王琳琳，魏敏杰，何苗

綜述

低氧誘導因子在腫瘤干細胞介導的腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

王琳琳，魏敏杰，何苗△

低氧及低氧誘導因子（HIFs）是腫瘤干細胞、轉移起始細胞及其分化后代在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，能夠適應氧氣和營養(yǎng)物質缺乏的主要調節(jié)因子。在白血病、膠質母細胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌等腫瘤中均發(fā)現HIFs的表達上調，尤其集中表達在低氧區(qū)域?；罨腍IFs可以誘導多種干性及多藥耐藥等基因的表達，對腫瘤及干性介導的腫瘤細胞的自我更新、能量代謝改變、侵襲轉移、血管生成以及治療抵抗均起著重要作用。因此，研究HIFs分子在干細胞介導的不同腫瘤細胞中的靶向調節(jié)作用和代謝通路的改變，將為腫瘤的靶向治療提供新線索。

腫瘤干細胞；低氧誘導因子；代謝通路；靶向治療

低氧是實體腫瘤的常見特征，由于腫瘤細胞快速分裂和血管微環(huán)境異常造成血液供應不足而導致缺氧［1-3］。低氧誘導腫瘤細胞產生低氧誘導因子（hypoxia-induced factors，HIFs），HIFs在癌組織的低氧局部調節(jié)轉錄，誘導下游基因的表達，使細胞適應低氧環(huán)境，獲得較強的增殖、侵襲、轉移能力，對放、化療不敏感，并對預后造成影響［4］。因此，研究HIFs在不同腫瘤干細胞中的靶向調節(jié)作用和代謝通路的改變，對于提高現有治療方法療效和尋找新方法具有重要意義［5］。

1 HIFs的基本結構和功能

HIFs是重要的調控細胞缺氧反應的轉錄因子家族，是由結構亞單位（HIFβ）和功能亞單位（HIFα）構成的異二聚體。HIFα亞基具有生物活性，是可接受氧濃度變化調控的亞單位。已鑒定出HIFα有HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α 3個亞型，其中對HIF-1α和HIF-2α的研究較多。HIFβ亞基的表達不受缺氧的影響，主要發(fā)揮保持HIFs結構穩(wěn)定性的作用。在常氧條件下，HIFα產物的表達與降解處于動態(tài)平衡。HIFα通常由脯氨酸羥化酶（prolyl hydroxylase domain，PHD）蛋白烴基化而來，能夠與希佩爾-林道病腫瘤抑制蛋白（Von Hippel-Lindau tumor suppressor protein，pVHL）相互作用。pVHL能夠與泛素連接酶E3作用，從而導致HIFα多聚泛素化而快速降解［4］。

在低氧狀態(tài)下，HIFα因無法烴基化故不能被降解，而是在細胞核內聚集，并與從胞漿轉移到核內的HIFβ結合成異二聚體，形成有活性的HIF復合物。HIF復合物再與靶基因的缺氧反應元件（hypoxic response element，HRE）上的HIFα結合位點結合，啟動靶基因的轉錄，引起細胞對缺氧的一系列反應［3-4］。

2 HIFs在腫瘤干細胞介導的腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

研究表明，在腫瘤細胞的發(fā)生、發(fā)展過程中，?？蓹z測到HIFs的活性增強及高表達［1，6］。腫瘤細胞對環(huán)境應激反應的表達產物中也可見HIFs的誘導表達。而且，HIFs與腫瘤細胞，尤其是腫瘤干細胞介導的腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉移能力，放療、化療敏感性，預后及復發(fā)均密切相關［7］。

除了低氧條件的作用，腫瘤細胞中HIFs活性的上調也與生長因子、細胞因子途徑和氧化應激的持續(xù)刺激有關［8］。生長因子信號元件包括多種受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs），如表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、胰島素樣生長因子-1受體（insulinlike growth factor-1R，IGF-1R）、干細胞因子（stem cell factor，SCF）受體、Notch受體、白細胞介素-6受體（IL-6R）以及轉化生長因子β受體（TGF-βR）等。RTKs刺激激活其下游的信號通路，如PI3K/AKT/mTOR通路、RAS/MEK/ERK通路、核因子-κB（NF-κB）和信號轉導和轉錄激活因子3（signal transducers and activators of transcription，STAT3）通路等，進而上調HIFs的表達，并增強其穩(wěn)定性［9-10］。同時，由于pVHL、10號染色體磷酸酶張力缺失蛋白（phosphatase tensin deleted on chromosome 10，PTEN）和p53等腫瘤抑制蛋白的失活，HIFs降解減少，積累增加，進而導致HIFs調控的基因高表達［11］。

