于X+失活的細(xì)胞多，留下活性XHPRT的細(xì)胞占了多數(shù)，表現(xiàn)出 Lesch-Nyhan病癥，甚至還發(fā)現(xiàn)過(guò)一對(duì)同卵雙胞胎的 X+XHPRT女性，其中一個(gè)表現(xiàn)出 Lesch-Nyhan病癥，而另一個(gè)正常[45]。本例中 X+XHPRT表現(xiàn) Lesch-Nyhan病癥并非喪失功能的HPRT基因產(chǎn)物真的“戰(zhàn)勝”了野生型等位基因編碼的有功能的HRPT酶，而是由于多數(shù)體細(xì)胞內(nèi)帶有野生型等位基因的X染色體失活而缺乏有功能的HRPT酶，少數(shù)體細(xì)胞中仍然保留野生型等位基因活性，但這些細(xì)胞并無(wú)可區(qū)分的相對(duì)性狀，因此在整體上表現(xiàn)出 Lesch-Nyhan病癥狀，即雜合體表現(xiàn)了隱性性狀。類似的例子還有玳瑁貓，玳瑁貓軀體的毛色也是X連鎖基因控制的，雌性雜合體貓的毛色斑點(diǎn)分布是由于X染色體隨機(jī)失活所致，由于X連鎖隱性等位基因和顯性等位基因都控制可區(qū)分的毛色相對(duì)性狀，在整體上看起來(lái)似乎是一對(duì)等位基因共顯性形成的無(wú)規(guī)則色斑。

5 基因組和環(huán)境對(duì)顯性和隱性的影響

等位基因構(gòu)成的基因型通過(guò)顯性或者隱性決定表型，環(huán)境通過(guò)篩選表型來(lái)篩選基因型。嚴(yán)格地說(shuō)所有的表型都是由多種基因甚至是整個(gè)基因組的所有基因在細(xì)胞內(nèi)相互作用并在組織器官上顯示出來(lái)的性狀，其實(shí)根本不存在“單基因性狀”。我們所討論的某等位基因控制的顯性性狀或隱性性狀在絕大多數(shù)情況下是默認(rèn)與該性狀相關(guān)的其他基因(遺傳背景)沒(méi)有變化。但與之相關(guān)的其他基因甚至是外界環(huán)境的發(fā)生變化，也會(huì)影響我們所討論的等位基因的顯性或者隱性。

在遺傳學(xué)教學(xué)中，上位效應(yīng)(Epistasis)描述了某基因能否實(shí)現(xiàn)其所控制的性狀依賴于基因組中其他基因的功能是否實(shí)現(xiàn)。例如核糖體蛋白和一些信號(hào)通路或代謝通路中的蛋白，都能正確表達(dá)才能協(xié)作實(shí)現(xiàn)最終表現(xiàn)型，如果其中一個(gè)基因喪失了功能，則其他基因即使有正常的產(chǎn)物也不能表現(xiàn)性狀，都變成了隱性。還有一些基因之間的聯(lián)系雖然不如代謝通路或者信號(hào)通路中的基因聯(lián)系這么緊密，但某些基因的功能為其他基因發(fā)揮功能提供了平臺(tái)，如禿頂基因與頭發(fā)的顏色基因，女性性腺發(fā)育相關(guān)基因與乳腺癌、卵巢癌基因等。

環(huán)境也可能誘導(dǎo)或抑制基因的表達(dá)，從而影響基因的顯隱性。如前述的小鼠agouti顯性等位基因Aiapy，AiapyA雜合體小鼠如果在胚胎期間獲得大量的富含甲基的營(yíng)養(yǎng)物，其LTR啟動(dòng)子的CpG被甲基化，抑制了該顯性等位基因的活性，毛色表現(xiàn)為隱性等位基因A的agouti性狀(假agouti)。

