胡志英（綜述），童曉文（審校）

（同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200072）

子癇前期是妊娠期高血壓疾病中的一種，是孕產(chǎn)婦發(fā)病率和病死率高的重要原因，子癇前期的早期診斷對(duì)孕產(chǎn)婦的預(yù)后十分重要。但近年來僅僅只提出一些假說（如免疫假說、遺傳假說等），只有當(dāng)子癇前期孕產(chǎn)婦出現(xiàn)癥狀時(shí)才能被診斷，使臨床醫(yī)師無法對(duì)子癇前期疾病的早期篩查及早期診斷做出準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)?，F(xiàn)在通過分子生物學(xué)技術(shù)的研究，大量的遺傳疾病、基因突變的產(chǎn)前篩查及產(chǎn)前診斷成為可能。臨床觀察顯示子癇前期有明顯的家族遺傳傾向，說明子癇前期與基因存在一定的相關(guān)性，這使子癇前期早期篩查和早期診斷成為可能?，F(xiàn)就遺傳學(xué)及分子生物學(xué)在子癇前期的研究進(jìn)展予以綜述。

1 子癇前期的遺傳基礎(chǔ)

1.1 子癇前期的遺傳方式及遺傳因子 子癇前期的遺傳方式一直是個(gè)有爭(zhēng)議的問題。在20世紀(jì)60～80年代，有學(xué)者提出了子癇前期的常染色體隱性遺傳機(jī)制，認(rèn)為重度子癇前期的母體表型歸因于母體基因型或胎兒基因型［1］。在20世紀(jì)90年代早期，有報(bào)道母體和胎兒體內(nèi)單隱性基因的純合性使子癇前期在普通人群中的發(fā)病率增加3%～6%［2］。而在20世紀(jì)90年代，一項(xiàng)針對(duì)冰島人開展的大型研究發(fā)現(xiàn)，隱性遺傳和顯性遺傳均會(huì)發(fā)生子癇前期［3］。在子癇前期中，由于家族聚集性的情況并不常見，這就使應(yīng)用全基因組連鎖分析成為可能，通過分析可識(shí)別出易患位點(diǎn)和可能的候選基因。Arngrímsson 等［4］首次針對(duì)343例子癇前期患者進(jìn)行了全基因組檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了1個(gè)位于染色體2p13的易患位點(diǎn)。隨后，F(xiàn)itzpatrick 等［5］發(fā)現(xiàn)，子癇前期的遺傳易患位點(diǎn)除了位于染色體的2p11～12，還位于染色體的2q23。2001 年，Lachmeijer等［6］在 對(duì)38個(gè)荷蘭子癇前期家族進(jìn)行的研究分析發(fā)現(xiàn)，染色體10q22上有1個(gè)基因座具有親源效應(yīng)，并識(shí)別出STOX1（storkhead box 1）基因外顯子2上有一種母性遺傳變異，該變異可引起STOX1-Y153H的氨基酸替換。而Iglesias-Platas等［7］發(fā)現(xiàn)，母系和父系等位基因均在血壓正常和子癇前期孕婦的胎盤中進(jìn)行了表達(dá);且研究認(rèn)為，沒有足夠的證據(jù)顯示Y153H的變異會(huì)選擇性地從子癇前期或胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩的女性遺傳給其子女。p57KIP2（CDKN1C）是p21CIP1/p27KIP1家族中與細(xì)胞周期調(diào)控相關(guān)的成員，其帶有父系印記，并且在大鼠模型中p57KIP2的功能缺失與子癇前期發(fā)生有關(guān)［8］。Romanelli等［9］發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者（其子女為Beckwith-Wiedemann綜合征）與其CDKN1C等位基因上的變異有關(guān)。雖然目前有不少研究表明子癇前期存在遺傳傾向，但尚無強(qiáng)有力的證據(jù)證明子癇前期是一種孟德爾遺傳病。盡管如此，學(xué)者仍將子癇前期描述為一種復(fù)雜的疾病，認(rèn)為其與基因改變及環(huán)境因素有關(guān)［1］。