缺氧以及HIF-α的高表達可以引起多種基因表達的上調。由HIFs調節(jié)的基因表達產物包括：多能性誘導調節(jié)因子（Oct-3/4、Sox-2和Nanog）、上皮間質轉化因子（EGFR、CXCR4）、葡萄糖轉運蛋白（GLUT-1/2）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factors，VEGF）等。HIFs的調節(jié)還可影響代謝途徑，如調節(jié)糖酵解酶、microRNAs（miRNAs）和耐藥相關分子（ABCB2、bcl-xL和bcl-2）等。這些HIFs誘導的信號分子使得腫瘤干細胞、轉移起始細胞及其分化后代的自我更新能力增強，通過增強有氧、無氧糖酵解提高能量供應，促進血管生成，最終影響腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉移能力，對放療、化療的敏感性，預后以及復發(fā)［11］。

2.1 HIF-1α對白血病干細胞及其分化后代的影響 白血病可能是由于造血干細胞（haematopoietic stem cells，HSCs）、癌前白血病干細胞（precancerous-LSCs，pre-LSCs）和髓系始祖細胞獲得高度的自我更新和異常分化能力，致使其遺傳或表觀遺傳性狀改變所致［12］。骨內膜的低氧區(qū)域內，靜息狀態(tài)下的pre-LSCs可以使未成熟的白血病細胞維持在低循環(huán)狀態(tài)，防止其受氧化應激、DNA損傷和細胞死亡的刺激。而LSCs及活化的pre-LSCs可以引起HIF-1α上調，使得未成熟的白血病細胞的代謝發(fā)生改變，以適應低氧、低營養(yǎng)物質的微環(huán)境。這也是白血病容易對治療產生抵抗的主要原因［13］。以慢性粒細胞白血?。╟hronic myeloid leukaemia， CML）為例，CML小鼠模型實驗顯示，HIF-1α能夠誘導具有酪氨酸激酶活性的BCR-ABL融合蛋白的產生，使CML細胞適應低氧、低營養(yǎng)物質的微環(huán)境；相反，使用HIF-1α抑制劑，則可以抑制LSCs細胞周期的進展，誘導細胞凋亡［14］。

2.2 HIFs在干性介導的多形性膠質母細胞瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用 膠質母細胞瘤是最常見的惡性腦腫瘤之一，具有強侵襲性，且對放療、化療不敏感。膠質瘤干細胞（glioma stem cells，GSCs）也稱膠質瘤起始細胞，其干性表達產物包括CD133、巢蛋白（nestin）、CD44、Oligo-2、Oct-3/4、Sox-2、Nanog 和Bmi-1等。這些干性標志物使得GSCs獲得高度的自我更新能力和強致瘤性，而且可以驅動多形性膠質母細胞瘤（glioblastoma multiformes，GBMs）的發(fā)展和局部侵襲，也與GBMs對放療、化療的耐受性和疾病復發(fā)有關［4，15］。免疫組化分析表明，GBMs發(fā)生發(fā)展過程中，HIF-1α、HIF-2α以及它們的靶基因通常在腫瘤細胞壞死區(qū)的缺氧區(qū)附近呈高表達狀態(tài)，包括糖酵解酶和VEGF等；而且，HIF-1α、HIF-2α在腫瘤細胞中的表達也與腫瘤的分級及GBMs組織標本的血管分布密切相關［16］。以上研究表明，HIF-1α、HIF-2α可通過誘導VEGF的高表達，介導膠質母細胞瘤的血管生成，促使GBMs的缺氧區(qū)快速復氧，從而促進GBMs的發(fā)生、發(fā)展［17］。