環(huán)境變化能夠誘導(dǎo)激活或者關(guān)閉某些基因，甚至其表達(dá)方式發(fā)生永久性的改變。人類血紅蛋白負(fù)責(zé)為機(jī)體提供氧氣。血紅蛋白基因是一個(gè)超家族，不同的家族成員在人生長(zhǎng)發(fā)育的不同階段起作用。兩個(gè) α和兩個(gè) β血紅蛋白組成的四聚體(α2β2)是出生后成年人的血紅蛋白功能形式，α和 β家族的另外幾個(gè)成員組成的四聚體在胚胎發(fā)育過(guò)程中負(fù)責(zé)從母體胎盤中為胚胎和胎兒收集氧氣，如α2ε2是胚胎血紅蛋白，α2γ2是胎兒用的血紅蛋白。為什么同一個(gè)表型需要不同的基因呢？這跟出生前后的環(huán)境有關(guān)系。胎盤絨毛里的氧氣比母體動(dòng)脈血管里的氧氣濃度低，胎兒血紅蛋白與氧氣的親和力必須比成人血紅蛋白高，才能夠從胎盤里有效地收集氧氣。但出生后用肺呼吸，接觸空氣中高濃度的氧氣，胎兒血紅蛋白的高親和力反而有害。因?yàn)闄C(jī)體活動(dòng)，組織缺氧，需要血紅蛋白提供氧氣，但胎兒血紅蛋白與氧親和力高，不容易給缺氧組織快速釋放氧氣，不能適應(yīng)在體外快速活動(dòng)的需求。因此在不同的環(huán)境中，可能會(huì)關(guān)閉掉本來(lái)顯性的基因，而開啟原本不表達(dá)的基因。

6 結(jié) 語(yǔ)

顯性和隱性是遺傳學(xué)中最基礎(chǔ)也是最抽象的概念之一。我們借助現(xiàn)代生物技術(shù)已能夠看到 DNA，但看不到“基因”，也無(wú)法描述什么樣的DNA是基因，因?yàn)椤盎颉笔悄骋欢蜠NA的功能屬性。我們也看不到“顯性”或“隱性”，所以我們無(wú)法給學(xué)生展示什么樣子是顯性，什么樣子是隱性。但在遺傳教學(xué)中我們確實(shí)常說(shuō)某種性狀是顯性或隱性的，也說(shuō)某等位基因是顯性或隱性的，這些本來(lái)就抽象的概念糾結(jié)在一起更加難以理解。其實(shí)顯性/隱性并非描述基因的結(jié)構(gòu)變化，比如突變、缺失等，它與基因的突變有關(guān)系，但并不對(duì)應(yīng)，它實(shí)際上是描述基因的功能狀態(tài)?！肮δ堋辈荒鼙豢吹剑荒芨鶕?jù)在某個(gè)過(guò)程后的某種結(jié)果的變化去判斷，而且如何描述也取決于我們?nèi)绾味x“功能”，尤其是在哪個(gè)水平上定義。