1.2 胎盤特異性嵌合體（confined placental mosaicism，CPM）與子癇前期 CPM指胎兒與胎盤絨毛細(xì)胞染色體核型不一致;產(chǎn)前診斷為CPM的孕婦，其胎兒及新生兒圍生期不良后果的發(fā)生率較高［10］。除了第13、18或21號(hào)染色體的情況外，所有三體綜合征受孕都傾向于自然流產(chǎn)［11］。根據(jù)三體綜合征的組織類型，可將CPM分為3種類型:Ⅰ型為局限于細(xì)胞滋養(yǎng)層的CPM;Ⅱ型為局限于間質(zhì)核心的CPM;還有兩種類型均涉及的Ⅲ型CPM［12］。Ⅰ型是最常出現(xiàn)的CPM類型，但與子癇前期相關(guān)的則是Ⅲ型CPM，通常因早期減數(shù)分裂時(shí)的染色體不分離而引起三體胚胎［11］。已有文獻(xiàn)報(bào)道，Ⅲ型胎盤三體綜合征會(huì)引起宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩或子癇前期［11］。且有研究表明，第13號(hào)染色體三體綜合征產(chǎn)婦血清中的可溶性Fms樣酪氨酸激酶1（soluble fms-like tyrosine kinase 1，sFlt1）蛋白水平比正常孕婦高35%;同時(shí)，對(duì)未孕大鼠使用sFlt1能引發(fā)類子癇前期的癥狀［13］。研究結(jié)果均顯示，sFlt1對(duì)子癇前期的發(fā)病具有基因劑量效應(yīng)。

2 與子癇前期病理生理學(xué)相關(guān)的基因

2.1 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受體 VEGF及其受體在內(nèi)皮的正常和病理生理功能中起重要作用;VEGF的增加會(huì)引起孕婦的胎盤缺氧和局部缺血，進(jìn)而導(dǎo)致血管痙攣、血管通透性增加和高血壓［14］。Celik等［15］發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者血清VEGF水平顯著高于正常孕婦［（314.45± 260.74）pg/mL 比（14.20± 14.54）pg/mL］。VEGF受體1也稱為Flt1，是一種具有包括胎盤生長(zhǎng)因子、VEGF-A和VEGF-B等多種配體的跨膜酪氨酸激酶型受體，這些受體的最終激活在血管生成中起關(guān)鍵作用［14］。由于胎盤的形成不全和缺氧可使胎盤生成的抗血管生成因子sFlt1在母體血循環(huán)中水平增加;目前認(rèn)為sFlt1能結(jié)合胎盤生長(zhǎng)因子和VEGF，將這些因子在循環(huán)中的游離水平降低到臨界閾值之下，并阻斷它們的功能［16］。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，sFlt1/胎盤生長(zhǎng)因子的比值對(duì)子癇前期的診斷具有一定的價(jià)值［17］。與其他組織相比，胎盤具有最高的Flt1信使RNA表達(dá)水平，其表達(dá)水平在缺氧環(huán)境下直接經(jīng)由Flt1基因啟動(dòng)子中的缺氧誘導(dǎo)增強(qiáng)子元件上調(diào)［18］。但 Jebbink等［19］發(fā)現(xiàn)，胎盤 Flt1轉(zhuǎn)錄水平不僅在子癇前期上升，在血壓正常的懷孕小胎齡胎兒中也出現(xiàn)上升，提示這兩種情況下可能涉及共同的通路。

2.2 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β（transforming growth factor beta，TGF-β）TGF-β與血管內(nèi)平衡密切相關(guān)。Ozkan等［20］研究表明，與正常孕婦相比，子癇前期患者母體胎盤中的TGF-β水平顯著增高。Feizollahzadeh等［21］認(rèn)為，TGF-β在血清中的水平增高與子癇前期的發(fā)生有關(guān)。

2.3 缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor，HIF） 在缺氧環(huán)境下，HIF-1α可通過上調(diào)靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)缺氧對(duì)基因表達(dá)的影響。研究顯示，兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶可將雌二醇代謝為2甲氧基-雌二醇，這種雌二醇代謝物能促使HIF-1α不穩(wěn)定［22］。而兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶維持氧平衡的作用表明其可能以某種方式，通過對(duì)氧化應(yīng)激的反應(yīng)參與子癇前期的發(fā)生［23］。目前研究表明，母體兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶等位基因的純質(zhì)性可能會(huì)增加子癇前期易患性;其也顯示與亞甲基四氫葉酸還原酶相互作用，后者調(diào)節(jié)兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶輔助因子腺苷甲硫胺酸的活性;同時(shí)，胎兒和母體亞甲基四氫葉酸還原酶變化也與子癇前期相關(guān)［24］。