2.3 HIFs在干性介導的黑色素瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用 黑色素瘤是惡性極強的皮膚腫瘤，預后不良。由于發(fā)展速度快，局部侵襲和轉移能力強，對放療、化療耐受性強，黑色素瘤的復發(fā)率、病死率高。由于黑色素瘤干細胞亞型、數量、表型以及功能特性間存在差異，且瘤體內和瘤體間也存在異質性，當具有高度自我更新能力和異常分化潛能的黑色素瘤干細胞被移植到動物模型的皮膚、骨骼中時，能夠產生類似人類組織病理學特點的黑色素瘤。實驗中檢測到黑色素瘤的干性表達產物包括CD133、nestin、CD271、Oct-3/4、Nanog、多藥耐藥蛋白-1（multi-drug resistance protein-1，MDR1）和三磷酸腺苷結合盒轉運蛋白（ABCG2/ABCB5）［4，18］。在原發(fā)性和轉移性黑色素瘤中，HIF-1α、HIF-2α及其靶基因產物的檢出率高達80%，尤其是在腫瘤的壞死區(qū)邊緣；此外，多能性相關的轉錄因子Oct-3/4的核染色實驗發(fā)現，在低氧條件下，黑色素瘤細胞中HIF-1α、HIF-2α及其靶基因表達迅速上調，包括 Oct-3/4、Nanog、結締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）、snail-1和VEGF，使得其自我更新能力、致瘤性、轉移能力、對化療藥物的耐受力提高［19］。

2.4 HIFs在干性介導的前列腺癌發(fā)生、發(fā)展中的作用 前列腺癌（prostate cancers，PCs）是男性最常見的惡性腫瘤之一。轉移性PCs已成為第二大強致死性癌癥［20］。目前的抗激素治療以及以多西紫杉醇為基礎的一線化療對轉移性PCs大多只有緩解作用，大部分患者在12～19個月內死亡。在原發(fā)性PCs的發(fā)展和骨轉移中，PCs細胞中的HIF-1α和HIF-2α表達水平和轉錄活性顯著增加。PCs干細胞和轉移起始細胞具有較高的自我更新能力，其干性表達產物包括CD133+、CD44+、乙醛脫氫酶（ALDH+）、ABCG2+和趨化因子受體4（CXCR4+）等，與PCs的發(fā)生、發(fā)展、轉移和治療抵抗密切相關［20-21］。

EGF-TGFα/EGFR-TGFβ/TGFβR的持續(xù)激活、PTEN基因表達的下調或缺失以及炎癥細胞因子［如腫瘤壞死因子（TNF）-α］表達水平的增強，均會刺激PI3K/Akt/mTOR、NF-κB以及絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路。這些信號通路可以誘導HIF-1α和HIF-2α高表達、基因產物局部積累以及核易位，進而導致上述干細胞基因產物的高表達，使得PCs細胞獲得強惡性表型。尤其是多藥轉運體（multi-drug transporter）、ABCG2、抗凋亡因子以及Bcl-xL等耐藥性相關分子，其高水平表達在PCs的治療中不容忽視［22-24］。

2.5 HIFs在干性介導的乳腺癌發(fā)生、發(fā)展中的作用 乳腺癌是一種發(fā)生在乳腺上皮細胞的基底層和管腔中，由于遺傳和表觀遺傳改變積累而形成的異質性疾病。乳腺癌若在腫瘤發(fā)生早期即被發(fā)現，經乳腺腫瘤切除，患者存活率相對較高。但對于晚期的、強侵襲性的和轉移型乳腺癌，目前的抗激素治療、人體第二表皮生長因子受體（human epidermalgrowth-actor receptor 2，HER2）靶向治療以及放療、化療通常作用不大［25］。乳腺癌干細胞（BCSCs）及其早期始祖細胞具有異質性、強致瘤性，致使乳腺惡性腫瘤獲得了高度的自我更新能力、強侵襲能力以及轉移能力，其干性表達產物包括CD44+、CD24-、上皮細胞特異性抗原（epithelial-specific antigen，ESA+）、CD133+、ALDH1+、Oct-3/4、Nanog、Kruppel因子（Kruppel-like factor，KLF）及CXCR4+［26］。利用基因表達富集分析法（gene set enrichment analysis，GSEA）測得：在表達CD44+和CD24-干性表達產物的BCSCs亞群中，TGFβ、TNF-α、干擾素和NF-κB通路的相關基因表達增加，致使HIFs及其誘導的基因表達產物水平升高，特別是促進了上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）和多藥轉運蛋白表達的升高，如乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）、DNA修復酶等，使得乳腺癌的侵襲轉移能力和治療抵抗能力大大增強［4，25-26］。

