崔舜瑀，于龍飛，陳明明.吉林省腫瘤醫(yī)院，吉林長春 300；.吉林省春光康復醫(yī)院，吉林長春 300

乳腺癌合并糖尿病的關(guān)聯(lián)性研究

崔舜瑀1，于龍飛2，陳明明1
1.吉林省腫瘤醫(yī)院，吉林長春 130012；2.吉林省春光康復醫(yī)院，吉林長春 130012

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，人們對疾病的治療漸漸由治療擴展到預防，對乳腺癌的發(fā)生因素進行研究，可以及早的對其進行干預進而降低乳腺癌的發(fā)病幾率。近年來，有臨床研究表明，糖尿病也是乳腺癌的高危因素，特別是2型糖尿病，同時還有研究發(fā)現(xiàn)，某些抗糖尿病的藥物可以降低發(fā)生乳腺癌的風險，但是其發(fā)生機制，尚未被證實，該研究就糖尿病與乳腺癌的關(guān)聯(lián)性展開論述。

乳腺癌；糖尿??；關(guān)聯(lián)性

近年來，隨著乳腺癌與糖尿病的發(fā)病率逐漸的上升，引起人們對乳腺癌與糖尿病的關(guān)聯(lián)性的研究。通過流行病學研究與臨床研究，人們發(fā)現(xiàn)，糖尿病尤其是2型糖尿病是乳腺癌的高危因素[1]。

1 乳腺癌與糖尿病的流行病學研究

1.1 乳腺癌的流行病學

乳腺癌的發(fā)病率占女性惡性腫瘤發(fā)病率的23%，死于乳腺癌的女性患者占女性因癌癥死亡的女性的14%，我國雖然不是乳腺癌的發(fā)病率最高的國家，但是，近年來，我國乳腺癌的發(fā)病率也稱逐年是上升的趨勢。有統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示：2000—2005年，我國乳腺的患者的增加4.7萬人，因乳腺癌死亡的人數(shù)有1.3萬，已經(jīng)成為危害女性健康的惡性腫瘤的首位。

1.2 糖尿病的流行病學

近幾年糖尿病的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)越來越高，其中絕大多數(shù)糖尿病患者為2型糖尿病。目前全世界的糖尿病患者大約有3.66億，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計后估計2030年全世界的糖尿病患者將會達5.52億之多。我國也是糖尿病的高發(fā)國家，有調(diào)查數(shù)據(jù)顯示：在我國20歲以上的人群中，男性糖尿病的患病率為 10.6%，而女性糖尿病的患病率為8.8%，整體人群中糖尿病的患病率高達9.7%，也就是說幾乎每10個人中就有一個糖尿病患者。由此推算，我國的糖尿病患者人數(shù)在1個億以上，目前，我國是全世界所有國家中糖尿病的患病率增加最快的國家之一，預計到2020年我國的糖尿病患者人數(shù)會超越印度而位居世界第一。

2 乳腺癌與糖尿病的相關(guān)性

美國有一項始于1976年的隊列研究，研究以116名30～55歲的護士為研究對象，通過對研究對象進行20年多的隨訪發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的乳腺癌的發(fā)病率比健康人群患乳腺癌的風險高17%，且糖尿病史越長，其患乳腺癌的風險就越高。我國2002—2008年之間在湖南也做了一項類似的研究，證實了糖尿病提高了患乳腺癌的風險這一理論。糖尿病增加乳腺癌的患病風險的同時也增加了乳腺癌的死亡風險，多項研究顯示：合并糖尿病的乳腺癌患者的死亡率比非糖尿病的乳腺癌患者的死亡率高。據(jù)報道，有18%的乳腺癌患者都合并糖尿病，同時研究也發(fā)現(xiàn)，合并有糖尿病患者的腫瘤體積更大、惡性程度更高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與浸潤的幾率更高。此外，糖尿病能縮短乳腺癌患者的無病生存期和/或增加患者死亡率。劉新會[2]的研究發(fā)現(xiàn)生化檢查糖化血紅蛋白＞7%的女性乳腺癌患者的死亡率較糖化血紅蛋白＜6.5%的女性乳腺癌患者高出1倍以上，同時，糖化血紅蛋白＞7%的乳腺癌患者的無病生存期明顯縮短。此外,合并有糖尿病的乳腺癌患者化療后毒副反應(yīng)較為嚴重。因此，對乳腺癌患者技能型糖尿病篩查，對指定患者的治療方案，評估患者的預后具有重要意義。