2.4 炎性細(xì)胞因子 腫瘤壞死因子α（tumour necrosis factoralpha，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）6 和 IL-10 等炎性細(xì)胞因子在促成子癇前期的病理炎癥過程中起重要作用。de Groot等［25］研究發(fā)現(xiàn)，具有IL-10-2849A等位基因純合子的婦女患子癇前期的危險(xiǎn)比對(duì)照組低3倍。這一現(xiàn)象說明，存在一種遺傳決定機(jī)制來保護(hù)母親抵制患子癇前期疾病。也有報(bào)道，母體 TNF-α-308G→A、IL-6-174G→C和 IL-10-1082A→G多態(tài)性與子癇前期無關(guān);另一方面，子癇前期患者血清中的這3種炎性細(xì)胞因子的水平均比對(duì)照組高很多;這些結(jié)果證明子癇前期伴隨著過度性炎癥反應(yīng)，但是不能證明TNF-α-308G→A、IL-6-174G→C和 IL-10-1082A→G 為子癇前期易患基因點(diǎn)［26］。

2.5 其他 Chappell和Morgan［27］報(bào)道，血管緊張素、血管緊張素受體1、血管緊張素受體2、凝血因子Ⅴ、亞甲基四氫葉酸還原酶、一氧化氮合酶3和TNF-α占先兆子癇遺傳學(xué)文獻(xiàn)的70%。血管緊張素原和血管緊張素受體是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的一部分，F(xiàn)alcao等［28］在過度表達(dá)人腎素和血管緊張素的轉(zhuǎn)基因小鼠中發(fā)現(xiàn)了疊加產(chǎn)生的先兆子癇。凝血因子Ⅴ是部分凝血途徑的一部分，早發(fā)性重度先兆子癇明顯與繼發(fā)血栓形成有關(guān)［29］。另外，TNF-α是一種重要的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑因子，并且其血清水平的高低可能是孕中期診斷子癇前期的潛在重要標(biāo)志物［30］。

3 小結(jié)

自20世紀(jì)60年代DNA被發(fā)現(xiàn)以來，科學(xué)家們已經(jīng)為闡明先兆子癇的遺傳背景作出了許多努力，但目前尚未完全確定先兆子癇的基因型與表型的關(guān)系。子癇前期是一種很復(fù)雜的疾病，不僅與胎兒及胎盤基因有關(guān)，還與孕婦自身對(duì)生殖的應(yīng)變能力有關(guān)。隨著研究的深入以及新技術(shù)的誕生，對(duì)子癇前期遺傳學(xué)及分子生物學(xué)的研究必將有更多的突破，為今后早期診斷和治療提供新的重要靶點(diǎn)。

［1］Jebbink J，Wolters A，F(xiàn)ernando F，et al.Molecular genetics of preeclampsia and HELLP syndrome-a review［J］.Biochim Biophys Acta，2012，1822（12）:1960-1969.

［2］Liston WA，Kilpatrick DC.Is genetic susceptibility to preeclampsia conferred by homozygosity for the same single recessive gene in mother and fetus?［J］.Br J Obstet Gynaecol，1991，98（11）:1079-1086.

［3］Arngrimsson R，Bj?rnsson S，Geirsson RT，et al.Genetic and familial predisposition to eclampsia and pre-eclampsia in a defined population［J］.Br J Obstet Gynaecol，1990，97（9）:762-769.

［4］Arngrímsson R，Sigur?ardóttir S，F(xiàn)rigge ML，et al.A genome-wide scan reveals a maternal susceptibility locus for pre-eclampsia on chromosome 2p13［J］.Hum Mol Genet，1999，8（9）:1799-1805.

［5］Fitzpatrick E，G?ring HH，Liu H，et al.Fine mapping and SNP analysis of positional candidates at the preeclampsia susceptibility locus（PREG1）on chromosome 2［J］.Hum Biol，2004，76（6）:849-862.

［6］Lachmeijer AM，Arngrímsson R，Bastiaans EJ，et al.A genomewide scan for preeclampsia in the Netherlands［J］.Eur J Hum Genet，2001，9（10）:758-764.

［7］Iglesias-Platas I，Monk D，Jebbink J，et al.STOX1 is not imprinted and is not likely to be involved in preeclampsia［J］.Nat Genet，2007，39（3）:279-280.

［8］Kanayama N，Takahashi K，Matsuura T，et al.Deficiency in p57Kip2 expression induces preeclampsia-like symptoms in mice［J］.Mol Hum Reprod，2002，8（12）:1129-1135.

［9］Romanelli V，Belinchón A，Benito-Sanz S，et al.CDKN1C（p57Kip2）analysis in Beckwith-Wiedemann syndrome（BWS）patients:Genotype-phenotype correlations，novel mutations，and polymorphisms［J］.Am J Med Genet A，2010，152A（6）:1390-1397.

［10］Karampetsou E，Morrogh D，Ballard T，et al.Confined placental mosaicism:implicationsforfetalchromosomalanalysisusing microarray comparative genomic hybridization［J］.Prenat Diagn，2014，34（1）:98-101.