2.6 HIFs在干細胞介導的胰腺癌發(fā)生、發(fā)展中的作用 胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinomas，PDACs）是實質性腫瘤中惡性極強的一類腫瘤。放療和一線化療藥物對于晚期和轉移型PDACs只能起到緩解作用。PDACs的治療效果差、預后不良，主要是由于原發(fā)型PDACs進展為轉移型PDACs的速度較快，且對傳統治療的耐受性強所致。PDACs干細胞產生的干性表達產物包括CD133、CD44和ABCG2多藥耐藥轉運體［27］。HIF-1α核染色實驗顯示，88%的PDACs組織標本中存在HIF-1α，43%的鄰近間質中可以檢測到，而僅有16%的正常胰腺組織中顯示HIF-1α的存在。胰腺癌細胞中，IGF-1R和SCF/KIT軸通過激活PI3K/Akt和RAS/MEK/ERK信號通路，促進HIF-1α高表達。HIF-1α的表達上調，進一步激活其調控的基因表達，如致癌產物、耐藥相關分子及VEGF等，從而導致PDACs發(fā)生腫瘤血管生成、侵襲轉移能力升高及耐藥性增強等一系列惡性化轉變［28］。

3 HIFs在腫瘤治療中的新策略與展望

HIF-1α和HIF-2α是腫瘤細胞適應低氧和營養(yǎng)缺乏的主要調節(jié)因子。HIFs通過誘導下游腫瘤相關基因的表達，實現對腫瘤干細胞自我更新能力及其異質性的調節(jié)，并引起其分化后代的信號轉導通路及代謝途徑的改變。因此，更加精確地掌握HIF-1α和HIF-2α的具體功能，以及與其他轉錄因子、生長因子的相互作用，將有助于在分子水平對癌癥的治療方面取得新的突破。針對腫瘤干細胞、轉移起始細胞、其分化后代以及宿主細胞中的HIFs進行靶向治療，將從改變能量代謝途徑和抗腫瘤血管生成等方面影響腫瘤的生長發(fā)育及侵襲轉移。與傳統的抗激素治療、放療及化療相比，HIFs的靶向治療將從分子水平抑制癌細胞生長、促進凋亡，提高癌細胞清除率，從而克服治療抵抗，防止疾病的復發(fā)，降低癌癥患者的病死率。

［1］Sakamoto T，Weng JS，Hara T，et al.Hypoxia-inducible factor 1 regulation through cross talk between mTOR and MT1-MMP［J］.Mol Cell Biol，2014，34（1）:30-42.doi:10.1128/MCB.01169-13.

［2］Zhou Y，Liu XH，Qu SD，et al.Hyperbaric oxygen intervention on expression of hypoxia-inducible factor-1α and vascular endothelial growth factor in spinal cord injury models in rats［J］.Chin Med J （Engl），2013，126（20）:3897-3903.

［3］Iwase T，Fu J，Yoshida T，et al.Sustained delivery of a HIF-1 antagonist for ocular neovascularization［J］.J Control Release，2013，172 （3）:625-633.doi:10.1016/j.jconrel.2013.10.008.

［4］Mimeault M，Batra SK.Hypoxia-inducing factors as master regulators of stemness properties and altered metabolism of cancer-and metastasis-initiating cells［J］.J Cell Mol Med，2013，17（1）:30-54.doi:10.1111/jcmm.12004.

［5］Mathieu J，Zhang Z，Zhou W，et al.HIF induces human embryonic stem cell markers in cancer cells［J］.Cancer Res，2011，71（13）: 4640-4652.doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-3320.