3 糖尿病與乳腺癌的共同作用機制

糖尿病患者由于疾病的病理改變通常使患者伴有高胰島素血癥，而胰島素水平的升高反而促進胰島素抵抗的形成并提高胰島素樣生長因子生物學活性。而Bao L等[3]的研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌細胞中的胰島素、IGF-IR以及IRS-I/II表達水平較高，同時也發(fā)現(xiàn)血液中高濃度的I G F-I會使乳腺癌的發(fā)病風險升高28%。在其他的惡性腫瘤與糖尿病的關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)，使用胰島素對糖尿病患者進行治療可以增加許多惡性腫瘤的發(fā)生于發(fā)展的風險。在眾多的微小RNA之中，對糖尿病以及乳腺癌密切相關(guān)的主要有 miR-21、miR-34a、let-7。miR-21是一種促癌基因，臨床上已經(jīng)將此基因作為評估乳腺癌浸潤性以及預后標志物之一。同時miR-21還可以抑制胰島素的作用進而抑制胰島的功能，致使胰島素的抵抗力加強，最終促使糖尿病的形成。miR-34a基因是P53基因的下游效應(yīng)子。有研究表明，腫瘤細胞代謝所需要的能量主要來源于糖酵解，因此，miR-34a基因高表達，能可以誘發(fā)糖尿病，并促進腫瘤細胞的增殖。let-7基因是一種抑制癌細胞增長的基因，同時，let-7基因的高表達可以葡萄糖耐量降低進而起到抗糖尿病的作用。國內(nèi)外有大量的實驗研究已經(jīng)證實這一項結(jié)論，let-7也有可能成為乳腺癌與糖尿病治療的新靶點。

4 糖尿病對乳腺癌的促進機制

毋庸置疑，糖尿病患者的血糖水平高于健康人的血糖水平，有研究表明，是癌組織增殖與生長的主要能量來源是糖酵解，因為要生成相同量的ATP，糖酵解比氧化磷酸化這一生化過程需要更多的葡萄糖，因此癌組織的增殖與生長對糖有較高的需求，所以較高的血糖水平有利于癌組織的增殖與生長。而糖的分解與代謝過程中還能產(chǎn)生大量自由基以及活性氧簇，而癌細胞對抗氧化物酶的表達水平降低，清除活性氧簇的能力下降，致使體內(nèi)的活性氧簇蓄積，進而損傷細胞DNA，從而導致癌癥細胞的產(chǎn)生。與此同時，活性氧簇還可以作為信號分子增加腫瘤組織血管內(nèi)皮生長因子的表達進而促進癌癥組織中血管的生成，還可以增加基質(zhì)金屬蛋白酶以及尿激酶纖溶酶原激活因子的表達進而導致基底膜的分解，促進癌癥轉(zhuǎn)移。

糖尿病對乳腺癌的促進作用的另一個體現(xiàn)就是糖尿病患者的胰島素血癥以及高胰島素抵抗。胰島素是一種由胰島β細胞分泌的多肽類激素，其主要功能是與胰島素受體結(jié)合促進外周組織對葡萄糖的利用進而降低機體血糖水平。胰島素受體主要表達于骨骼肌、肝臟與脂肪組織，同時，胰島素受體也表達與健康的乳腺組織與乳腺癌細胞中。在健康的組織中，胰島素受體的表達方式就是正常的表達，兒在乳腺癌組織中，胰島素受體呈現(xiàn)一種過度表達的狀態(tài)，在乳腺癌細胞存在胰島素受體的過度表達現(xiàn)象，這可能與抑癌基因P53的失活以及腫瘤基WNT1、ERBB2和RET的活化有關(guān)。過度表達的胰島素受體在機體內(nèi)與胰島素結(jié)合后可作為一種生長因子，加快細胞的有絲分裂，促進腫瘤細胞的增長。而糖尿病患者并發(fā)的高胰島素血癥可以通過促進IGF-I的合成以及抑制胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白的合成，促使游離的IGF-I濃度增加并且生物學活性增強。與胰島素相比而言，IGF-I的促進細胞有絲分裂的功能及抗細胞凋亡的作用更強。除此之外，多肽類激素能增加乳腺癌與糖尿病的風險，與糖尿病與乳腺癌關(guān)系較為密切的多肽類激素是脂聯(lián)素與瘦素，二者均能增加糖尿病與乳腺癌的風險。脂聯(lián)素可以抑制細胞增殖、促進細胞凋亡，同時脂聯(lián)素類似一種抗炎因子，可以抑制炎癥基因表達的同時限制炎癥因子的活性，進而抑制血管新生、抑制細胞分化[4]。瘦素通過與其特異性受體結(jié)合，活化相關(guān)的信號通路，增強蛋白水解酶的活性、降解細胞外基質(zhì)，進而促進腫瘤血管的新生以及腫瘤轉(zhuǎn)移。最終增加乳腺癌與糖尿病的發(fā)病風險。