“結(jié)構(gòu)”是具體的、靜態(tài)的，但“功能”是抽象的、動(dòng)態(tài)的，離開了“結(jié)構(gòu)”也就不會(huì)有該結(jié)構(gòu)的功能，但該“結(jié)構(gòu)”存在并不一定總能表現(xiàn)出“功能”，或者表現(xiàn)出“相應(yīng)的功能”?；蚰懿荒鼙憩F(xiàn)出功能，受制于其他基因和整個(gè)細(xì)胞、整個(gè)有機(jī)體甚至外界環(huán)境的影響。孟德?tīng)栠z傳學(xué)在有機(jī)體的層面上根據(jù)表型的變化宏觀地定義了顯性和隱性，有助于我們盡快地找到問(wèn)題并提煉出宏觀變化規(guī)律，是一種非常成功的科學(xué)研究辦法。但僅僅停留在這種粗糙的觀察和邏輯推理的話，就會(huì)發(fā)現(xiàn)很多情況讓人費(fèi)解甚至誤解。分子遺傳學(xué)告訴我們，基因只是在分子和細(xì)胞水平上發(fā)揮作用，而且并非所有的基因都能在個(gè)體水平上表現(xiàn)出其獨(dú)特的性狀，觀察到的性狀也不僅僅是某一對(duì)等位基因的顯性或隱性所致，某一基因甚至有多種產(chǎn)物，因而影響多種形狀，強(qiáng)調(diào)我們必須深入到細(xì)胞或分子水平上分析基因產(chǎn)物及其真正的功能才能了解基因顯性與隱性的本質(zhì)。如果我們把某等位基因在分子水平或細(xì)胞水平上“發(fā)揮了作用”定義為顯性，而相對(duì)的等位基因形式在某一條件下“沒(méi)發(fā)揮出作用”或其“作用被掩蓋”定義為隱性，就能始終把握基因及其功能的實(shí)質(zhì)，全面理解表型與基因型的關(guān)系，不僅能夠在分子遺傳學(xué)教學(xué)中繼續(xù)使用顯性和隱性概念，凸顯遺傳學(xué)教學(xué)的連貫性和由淺入深由表及里的遺傳分析邏輯，而且能夠用這個(gè)概念指導(dǎo)學(xué)生更好地理解基因的功能，有利于學(xué)生把基因的結(jié)構(gòu)、變異、轉(zhuǎn)錄、加工、調(diào)控、翻譯等分子遺傳學(xué)的核心內(nèi)容與之前學(xué)過(guò)的等位基因及其顯隱性聯(lián)系起來(lái)，搭建微觀與宏觀之間的聯(lián)系橋梁，理解基因在生命活動(dòng)中的必要性和與其他基因相互作用的復(fù)雜性，這才是遺傳學(xué)教學(xué)的最終目標(biāo)。

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(責(zé)任編委: 陳德富)

Understanding the cellular and molecular mechanisms of dominant and recessive inheritance in genetics course

Wanjin Xing, Morigen
School of Life Sciences, Inner Mongolia University, Hohhot 010021, China

In Mendellian genetics, the dominance and recessiveness are used to describe the functional relationship between two alleles of one gene in a heterozygote. The allele which constitutes a phenotypical character over the other is named dominant and the one functionally masked is called recessive. The definitions thereby led to the creation of Mendel’s laws on segregation and independent assortment and subsequent classic genetics. The discrimination of dominance and recessiveness originally is a requirement for Mendel’s logical reasoning, but now it should be ex-plained by cellular and molecular principles in the modern genetics. To answer the question raised by students of how the dominance and recessiveness are controlled, we reviewed the recent articles and tried to summarize the cellular and molecular basis of dominant and recessive inheritance. Clearly, understanding the essences of dominant and recessive inheritance requires us to know the dissimilarity of the alleles and their products (RNA and/or proteins), and the way of their function in cells. The alleles spatio-temporally play different roles on offering cells, tissues or organs with discernible phenotypes, namely dominant or recessive. Here, we discuss the changes of allele dominance and recessiveness at the cellular and molecular levels based on the variation of gene structure, gene regulation, function and types of gene products, in order to make students understand gene mutation and function more comprehensively and concretely.

genetics; teaching; alleles; dominance; recessiveness

2014-09-02;

2014-10-01

內(nèi)蒙古自治區(qū)生物化學(xué)系列課程教學(xué)團(tuán)隊(duì)建設(shè)項(xiàng)目資助。

邢萬(wàn)金，博士，教授，研究方向：分子遺傳學(xué)和基因工程。Tel: 0471-4992944; E-mail: xwanjin@imu.edu.cn莫日根，博士，教授，研究方向：DNA 復(fù)制調(diào)控與細(xì)胞周期。E-mail: morigenm@life.imu.edu.cn邢萬(wàn)金和莫日根并列一作者。

致 謝： 非常感謝中山大學(xué)的賀竹梅教授和內(nèi)蒙古師范大學(xué)侯占銘教授為本文提出了許多修改建議。

10.16288/j.yczz.2015.01.014

時(shí)間： 2014-10-15 8:05:18

URL: http://www.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20141015.0805.001.html