［6］Semenza GL.HIF-1 mediates metabolic responses to intratumoral hypoxia and oncogenic mutations［J］.J Clin Invest，2013，123（9）: 3664-3671.doi:10.1172/JCI67230.

［7］Bedessem B，Stephanou A.Role of compartmentalization on HiF-1α degradation dynamics during changing oxygen conditions:a computational approach［J］.PLoS One.2014，9（10）:e110495.doi: 10.1371/journal.pone.0110495.eCollection 2014.

［8］Schoolmeesters A，Brown DD，Fedorov Y.Kinome-wide functional genomics screen reveals a novel mechanism of TNF alpha-induced nuclear accumulation of the HIF-1alpha transcription factor in cancer cells［J］.PLoS One，2012，7（2）:e31270.doi:10.1371/journal.pone.0031270.

［9］Sun JD，Liu Q，Wang J，et al.Selective tumor hypoxia targeting by hypoxia-activated prodrug TH-302 inhibits tumor growth in preclinical models of cancer［J］.Clin Cancer Res，2012，18（3）:758-770.doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-1980.

［10］Kawakami K，Hattori M，Inoue T，et al.A novel fusicoccin derivative preferentially targets hypoxic tumor cells and inhibits tumor growth in xenografts［J］.Anticancer Agents Med Chem，2012，12（7）: 791-800.

［11］Liu Q，Sun JD，Wang J，et al.TH-302，a hypoxia-activated prodrug with broad in vivo preclinical combination therapy efficacy:optimization of dosing regimens and schedules［J］.Cancer Chemother Phar-macol，2012，69（6）:1487-1498.doi:10.1007/s00280-012-1852-8.

［12］Kida A，Kahn M.Hypoxia selects for a quiescent，CML stem/leukemia initiating-like population dependent on CBP/catenin transcription［J］.Curr Mol Pharmacol，2013，6（3）:204-210.

［13］Heddleston JM，Wu Q，Rivera M，et al.Hypoxia-induced mixed-lineage leukemia 1 regulates glioma stem cell tumorigenic potential［J］.CellDeath Differ，2012，19（3）:428-439.doi:10.1038/ cdd.2011.109.

［14］Zhang H，Li H，Xi HS，et al.HIF1alpha is required for survival maintenance of chronic myeloid leukemia stem cells［J］.Blood，2012，119（11）:2595-2607.doi:10.1182/blood-2011-10-387381.

［15］Heddleston JM，Li Z，McLendon RE，et al.The hypoxic microenvironment maintains glioblastoma stem cells and promotes reprogramming towards a cancer stem cell phenotype［J］.Cell Cycle，2009，8 （20）:3274-3284.

［16］Hong XY，Wang J，Li Z.AGR2 expression is regulated by HIF-1 and contributes to growth and angiogenesis of glioblastoma［J］.Cell Biochem Biophys，2013，67（3）:1487-1495.doi:10.1007/s12013-013-9650-4.

［17］Dalloul A.Hypoxia and visualization of the stem cell niche［J］.Methods Mol Biol，2013，1035:199-205.doi:10.1007/978-1-62703-508-8_17.

［18］Sivridis E，Koukourakis MI，Mendrinos SE，et al.Beclin-1 and LC3A expression in cutaneous malignant melanomas:a biphasic survival pattern for beclin-1［J］.Melanoma Res，2011，21（3）:188-195.doi:10.1097/CMR.0b013e328346612c.

［19］Braig S，Wallner S，Junglas B，et al.CTGF is overexpressed in malignant melanoma and promotes cell invasion and migration［J］.Br J Cancer，2011，105（2）:231-238.doi:10.1038/bjc.2011.226.

［20］Befani CD，Vlachostergios PJ，Hatzidaki E，et al.Bortezomib represses HIF-1alpha protein expression and nuclear accumulation by inhibiting both PI3K/Akt/TOR and MAPK pathways in prostate cancer cells［J］.J Mol Med，2012，90（1）:45-54.doi:10.1007/ s00109-011-0805-8.

［21］Tu SM，Lin SH.Prostate cancer stem cells［J］.Clin Genitourin Cancer，2012，10（2）:69-76.doi:10.1016/j.clgc.2012.01.002.