除此之外，體內(nèi)的性激素的調(diào)節(jié)與糖尿病以及乳腺癌均具有一定的相關(guān)性。2型糖尿病的患者大多數(shù)存在胰島素抵抗的癥狀，高水平胰島素一方面可以降低肝臟中性激素結(jié)合蛋白以及白蛋白的合成,致使血液中游離的雌激素水平上升,另一方面可以促進雄激素的合成以及分泌,雄激素可以競爭性結(jié)合性激素結(jié)合蛋白,進而使血循環(huán)中游離的雌激素濃度升高。雌激素對乳腺的生長發(fā)育有重要的作用，長期高濃度的雌激素可以導致乳腺組織的增生，從而誘導乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展。通常有大約30%～50%的雌激素與血液中的性激素結(jié)合蛋白結(jié)合，其余的雌激素與血漿白蛋白相結(jié)合，僅有大約1.5%為游離雌激素，只有游離雌激素才能促進乳腺的生長發(fā)育。因為游離雌激素與雌激素受體相結(jié)合，從而發(fā)揮生物學作用。

5 抗糖尿病藥物在乳腺癌中的作用

二甲雙胍是已使用比較普遍的治療2型糖尿病的藥物，其對糖尿病的治療效果在臨床上已經(jīng)得到廣泛的驗證。近年來，多項關(guān)于二甲雙胍與乳腺癌的相關(guān)性的研究在國內(nèi)外開展，雖然實驗大多證實了，二甲雙胍可以降低乳腺癌的發(fā)病風險，但是二甲雙胍抗乳腺癌的作用機制并不清楚。國內(nèi)外的學者推測，二甲雙胍抗乳腺癌的作用機制可能與以下因素有關(guān)：（1）乳腺癌細胞表面的胰島素受體呈現(xiàn)高表達的狀態(tài),二甲雙胍可以激活A M P K通道來增加胰島素敏感性并降低胰島素水平以發(fā)揮抗腫瘤作用。（2）二甲雙胍可以A M P K，抑制細胞生長或是直接誘導細胞凋亡。（3）二甲雙胍可以使乳腺癌患者的長期記憶細胞增生,進而提高對腫瘤的免疫。

綜上所述，隨著合并糖尿病的乳腺癌的發(fā)病率不斷的增加，人們越來越肯定而至之間的聯(lián)系，隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，二者之間的相互作用必然會越來越清晰，進而為研究治療乳腺癌與糖尿病的新靶點提供科學的依據(jù)，并為二者的二級預防、降低二者的發(fā)病率奠定基礎(chǔ)。

[1] 沈麗,段衛(wèi)明,陶敏.乳腺癌與糖尿病關(guān)聯(lián)研究的新進展[J] .現(xiàn)代儀器與醫(yī)療,2014,20(1):17-21.

[2] 劉新會.糖尿病與肝細胞癌的相關(guān)性研究[D] .南方醫(yī)科大學,2014.

[3] Bao L,Yan Y,Xu C,et al.MicroRNA-21 suppresses PTEN and hSulf-1 expression and promotes hepatocellular carcinoma progression through AKT/ERK pathways[J] .Cancer Lett,2013,337(2):226-236.

[4] 徐靜.SLC30A8（ZnT8）基因多態(tài)性及其他危險因素與2型糖尿病的關(guān)聯(lián)研究[D] .第三軍醫(yī)大學,2012.

R737.9

A

1672-4062（2015）10（a）－0064-02

2015-07-02）

崔舜瑀(1981-)，男，吉林長春人，研究生，主治醫(yī)師，主要從事研究乳腺疾病工作。

于龍飛(1988-)，男，吉林長春人，研究生，藥師，研究方向:中西藥。