［11］Robinson WP，Pe?aherrera MS，Jiang R，et al.Assessing the role of placental trisomy in preeclampsia and intrauterine growth restriction［J］.Prenat Diagn，2010，30（1）:1-8.

［12］Toutain J，Labeau-Gaüzere C，Barnetche T，et al.Confined placental mosaicism and pregnancy outcome:a distinction needs to be made between types 2 and 3［J］.Prenat Diagn，2010，30（12/13）:1155-1164.

［13］Maynard SE，Min JY，Merchan J，et al.Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1（sFlt1）may contribute to endothelial dysfunction，hypertension，and proteinuria in preeclampsia［J］.J Clin Invest，2003，111（5）:649-658.

［14］Shibuya M.Vascular endothelial growth factor and its receptor system:physiological functions in angiogenesis and pathological roles in various diseases［J］.J Biochem，2013，153（1）:13-19.

［15］Celik H，Avci B，Iik Y.Vascular endothelial growth factor and endothelin-1 levels in normal pregnant women and pregnant women with pre-eclampsia［J］.J Obstet Gynaecol，2013，33（4）:355-358.

［16］Gu Y，Lewis DF，Wang Y.Placental productions and expressions of soluble endoglin，soluble fms-like tyrosine kinase receptor-1，and placental growth factor in normal and preeclamptic pregnancies［J］.J Clin Endocrinol Metab，2008，93（1）:260-266.

［17］Gerber HP，Condorelli F，Park J，et al.Differential transcriptional regulation of the two vascular endothelial growth factor receptor genes.Flt-1，but not Flk-1/KDR，is up-regulated by hypoxia［J］.J Biol Chem，1997，272（38）:23659-23667.

［18］Verlohren S，Herraiz I，Lapaire O，et al.New gestational phase-specific cutoff values for the use of the soluble fms-like tyrosine kinase-1/placental growth factor ratio as a diagnostic test for preeclampsia［J］.Hypertension，2014，63（2）:346-352.

［19］Jebbink J，Keijser R，Veenboer G，et al.Expression of placental FLT1 transcript variants relates to both gestational hypertensive disease and fetal growth［J］.Hypertension，2011，58（1）:70-76.

［20］Ozkan ZS，Simsek M，Ilhan F，et al.Plasma IL-17，IL-35，interferon-γ，SOCS3 and TGF-β levels in pregnant women with preeclampsia，and their relation with severity of disease［J］.J Matern Fetal Neonatal Med，2014，27（15）:1513-1517.

［21］Feizollahzadeh S，Taheripanah R，Khani M，et al.Promoter region polymorphisms in the transforming growth factor beta-1（TGF-β1）gene and serum TGF-β1concentration in preeclamptic and control Iranian women［J］.J Reprod Immunol，2012，94（2）:216-221.

［22］Salama SA，Kamel MW，Botting S，et al.Catechol-o-methyltransferase expression and 2-methoxyestradiol affect microtubule dynamics and modify steroid receptor signaling in leiomyoma cells［J］.PLoS One，2009，4（10）:e7356.

［23］Shenoy V，Kanasaki K，Kalluri R.Pre-eclampsia:connecting angiogenic and metabolic pathways［J］.Trends Endocrinol Metab，2010，21（9）:529-536.

［24］Hill LD，York TP，Kusanovic JP，et al.Epistasis between COMT and MTHFR in maternal-fetal dyads increases risk for preeclampsia［J］.PLoS One，2011，6（1）:e16681.

［25］de Groot CJ，Jansen MW，Bertina RM，et al.Interleukin 10-2849AA genotype protects against pre-eclampsia［J］.Genes Immun，2004，5（4）:313-314.

［26］Xie C，Yao MZ，Liu JB，et al.A meta-analysis of tumor necrosis factor-alpha，interleukin-6，and interleukin-10 in preeclampsia［J］.Cytokine，2011，56（3）:550-559.

［27］Chappell S，Morgan L.Searching for genetic clues to the causes of pre-eclampsi［J］.Clin Sci（Lond），2006，110（4）:443-458.

［28］Falcao S，Stoyanova E，Cloutier G，et al.Mice overexpressing both human angiotensinogen and human renin as a model of superimposed preeclampsia on chronic hypertension［J］.Hypertension，2009，54（6）:1401-1407.

［29］Rath W.Pre-eclampsia and inherited thrombophilia:a reappraisa［J］.Semin Thromb Hemost，2011，37（2）:118-124.

［30］Kumar A，Begum N，Prasad S，et al.IL-10，TNF-α ＆ IFN-γ:potential early biomarkers for preeclampsia［J］.Cell Immunol，2013，283（1/2）:70-74.