［22］Ravenna L，Principessa L，Verdina A，et al.Distinct phenotypes of human prostate cancer cells associate with different adaptation to hypoxia and pro-inflammatory gene expression［J］.PLoS One，2014，9（5）:e96250.doi:10.1371/journal.pone.0096250.eCollection 2014.

［23］Miyazawa K，Tanaka T，Nakai D，et al.Immunohistochemical expression of four different stem cell markers in prostate cancer:High expression of NANOG in conjunction with hypoxia-inducible factor-1α expression is involved in prostate epithelial malignancy［J］.Oncol Lett，2014，8（3）:985-992.

［24］Al-Ubaidi FL，Schultz N，Egevad L，et al.Castration therapy of prostate cancer results in downregulation of HIF-1 alpha levels［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，82（3）:1243-1248.doi:10.1016/j.ijrobp.2011.10.038.

［25］Chen JP，Liang HY，Li XB，et al.Immunohistochemical studies on variation of ER，PR and Her-2 in breast DCIS，DCIS with microinvasive and invasive ductal carcinoma［J］.Med J Chin PLA，2014，39 （9）:695-698.［陳君平，梁海英，李曉兵，等.ER、PR及Her-2在乳腺導管原位癌、導管原位癌伴微浸潤及浸潤性導管癌中變化的免疫組化研究［J］.解放軍醫(yī)學雜志，2014，39（9）:695-698］.doi:10.11855/j.issn.0577-7402.2014.09.04.

［26］Rajkovi?-Molek K，Musta? E，Had?isejdi? I，et al.The prognostic importance of nuclear factor κB and hypoxia-inducible factor 1α in relation to the breast cancer subtype and the overall survival［J］.Appl Immunohistochem Mol Morphol，2014，22（6）:464-470.doi: 10.1097/PAI.0b013e31829271ce.

［27］Zhu GH，Huang C，Feng ZZ，et al.Hypoxia-induced snail expression through transcriptional regulation by HIF-1α in pancreatic cancer cells［J］.Dig Dis Sci，2013，58（12）:3503-3515.doi:10.1007/ s10620-013-2841-4.

［28］Chaika NV，Yu F，Purohit V，et al.Differential expression of metabolic genes in tumor and stromal components of primary and metastatic loci in pancreatic adenocarcinoma［J］.PLoS One，2012，7（3）: e32996.doi:10.1371/journal.pone.0032996.

（2014-12-03收稿 2015-02-13修回）

（本文編輯 李鵬）

Role of hypoxia-induced factors in cancer development mediated by cancer stem cells

WANG Linlin，WEI Minjie，HE Miao△
Department of Pharmacology，School of Pharmacy，China Medical University，Shenyang 110001，China
△Corresponding AuthorE-mail：hemiao_cmu@126.com

Hypoxia and hypoxia-induced factors（HIFs）are main regulators for tumor stem cells，metastasis-initiating cells and their differentiated progenies to adapt to the environment which lacks oxygen and nutrient in the process of cancer development.HIFs are up-regulated in many tumors，including leukemia，glioblastoma，melanoma，prostate cancer，breast cancer and pancreatic cancer，in where they are especially highly expressed in hypoxic regions.HIFs activation can induce expression of numerous stem cell related genes and multidrug resistance genes，which may play important roles in tumour and stem cell-mediated self-renewing，energy metabolism alternation，invasion，metastasis，angiogenesis and treatment resistance of neoplastic cells.Consequently，it will provide new clues for cancer therapy after investigating the role of HIFs in targeted regulation and metabolic pathway modulation in various stem cell-mediated tumor cells.

neoplastic stem cells；hypoxia-induced factors（HIFs）；metabolic pathway；targeted therapy

R730.5

A DOI:10.11958/j.issn.0253-9896.2015.06.030

國家自然科學基金資助項目（81102472，81373427）；遼寧省高等學校杰出青年學者成長計劃項目（LJQ2014084）；遼寧省大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練計劃項目（201410159040，201410159012）

中國醫(yī)科大學藥學院藥理教研室，沈陽（郵編110001）

王琳琳（1992），女，本科在讀，主要從事藥理學研究

△E-mail：hemiao_cmu@126.com